M‹L‹YER TÜBERKÜLOZ Ali MERT - XI. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi

‹Ü Cerrahpaﬂa T›p Fakültesi Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji AB Dal›, ‹stanbul

Tablo 1. Miliyer TB’dan ölen olgular›n otopsisinde organ tutulum oranlar›

Organ 3 serinin sonuçlar› 8-10 _{Olgular›m›z}1

(155 olgu) (5 olgu) Akci¤erler %92 (86-1000) 5* Karaci¤er 91 (85-97) 5 Dalak 88 (79-100) 5 Kemik ili¤i 49 (24-77) 3 Göz 50 Rapor edilmemiﬂ Böbrekler 61 (56-64) 2 Adrenaller 32 (14-53) 1 Tiroid 13 (7-19) 1

*Olgu az oldu¤u için % de verilmemiﬂtir

Tablo 2. ABD’de 1986’da bildirilen 22506 TB olgusunun klinik

formlara göre da¤›l›m› 12

Klinik form % I-Pulmoner 82 II-Ekstrapulmoner 18 1. TB lenfadenit 31 2. TB plörezisi 23 3. Genitoüriner TB 12 4. Kemik-eklem TB 10 5. Miliyer TB 7 (Tüm TB olgular›n›n %1) 6. TB menenjit 5 7. TB plörezi 3 8. Di¤er formlar 10

30 Mart - 03 Nisan 2003

guya rastlan›lmama›ﬂt›r. Son 20 y›ll›k süreçte klini¤imizde izledi¤imiz 50 miliyer TB’lu olgumuzun klinik belirti ve bulgular› (koroidal tüber- küller ve plevral efüzyon d›ﬂ›nda) yap›lm›ﬂ çal›ﬂmalar›n sonuçlar› ile benzer bulunmuﬂtur (Tablo 4 ve 5) (5-7,9,13-15). Serimizde miliyer TB için tan›t›c› bir bulgu olan koroidal tüberkül s›kl›¤› yüksek bulun- muﬂtur (%15). Bu oran Proudfood’un (13) serisindeki de¤ere (%21) yak›nd›r. Koroidal tüberküllere çocuklarda daha s›k rastlan›ld›¤› (16); eriﬂkinlerde ise göz muayenesinin ve bu muayenelerde midriyatik ila- c›n rutin uygulanmamas› nedeniyle daha az rastlan›ld›¤› bildirilmiﬂtir (6,7,9,13-15). Bir otopsi serisinde, koroidal tüberküller %50 oran›nda bildirilmiﬂtir (8). Miliyer TB serilerinde (5-7,9,13-15), plevral s›v›ya

r›m›z›n sadece %4’ünde rastlan›ld›.

Miliyer TB’da anemi, lökopeni, lökositoz, monositoz, lökomoid re- aksiyon, trombositopeni, agranülositoz ve pansitopeni gibi hematolo- jik de¤iﬂiklikler görülmekle birlikte bu bulgular›n hastal›¤› belirleyici özelli¤i ve de önemi tart›ﬂmal›d›r (4-7, 9,13-15). Miliyer TB’da s›kl›k- la karﬂ›laﬂ›lan hematolojik bulgu kronik hastal›k anemisidir. Pansito- peni nadir olmas›na karﬂ›n, lökopeni veya trombositopeniye daha s›k rastlan›lmaktad›r. Ateﬂ ve zay›flama ile birlikte pansitopeni varl›¤› mi- liyer TB’u da akla getirmelidir. Hematolojik bulgular›n prognozla iliﬂkisi gösterilememiﬂtir (4,6). Olgular›m›zda anemi genellikle (~%75) görülürken, lökopeni ve trombositopeniye ~%25, pansitopeni- ye ise %10 oran›nda rastlan›ld›.

Miliyer TB’da alkalen fosfataz, transaminaz, bilirubin ve kalsiyum seviyelerinde artma, sodyumda ise düﬂme gibi biyokimyasal de¤iﬂik- likler bulunabilir (5-7,9,13-15). Hiponatremi, uygunsuz antidiüretik hormon salg›lanmas› ile ilgilidir ve menenjitten ba¤›ms›z olarak da görülbilen bir bulgudur (8). Hiperkalsemi, di¤er granülomatöz hasta- l›klarda oldu¤u gibi miliyer TB’da da bildirilmiﬂtir. Fakat s›k karﬂ›la- ﬂ›lan bir bulgu de¤ildir (4). Miliyer TB olgular›n›n yaklaﬂ›k yar›s›nda

Tablo 3.. Klini¤imizde izlenen 362 tüberküloz olgusunun klinik formlara göre da¤›l›m›

Klinik form Olgu (%)

I.Pulmoner tüberküloz 51 1.Postprimer TB 58 2.Primer TB 7 II.Ekstrapulmoner tüberküloz 304 1.TB menenjit 50 2.Miliyer TB 50 3.TB lenfadenit 50 4.TB plörezi 37 5.TB peritonit 30

6.Kemik eklem TB’u 24

7.Mediastinal TB LAP 18 8.Deri TB’u 8 9.TB perkardit 5 10.TB poliserözit 5 11.Renal TB 3 12.Meme TB 2

13.Gastrointestinal sistem TB’u 1

14.Genital TB 1 15.Nazofafarenks TB 1 16.Parotis bezi TB 1 17.Surrenal TB 1 18.Sakroiliak eklem TB 1 19.Lokalize hepatik TB 1

Tablo 4. Miliyer tüberkülozlu 50 hastan›n klinik belirti ve bulgular›

Klinik özellik Olgu say›s› %

Yak›nmalar Ateﬂ 49 98 ‹ﬂtahs›zl›k 50 100 Halsizlik 50 100 Kilo kayb› 50 100 Gece terlemesi 50 100 Öksürük 37 74 Baﬂ a¤r›s› 11 22 Kar›n a¤r›s› 6 12 Dispne 2 4 Hemoptizi 1 2 Bulgular Ateﬂ 49 98 Hepatomegali 16 32 Splenomegali 14 28 Ral 13 26 Koroid tüberkül 4/27 15 Lenfadenopati 7 14 Bilinç bozuklu¤u 5 10

Kiﬂilik de¤iﬂikli¤i (delirium, psikoz) 5 10

Tablo 5. Miliyer tüberkülozlu 50 hastan›n hematolojik ve biyokimyasal bulgular›

Sonuç Olgu say›s› %

Hemogram Hematokrit K/E <37/<42 38 76 >42/>37 12 24 Lökosit, /ml <4000 14 28 4000-11000 32 64 >11000 4 8 Lenfosit, /ml <1500 35 70 1500-7000 15 30 Nötrofil, /ml <2000 10 20 2000-7000 33 66 >7000 7 14 Monosit (>800/ml) 5 10 Eozinofili (>400/ml) 0 0 Trombosit, /ml <150 000 10 20 150 000-400 000 36 72 >400 000 4 8 Pansitopeni 5 10 Biyokimya Hipertransaminazemi* 26 52

Alkalen fosfataz art›ﬂ›* 24 48

Hiperbilirubinemi* 6 12 Hipoalbuminemi (<3.5 g/dl) 32 64 Hiponatremi (<135 mmol/L) 10 20 Hiperkalsemi 0 0 ESH mm/saat <20 5 10 20-100 25 50 >100 20 40 CRP Normal 2/24 8 1-6 kat art›ﬂ 1/24 4 6-12 kat art›ﬂ 4/24 17 >12 kat art›ﬂ 17/24 71

tir (6,9,14). Karaci¤er fonksiyon testleri ile karaci¤er histolojisi aras›n- da bir iliﬂki bulunamam›ﬂt›rr (9,14). Olgular›m›z›n yaklaﬂ›k yar›s›nda transaminaz ve alkalen fosfataz düzeyleri art›m›ﬂ olarak bulundu. He- patomegali ve/veya karaci¤er fonksiyon testlerinde bozukluk olmaks›- z›n da granülomatöz hepatitin görülebilece¤i unutulmamal›d›r. Mili- yer TB’da, akut faz göstergelerinden ESH genellikle yüksek olmas›na karﬂ›n, negatif bir akut faz göstergesi olan albumin ise ço¤unlukla dü- ﬂüktür. Olgular›m›z›n ço¤unda sedimantasyon yüksekli¤i ve hipoalbu- minemiye rastlan›ld› (s›ras› ile %90 ve %64). S›k görülmemekle bir- likte sadece 2 hastada ciddi hipoalbuminemi (<2.0 gr/dl) saptand› ve

bunlardan birinde hastaneye yat›ﬂ›n›n 20.gü- nünde generalize ödem (anazarka) geliﬂti, ancak bu bulgu tedavi ile düzeldi. Yap›lan çal›ﬂmalarda (5-7,9,13-15), hastala- r›n %30-66’s›nda kollajenoz, diabetes melli- tus, neoplasm, kronik renal yetmezlik, gebe- lik, steroid kullan›m› ve alkol gibi TB oluﬂu- munu kolaylaﬂt›r›c› faktörlere rastlan›lm›ﬂt›r. Bu faktörlerden sadece gebelik ve steroid kullan›m› ile mortalite aras›nda iliﬂki göste- rilebilmiﬂtir (5-7,14,17). Olgular›m›z›n ise yaklaﬂ›k 1/3 ünde predispozan faktörlere rastlan›ld› (Tablo 6) ve bu faktörlerle morta- lite aras›nda iliﬂki gösterilemedi. Behçet sendromlu bir olguda miliyer TB geliﬂmiﬂti. Bu olgu prednizolon ve infliximab kullan›-

yordu. ‹nfliximab, TNF-α ya karﬂ› monoklo-

nal bir antikordur. FDA 1998’de di¤er anti- inflamatuvar ilaçlara yan›ts›z romatoid artrit ve Crohn hastal›¤›n›n tedavisinde inflixi- mab’›n kullan›lmas›n› onaylam›ﬂt›r. Bu iki hastal›kta infliximab›n kullan›lmaya baﬂla- mas›ndan sonra, reaktivasyon TB’lar›nda (daha çok ekstrapulmoner ve dissemine TB) bir artma görülmüﬂtür (18). ‹nterferon- ve in- terlökin-12’nin aksine, TNF-α’n›n insanda mikobakterilere karﬂ› immün yan›tdaki koru- yucu rolü gösterilememiﬂtir. Buna karﬂ›n, infliximab kullananlarda reaktivasyon TB’nun artm›ﬂ olmas›, bu sitokinin latent TB kontrolünde anahtar bir rolü oldu¤unu dü- ﬂündürmektedir. Anti-TNF-α tedavisinden sonra, granülomlarda canl› M. tuberculosis basillerinin kontrol edilememesi söz konusu olabilir. Ancak altda yatan mekanizma aç›k de¤ildir. Tüm bu nedenlerden dolay›, inflixi- mab kullan›lacak hastalarda latent TB enfek- siyonu ayr›nt›l› bir biçimde aranmal›d›r. Ülkemizde TB endemik bir hastal›k olmas›- na karﬂ›n, TB reaktivasyonuna yolaçan HIV enfeksiyonu nadirdir. Bu nedenle ülkemiz TB olgular›nda, HIV enfeksiyonu için risk faktörü olmayanlarda anti-HIV antikorlar› bak›lmayabilir. Olgular›m›z›n birinde mili- yer TB, AIDS’li bir hastada geliﬂmiﬂti. Bu hastada tipik miliyer patern oluﬂmadan önce, uzam›ﬂ ateﬂi nedeniyle anti-HIV antikorlar›- na da bak›lm›ﬂt›.

Miliyer TB’lu hastalarda PPD deri testi po- zitiflik oran› özellikle son 20 y›ll›k süreçte giddikçe azalm›ﬂ ve %80’lerden %32’ye ka- dar düﬂmüﬂtür (5-7,9,13-15). Bu azalman›n nedeni tam olarak anlaﬂ›lamam›ﬂt›r. PPD de- ri testinin negatif oluﬂu, prognozun kötü ol- du¤unu göstermez (4,6,14). Tedavi ile iyile- ﬂen olgularda PPD deri testi pozitifleﬂmekte- dir. Olgular›m›z›n da %33’ünde (15/45) PPD deri testi pozitifli¤i saptand› ve bu testin negatifli¤i ile mortalite ara- s›nda iliﬂki kurulamad›.

Miliyer TB, hem nedeni bilinmeyen ateﬂe (NBA) hem de rekürren NBA’e yol açabilmesine karﬂ›n, Proudfoot ve ark. (13)’n›n serisi ha- riç, miliyer TB çal›ﬂmalar›nda (5-7,9,13-15) NBA tart›ﬂ›lmam›ﬂt›r. Yaln›z Proudfoot ve ark. (13), miliyer TB serilerinde olgular›n %25’inin NBA ölçütlerini doldurdu¤unu bildirmiﬂlerdir. Böttiger ve ark. (19) da NBA’e yol açan 5 dissemine TB olgusu yay›nlam›ﬂlard›r. Olgular›m›z›n ise yaklaﬂ›k yar›s› (%52, 26/50 ) NBA olarak izlenmiﬂ- tir. Miliyer TB’lu 50 olgumuzdan 22’sinde tan› yatt›¤› gün çekilen ak-

KL‹M‹K 2003 XI. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ ve ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹

Tablo 8. Miliyer tüberkülozlu 50 olgumuzda klinik örneklerin mikrobiyolojik inceleme sonuçlar›

Klinik örnek EZN (%) TB kültürü (%)

Balgam 8/15 (53) 8/9 (89)

Mide suyu 2/8 (25)

Kan 5/5 (100)

BOS 1/9 (11) 2/2

Bronkoalveolar lavaj 5/10 (50) 4/4

D›ﬂ kulak ve fistül ak›nt›s› 2/2 2/2

Toplam 18/44 (41) 21/22 (96)

Tablo 9. Miliyer tüberkülozlu 50 olgumuzda granülomlu doku örneklerinin EZN boyamas› ve PZR çal›ﬂmas› sonuçlar›

Doku örnekleri EZN (%) PZR (%)

Kemik ili¤i 0/6 (0) 3/6 (50)

Karaci¤er 0/8 (0) 4/7 (57)

Akci¤er 0/3 (0) 0/1

Lenf bezi 0/4 (0) 0/1

Toplam 0/21 (0) 7/15 (47)

Tablo 6. Miliyer TB’lu 50 hastam›zda kolaylaﬂt›r›c› faktörler

Kolaylaﬂt›r›c› faktör No (%) Ek bilgiler

Kollajenoz 5 (10) Tümü kortikosteroid kullan›yordu

Tip-2 diabetes mellitus 2 (4)

Gebelik 2 (4) Bu olgulara gebeli¤in 3 ve 4. aylar›nda

miliyer TB tan›s› konuldu. Endometrial kanamadan dolay› küretaj yap›ld›.

Tüylü hücreli lösemi 2 (4)

Kronik böbrek yetersizli¤i 1 (2)

Renal transplantasyon 1 (2) Kortikosteroid ve azatioprin kullan›yordu

Behçet sendromu 1 (2) Kortikosteroid ve infliximab kullan›yordu

AIDS 1 (2)

Common variable immundeficiency 1 (2)

Ektopik ACTH sendromu 1 (2)

Geçirilmiﬂ TB öyküsü 1 (2)

Toplam 19 (38)

Tablo 7. Miliyer TB’lu 50 hastam›z›n akci¤er radyolojik bulgular›na göre s›n›flamas›

Radyolojik bulgu 7 miliyer TB serisinin sonuçlar› 5-7,9,13-15 _{Olgular›m›z}

(Toplam. 498 olgu) (50 olgu)

I-Miliyer paternli miliyer TB %70 (40-100) %70 (35/50)

1-Tipik miliyer patern %50 %56 (28/50)

2-Atipik miliyer patern %20 %14 (7/50)

II-Kriptik miliyer TB %30 %30 (15/50)

ci¤er grafisinde miliyer paternin görülmesiyle konuldu. NBA tan› öl- çütlerini tamaml›yan 26 olgunun 12’sinde tan›, hastaneye yat›r›l›ﬂlar›- n›n 1-4. haftalar› aras›nda akci¤er grafisinde (3’ü HRCT ile) miliyer paternin geliﬂmesiyle konuldu. Bir olguda ise tipik miliyer patern ateﬂ baﬂlang›c›n›n 110. gününde geliﬂti. Dört olgunun kan kültüründe 21- 38. günler aras› M. tuberculosis üretildi. Di¤erlerinde ise tan› kemik ili¤i biyopsisi, karaci¤er biyopsisi, laparatomi ve otopsi (4 olgu) ile konuldu.

NBA serilerinde ise, miliyer TB veya dissemine TB NBA’in önemli bir nedeni olarak karﬂ›m›za ç›kmaktad›r. Son 40 y›ll›k süreçte yay›nlanan 10 büyük NBA serisinde yer alan toplam 1329 olgunun (20-29); 411’i (%31) enfeksiyonlard›r. Enfeksiyonlar içinde ise NBA’n›n en s›k nedeni (n=104/411; %25) TB’dur. TB olgular›n›n ise 11’i ( ~%10) pulmoner, 93’ü ( ~%90) ekstrapulmoner TB olarak bildi- rilmiﬂtir. Eksrapulmoner TB olgular›n›n ise 34’ünde klinik form da¤›- l›m› verilmemiﬂtir. Klinik form da¤›lm› verilenlerde ilk 3 s›rada disse- mine TB (21 olgu), TB lenfadenit (13 olgu) ve miliyer TB (6 olgu) gel- mektedir.

Rekürren NBA ise, NBA’n›n klasik tan› ölçütleri ve ayr›ca birkaç gün ile birkaç hafta sürebilen ateﬂli dönemi, ateﬂsiz aral›klar›n izledi¤i ve ateﬂsiz aral›klarda hastan›n kendisini iyi hissetmesi durumu olarak tan›mlanmaktad›r (30,31) Yapt›¤›m›z ‹ngiliz-dili medikal literatür ta- ramas›nda (Medline 1966-2002) rekürren NBA’e yol açabilen 16 ekst- rapulmoner TB olgusuna (5’i miliyer TB) rastlayabildik (32-39). Mi- liyer TB olgular›m›zdan birinin de rekürren NBA’e yol açad›¤› belir- lendi.

Tan›

Bu hastal›¤›n tan›s› genellikle güçtür. Tan›da; radyolojik (akci¤er grafisi, HRCT, kar›n-pelvis BT), mikrobiyolojik ve histopatolojik tüm tan› yöntemlerine baﬂvurulmal›d›r.

Tipik miliyer odaklar akci¤er grafisinde tipik miliyer patern ﬂeklin- de görülmesine karﬂ›n, atipik odaklar ise atipik miliyer nodüller ola- rak görülmektedir. Miliyer nodüller radyolojik olarak ya mikronodül- dür (%90), ya da makronodüldür (%10) (40,41). Mikronodüller iki ta- rafl›, say›s›z, küçük (1-3 mm aras›; ~2mm) ve ayn› boyutlarda olan interstisyuma yerleﬂmiﬂ yuvarlak opasitelerdir. Klasik miliyer nodül- ler mikronodüldür ve akci¤er grafisinde tipik miliyer patern ﬂeklinde görülür. Makronodüller ise 3-10 mm aras›ndaki nodüllerdir ve akci- ¤er grafisinde atipik miliyer nodüller ﬂeklinde görülmektedir. Akci- ¤er grafisinde miliyer odaklar›n görülmedi¤i miliyer TB klinik formu, kripik miliyer TB olarak isimlendirilmektedir (2,13). Kriptik miliyer TB demeden önce HRCT de çektirilmelidir. Çünkü HRCT’nin mik- ronodülleri gösterme duyarl›l›¤› akci¤er grafisinden üstündür (40,41). Kriptik form daha çok hücresel immün yetersizli¤i olanlarda görül- mektedir ve bu olgularda tan› mikrobiyolojik ve histopatolojik yön- temlerle ile konulabilmektedir. Yap›lan çal›ﬂmalarda, akci¤er grafi- sinde miliyer nodüllerin miliyer TB olgular›nda %40-100 oran›nda görüldü¤ü bildirilmiﬂtir (5-7,9,13-15). Hastal›¤›n baﬂlar›nda miliyer infiltrasyonlar›n görülmemesi, tan›y› d›ﬂlatmaz (5-7,9,13-15,19). Çünkü lezyonlar›n radyolojik olarak görülebilir duruma gelebilmesi

için ateﬂ baﬂlang›c›n›n üzerinden en az 21/2hafta geçmelidir (17). Ol-

gular›m›z›n ise, %70’inde radyolojik olarak miliyer patern (22’sinde baçvurdu¤u gün çekilen akci¤er grafisi ile, 13’ünde yat›r›l›ﬂ›n›n birin- ci haftas›ndan sonra çekilen akci¤er grafileri ve HRCT ile) görüldü. Baﬂlang›çta miliyer görünüm olmasa bile haftalar içinde geliﬂebilece- ¤i önemle vurgulanmas›na karﬂ›n (9), hastalar›m›z›n %30’unda bu radyolojik bulgu geliﬂmedi (kriptik form). HRCT, miliyer görünümün saptanmas›nda faydal› bir radyolojik yöntemdir ve özellikle akci¤er grafileri normal olan, buna karﬂ›n miliyer TB’dan kuﬂkulan›lan olgu- larda önerilmektedir (40,41). Akci¤er grafisi normal olan olgular›- m›zdan üçünde tan›, HRCT ile miliyer görünümün saptanmas›yla ko- nuldu. Miliyer TB’lu hastalar›m›z›n akci¤er radyolojik bulgular›na göre s›n›flamas› Tablo 7’de verilmiﬂtir.

Tüberkülozun kesin tan›s› aside dirençli ba- sillerin (ARB) vücut s›v›lar›nda ve/veya do- ku örneklerinde gösterilmesine ya da üretil- mesine dayan›r. Olgular›m›z›n sonuçlar› Tablo 8’de verilmiﬂtir.

Non-radyometrik tam otomatize TB hemo- kültür sistemlerinde, di¤er bakteriler gibi

Mycobacterium türleri de yüksek oranlarda

üreyebilmektedirler. Archibald ve ark (42). BACTEC MYCO/F LYTIC kan kültür ﬂiﬂe- lerini kullanarak 12 Mycobacterium türünün 11’ini (%92) izole etmiﬂlerdir. Bu çal›ﬂmada tek kezde 5’er ml kan al›nm›ﬂ ve ayn› anda iki ayr› ﬂiﬂeye ekilmiﬂtir. ‹kinci ﬂiﬂenin üre- me oran›na katk›s› olmam›ﬂt›r. Malawi’de yap›lan bu çal›ﬂmada, TB’un klinik formlar› ve hastalar›n HIV enfeksiyonlu olup olma- d›klar› hakk›nda bilgi verilmemiﬂtir. Brezil- ya’dan Grinsztejn ve ark. (43) da kesin dis- semine TB oldu¤u kan›tlanm›ﬂ 42 AIDS’li hastadan ard›ﬂ›k al›nan 3 kan kültüründe %71(30/42) oran›nda üreme saptam›ﬂlard›r (11’i MAC kompleksi, 19’u M. tuberculo-

sis). Olgular›m›zdan 5’inde nonradyometrik

tam otomatize TB kan kültür sistemine ekim yap›ld› ve tümünde 21-38. günler aras›nda

M. tuberculosis üretildi.

Yap›lan çal›ﬂmalarda, tüberküloz granülom- lar›nda ARB %0-%44 oran›nda gösterilebil-

30 Mart - 03 Nisan 2003

Tablo 10.. Miliyer tüberkülozlu 50 olguda histopatolojik bulgular

Doku Granülom (%) Kazeifikasyon (%)

Kemik ili¤i 10/17* (59) 3/10 (30)

Karaci¤er 17/17** (100) 8/17 (47)

Akci¤er 12/14** (86) 9/19 (75)

Lenf bezi 13/13** (100) 12/13 (92)

Toplam 52/61 (85) 32/52 (62)

* 4’ü otopsi örne¤i, **5’i: otopsi örne¤i,

Tablo 11. Miliyer TB serilerinde karaci¤er biyopsi sonuçlar›

Granülom (%) Kazeifikasyon (%) ARB (%) PZR (%) Kaynak

6/9 (67) 3 3 12 31/38 (82) 14 Belirtilmemiﬂ 48 15/17 (88) 10 5 8 11/11 (100) 5 5 6 11/12 (92) 4 5 5 4/7 (57) 1 2 6/7 42 6/9 (67) Belirtilmemiﬂ Belirtilmemiﬂ 49 17/17 (100) 8 0/8 4/7 Olgular›m›z Toplam 101/120 (84) 45/101 (45) 20/92 (22) 10/14 (71)

Tablo 12. Miliyer TB serilerinde kemik ili¤i biyopsi sonuçlar›

Granülom (%) Kazeifikasyon (%) ARB (%) PZR (%) Kaynak

10/30 (33) 6 6 12 2/2 2 2 49 3/6 2 3 8 18/22 (82) 9 3 6 9/22 (41) 2 2 5 12/41 (29) 3 5 30/41 (73) 43 3/11 (27) Belirtilmemiﬂ Belirtilmemiﬂ 50 10/17 (59) 3 0/6 3/6 (50) Olgular›m›z Toplam 67/151 (44) 27/67 (40) 21/63 (33) 33/47 (70)

nu (PZR) gibi moleküler tan› yöntemlerinin geliﬂtirilmesiyle TB’un h›zl› ve erken tan›s› yeni bir boyut kazanm›ﬂt›r. Bu yöntemle, vücut s›- v›lar› ve doku örneklerinde, M. tuberculosis DNA’s›n› saptama duyar- l›l›¤› %42 ile %100 aras›nda de¤iﬂmektedir (44-50). Çal›ﬂmam›zda, 21 granülomlu doku örne¤inin hiçbirinde ARB görülmezken, yaklaﬂ›k yar›s›nda (%47; 7/15) PZR pozitif bulundu (Tablo 9).

Miliyer TB tan›s›nda akci¤er, karaci¤er, kemik ili¤i ve lenf bezi do- ku örneklerinde granülomlar›n gösterilmesi de son derece önemlidir. ‹ki ayr› çal›ﬂmada (5,6), transbronﬂiyal biyopsi örneklerinde granü- lomlar›n s›kl›¤› s›ras› ile %63 ve %75 olarak bulunmuﬂtur. Olgular›- m›z›n akci¤er doku örneklerinde granülomlar %86 (12/14) oran›nda saptand›. Miliyer TB serilerinde (5,6,9,13,43,49,50), hepatik granü- lomlara %67-100 oran›nda rastlan›lm›ﬂt›r. Bu olgularda hepatomegali bulunmay›ﬂ› ya da karaci¤er fonksiyon testlerinin normal oluﬂu granü- lomlar›n varl›¤›n› d›ﬂlatmaz (9,14). Çal›ﬂmam›zda da, hastalar›n yak- laﬂ›k 1/3’ünde karaci¤er fonksiyon testlerinin normal oluﬂu ve hepato- megali bulunmay›ﬂ›na karﬂ›n, karaci¤er biyopsisi yap›lan 17 olgunun tümünde granülom saptand›. Karaci¤er biyopsilerinde tan› de¤erinin yüksek olmas›na karﬂ›n, morbidite ve mortalitesinin kemik ili¤ine gö- re daha fazla olmas› nedeni ile karaci¤erden önce kemik ili¤i biyopsi- sinin denenmesi önerilmektedir. ‹ncelenen serilerde, kemik ili¤inin ta- n› de¤erinin ~%50 oldu¤u bildirilmiﬂtir (5,6,9,13,43,49,50). Olgular›- m›zda ise kemik ili¤inin tan› de¤eri %59 (10/17) olarak bulundu. Mi- liyer TB’lu hastalar›n doku örneklerinin histopatolojik de¤erlendirme sonuçlar› Tablo 10, 11 ve 12’de verilmiﬂtir. Kazeifikasyon nekrozsuz granülomlar›n TB için özgül olmad›¤› unutulmamal›d›r. Akci¤erlerde (51), karaci¤erde (52) ve kemik il¤inde (53) granülom oluﬂumuna yol açabilen birçok hastal›k vard›r. Fakat granülomlarda kazeifikasyonun varl›¤›, ARB’lerin gösterilmesi, PZR pozitifli¤i veya doku ezmesi kül- türünde M. tuberculosis’in üretilmesi tan› koydurucudur.

Tedavi ve prognoz

Miliyer TB tedavisi pulmoner TB’la ayn›d›r, yaln›z tedavi süresi da- ha uzundur (12 ay). Dörtlü anti-TB tedavi kombinasyonu (INH/RMP/PZA ve EMB veya SM) baﬂlanmal›, PZA ve EMB (veya SM) 2 ay kulland›ktan sonra kesilmeli, INH/RMP ile tedaviye 12 ay devam edilmelidir (2). Menenjit ya da ARDS gibi komplikasyonlar›n eﬂlik etti¤i olgularda kortikosteroid eklenmesi önerilmektedir (3,4,9,14). Tedavi s›ras›nda pnömotoraks, ince barsak perforasyonu, ARDS ve paradoksal derialt› apseleri gibi komplikasyonlar›n geliﬂti¤i bildirilmiﬂtir (50,54-59). ‹ncelenen serilerde, klinik düzelmenin (ate- ﬂin kayboluﬂu, iﬂtah›n geri gelmesi ve hastan›n kendini iyi hissetmesi) genellikle tedavi baﬂlad›ktan sonraki 3 hafta içinde olmas›na karﬂ›n birkaç aya kadar da uzayabilece¤i bildirilmiﬂtir (6,13,14). Miliyer TB’da radyolojik düzelme ise genellikle 2.5-5 ay aras›nda olmaktad›r (6,13,15). Bu hastal›kta mortaliteyi artt›ran ana rizk faktörleri; 40 ya- ﬂ›n üzerinde olma (4,6,9), tedavinin gecikmesi (4,6) ve menenjit geliﬂ- miﬂ olmas›d›r (4,5,9). Tedavi edilmeyen miliyer TB olgular› genellik- le bir y›l içinde ölmektedirler (5). Bu hastal›ktaki mortalite oran› (%21-28) son 25 y›ll›k süreçte de¤iﬂiklik göstermemiﬂtir (4-6,9,13- 15,50).

Olgular›m›zda mortalite oran› %20 (10/50) olarak saptand›. Morta- liteyi etkiliyen ba¤›ms›z de¤iﬂkenler; menenjit (3 olgu) ve ARDS (2 olgu) gibi komplikasyonlar›n eﬂlik etmesi, tan› konulamama nedeniy- le tedavi verilmemesi veya gecikmesi olarak belirlendi. Hastalar›n ço- ¤una 4’lü anti-TB tedavi verildi. Ayr›ca 4 hastaya (3 menenjitli, bir ARDS’li olgu) kortikosteroid uyguland›. Tedavi sürerken, birer olgu- da komplikasyon olarak pnömotoraks, ARDS, paradoksal deri alt› ap- seleri ve ince barsak perforasyonu geliﬂti¤i görüldü. Ateﬂ, hastalarm›- z›n ço¤unda (%87) 21 gün içinde kayboldu, radyolojik düzelme ise ge- nelllikle 2-3 ay içinde oldu.

Sonuç olarak, ateﬂi olan bir olguda akci¤er grafisinde tipik miliyer paternin görülmesi, miliyer TB tan›s›n› güçlü bir ﬂekilde destekler. Kesin tan› için kültür ve biyopsi çal›ﬂmalar› yap›lmal›d›r. Her ne ka- dar akci¤er ve karaci¤er biyopsilerinde granülomu görme olas›l¤› da- ha yüksekse de, giriﬂim risklerinin az olmas› nedeni ile kemik ili¤i bi- yopsisne öncelik verilmelidir. Granülomlarda ARB görülmemesi TB

tan›s›n› d›ﬂlatmaz. Biyopsi örneklerinde PZR ile M.tuberculosis DNA’s›n›n araﬂt›r›lmas› tan›da önemli bir metod gibi görünmektedir. Klasik veya rekürren NBA olgular›nda, özellikle TB’un endemik ol- du¤u ülkelerde, öncelikle miliyer TB düﬂünülmelidir. Bu hastal›kta mortalitenin yüksek olmas› nedeniyle, miliyer TB’dan kuﬂkulan›ld›¤› durumlarda tan› yöntemleri h›zla tamamlanarak anti-TB tedaviye en k›sa sürede baﬂlanmal›d›r.

KAYNAKLAR

1. Mert A, Bilir M, Tabak F, Ozaras R, Ozturk R, Senturk H, Ak› H, Seyhan N, Karayel T, Aktuglu Y. Miliary tuberculosis: clinical manifestations, di- agnosis and outcome in 38 adults. Respirology 2001; 6: 217-24. 2. Divinagracia R, Harris HW. Miliary tuberculosisi. In: Schlossberg D, ed.

Tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections. 4th ed. Phila- delphia: WB Saunders Company, 1999: 271-84.

3. Haas DW. Mycobacterium tuberculosis. In: Mandell GL, Bennett JE, Do- lin R, eds. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Philadelp- hia: Churchill Livingstone, 2000: 2576-2607.

4. Baker SK, Glassroth J. Miliary tuberculosis. In: Rom WN, Garay SM, eds. Tuberculosis. 1th ed. New York: Little, Brown and Co, 1996; 493-511. 5. Kim JH, Langston AA, Gallis HA. Miliary tuberculosis:epidemiology,cli-

nical manifestations, diagnosis, and outcome. Rev Infect Dis 1990;12: 583-90

6. Maartens G, Willcox PA, Benatar SR. Miliary tuberculosis: Rapid diagno- sis, hematologic abnormalities, and outcome in 109 treated adults. Am J Med 1990; 89:291-296.

7. Alvarez S, McCabe W. Extrapulmonary tuberculosis revisited: a review of experience at Boston City and other hospitals. Medicine 1984; 63: 25-55. 8. Slavin RE, Walsh TJ, Pollack AD. Late generalized tuberculosis: a clini- cal pathologic analysis and comparison of 100 cases in the preantibiotic and antibiotic eras. Medicine 1980;59: 352-366.

9. Gelb AF, Leffler C, Brewin A, Mascatello V, Lyons HA. Miliary tubercu- losis. Am Rev Respir Dis 1973;108:1327-33.

10. Prout S, Benatar SR. Disseminated tuberculosis. S Afr Med J 1980; 835 11. Maher D, Raviglione MC. The global epidemic of tuberculosis: a World

Health Organization perspective. In: Schlossberg D, ed. Tuberculosis and nontuberculous mycobacterial infections. 4th ed. Philadelphia: WB Saun- ders Company, 1999: 104-15.

12. Rieder HL, Snider DE, Cauthen GM. Extrapulmonary tuberculosis in the United States. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 347-51.

13. Proudfoot AT, Akhtar AJ, Douglas AC, Horne NW. Miliary tuberculosis in adults. BMJ 1969;2: 273-6.

14. Munt PW. Miliary tuberculosis in the chemotherapy era: with a clinical review in 69 American adults. Medicine 1972;51:139-55.

15. Sharma SK, Mohan A, Pande JN, Prasad KL, Gupta AK, Khilnani GC. Clinical profile, laboratory characteristics and outcome in miliary tuber- culosis. Q J M 1995; 88: 29-37.

16. Debré R. Miliary tuberculosis in children. Lancet 1952;2: 545-9. 17. Sahn SA, Neft TA. Miliary tuberculosis. Am J Med 1974; 56: 495-505. 18. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieter-

man WD, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis associated with infliximab, a tümor necrosis factör alfa-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098-1104.

19. Bottiger LE, Nordenstam HH, Wester PO. Disseminated tuberculosis as a cause of fever of obscure origin. Lancet 1962;1:19.

20. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin:report on 100 ca- ses. Medicine 1961; 40:1-30.

21. Howard P, Hahn HH, Palmer RL, Hardin WJ. Fever of unknown origin: a prospective study of 100 patients. Tex Med 1977; 73: 56-9.

22. Larson EB, Featherstone HJ, Petersdorf RG. Fever of undetermined ori- gin: diagnosis and follow-up of 105 cases, 1970-1980. Medicine 1982;61:269-91.

23. Barbado FJ, Vazquez JJ, Pena JM, Arnalich F, Ortiz-Vazquez J. Pyrexia of unknown origin: changing spectrum of diseases in two consecutive se- ries. Postgrad Med J 1992; 68: 884-7.

24. Knockaert DC, Vanneste LJ, Vanneste SB, Bobbaers HJ. Fever of unk- nown origin in the 1980s. Arch Intern Med 1992;152:51-55.

25. Kazanjian PH. Fever of unknown origin:review of 86 patients treated in community hospitals. Clin Infect Dis 1992;15:968-73.

26. Shoji S, Imamura A, Imai Y, Igarashi A, Yazawa M, Hirahara K, Kagoshi- ma M, Ono M, Nakajima K, Iguchi K. Fever of unknown origin:a review

Belgede XI. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi (sayfa 73-79)