HÜCRE ‹Ç‹ BAKTER‹LERDE ‹MMÜN‹TE

Patojen ve konakç›n›n her biri süre geçtikçe kendi yaflam›n› optimi- ze etmeye u¤rafl›r. Birçok bakteriyel patojen memeli konakç› hücresi- ni infekte eder ve kompleman ve/veya antikor arac›l› savunma tehdi- dinden kendini korur. Listeria monocytogenes, Shigella ve Ricketsia konakç› hücre sitozolüne girerken di¤er hücre içi bakteriler ör: Salmo- nellave Mycobacteria vakuoler komponentde kal›r. Patojenlerin hüc- re içi yerleflimi konakç› taraf›ndan tespiti ve eliminasyonunda önemli- dir, eliminasyonlar› hücresel immün mekanizmalar› gerektirir ve hüc- re d›fl› bakterilere savunmadan çok farkl›d›r. Birçok hücre içi bakteri- ye karfl› infeksiyonun patolojik sonucu bu mikroplara karfl› olan ko- nakç› yan›t›na ba¤l›d›r.

Hücre ‹çi Bakterilere Karfl› Do¤al ‹mmünite

Hücre içi bakterilere karfl› do¤al immün yan›t temel olarak fagosit- leri ve do¤al öldürücü hücreleri kapsar. Fagositler bafllang›çta nötrofil- ler daha sonra lenfositler mikroorganizmalar› içine al›r ve harap etme- ye u¤rafl›r, fakat hücre içi bakteriler fagositlerde y›k›ma dayan›kl›d›r. Hücre içi bakteriler do¤al öldürücü (NK) hücreleri do¤rudan ya da makrofajdan IL-12 üretimini uyararak aktive ederler. NK hücreler IFN-γüretirler, o da makrofajlar› aktive ederek fagosite olmufl bakte- rilerin ölümünü sa¤lar. Böylece NK hücreler bu mikroplara karfl› öz- gül yan›t geliflmeden önce erken savunmada rol al›r. Hatta ciddi kom- bine immün yetmezli¤i olan, T ve B hücreleri olmayan farelerde NK’lar,. L. monocytogenes infeksiyonlar›n› NK hücre kökenli IFN-γ üretimiyle s›n›rlayabilirler. Do¤al immünite bakteriyel ço¤almay› s›- n›rlayabilir ama genellikle bu infeksiyonlar› eradike etmede yetersiz kal›r ve eradikasyon için özgül immün yan›ta gerek duyulur (1,2).

Bir örnekte incelersek; intestinal mukozan›n epiteliyal hücreleri en- teroinvaziv mikrobiyal patojenlerle konakç› aras›nda etkileflimin bafl- lang›ç yeridir. Enteroinvaziv bakterilerle infeksiyon (ör: Salmonella, Yersinia, Shigella spp.) sonras› intestinal hücreler 2-3 saat içinde ko- nakç› genlerini düzenler ve onlar›n ürünleri mukozal inflamatuvar ve immün yan›t› aktive eder ve epiteliyal hücre fonksiyonunu de¤ifltirir. Bu epiteliyal hücre inflamatuvar program› proinflamatuvar ve kemo- atraktan sitokinlerin (TNF-α, IL-8, büyüme faktörü iliflkili onkojen-a (GROa) , monosit kemoatraktan protein-1 (MCP), siklooksijenaz›n in- düklenebilir izoformu (COX), COX-2, prostoglandin E2 ve F2a, nitrik oksit sentetaz (NOS)’›n indüklenen formu, NOS2 ve nitrik oksit ve adezyon molekülü ICAM-1’in apikal hücre membran›nda artm›fl yü- zey sunumu ve üretimini içerir . Enteroinvaziv bakteriyel patojenler fagositik olmayan intestinal epitel hücrelere al›n›mlar›n› indüklemek için birçok strateji kullan›rlar. Bakteriyel invazyon sonras› aktive olan genlerin ço¤u transkripsiyon faktör NF-κB’nin hedef genleridir. NF-

κB enteroinvaziv bakteriyel patojenlerle infeksiyonu takiben intestinal epiteliyal hücre do¤al immün yan›t›n›n temel komponentlerinin akti-

KL‹M‹K 2003 XI. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ ve ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹

vasyonunda temel düzenleyicidir. Bununla birlikte 12-18 saat gibi geç periyotta kolon epitel hücreleri apopitoza gider. Bu aktivasyondada NIK, TRAF-2(TNF reseptör iliflkili faktör) IL-8 ,TNF-α, MEKK-1 (MEK kinaz), NF-κB indükleyen kinaz NIK MAP3(mitojen aktivas- yon protein) gibi birçok molekül yer al›r(17).

Hücre ‹çi Bakterilere Karfl› Özgül ‹mmün Yan›t

Hücre içi bakterilere karfl› temel korunma mekanizmas› hücresel immünitedir. Birçok infeksiyonda effektör T hücrelerinin hücre içi in- feksiyonlar› kontrol etmek ve temizlemekte birinci sorumlu oldu¤u gösterilmifltir. Hücresel immünite bafll›ca iki tip reaksiyon içerir: T hücreleriyle makrofaj aktivasyonu -C40 sinyal ligand› ve IFN-γ- fa- gosite mikrobun öldürülmesiyle sonuçlan›r ve infekte hücrelerin sito- litik T hücreleriyle (CTL) lizisi olur.

CD4+ ve CD8+

T hücreleri fagosite mikroplar›n protein antijenlerine yan›t verirler ki onlar s›ras›yla Klas II ve Klas I majör doku uygunluk kompleksi (MHC) molekülleriyle sunulur. CD4+

hücreler makrofaj ve dendritik hücrelerden üretilen IL-12 etkisiyle Th1 effektörlere farkl›lafl›r. Özgül immün yan›t›n bafllang›c›nda dendritik hücreler çok önemli- dir , protein antijenleri iflleme ve Klas I ve II MHC molekülleri üzerin- deki antijenik peptitleri antijenik olarak do¤al T hücrelerine sunma özellikleri vard›r. Dendritik hücreler kostimülasyonda rol oynayan CD40, CD80 ve CD86 gibi molekülleri yüksek seviyede bulundurur- lar. Mikrobiyal ürünler ve onlar›n dendritik hücreler üzerindeki resep- törlerinin Th1 , Th2 arac›l› özgül immüniteyi regüle edebilece¤i konu- sunda ilgi ve kan›tlar artmaktad›r (18). Th hücreler B hücrelerin anti- kor yap›m›na yard›m ederler. Antikor s›n›f ve alt s›n›flar› T-B etkile- flimi ve özellikle sal›nan sitokinlerin tipiye iliflkilidir.

Patojenlerin hücre içi yerleflimi, konakç› taraf›ndan tespit ve elimi- nasyonunda önemlidir. Bu ifllemler de CD4+

ve CD8+

lenfositler tara- f›ndan yönetilir. CD4+

T hücreleri peptit antijenleri MHC klas II mo- lekülleri arac›l›¤›yla tan›r, onlar da antijeni asidik hücre içi veziküller- den al›rlar. MHC klas I molekülleriyle sunulan peptitler sitozol ya da stoplazmada olanlard›r(19) .

Stoplazmaya giren mikroorganizmalar fagositlerin mikrobisidal mekanizmalar›na duyarl› de¤ildir ve infeksiyon infekte hücrenin CTL ile öldürülmesiyle eradike olur. Böylece hücresel immünitenin effek- törleri CD4+

T hücreler makrofajlar› ve CD8+

CTL’.leri aktive ederek hücre içi bakteriyel infeksiyonlara karfl› savunmada birlikte çal›fl›r- lar.(c)

T hücreleri CD40 ligand› bulundurur ve IFN-γsekrete ederler, bu iki sinyal reaktif oksijen ara ürünleri, nitrik oksit ve lizozomal enzim- ler dahil birçok mikrobiyal ürünleri üretmek için makrofajlar› uyar›r- lar. IFN-γantikor izotiplerinin üretimini de uyar›r, bu da kompleman› aktive eder, fagositoz için bakteriyi opsonize eder ve böylece makro- fajlar›n effektör fonksiyonlar›na yard›mc› olur. CD4+

T hücreleri vaku- oler bakterilere yan›tta, CD8+

T hücreleri sitozolik patojenlere yan›t rol almakla birlikte , birçok durumda CD4+

ve CD8+

T hücreleri hücre içi bakteriye infeksiyonlara karfl› savunmada birlikte çal›fl›rlar(19,20).

Legionella pneumophilafakültatif hücre içi bir patojendir , infeksi- yonun akci¤erde nas›l kontrol edildi¤i bilinmemektedir. Ama legionel- lozu kontrolde hücre içi bakterinin büyümesini bask›lamada makrofaj- lar›n aktivasyonu temel efektör mekanizmad›r. Th1 hücreleri, hücresel arac›l› immünitenin gelifliminde esast›r ve L. pneumophilia infeksiyo- nuna karfl› savunmada esas rol oynarlar. Th1 sitokin IFN-γ, L. pne- umophilaço¤almas›n› inhibe etmek için makrofaj ve monositleri akti- ve eder. IFN-γve IL-12’nin (T hücre fenotiplerinin farkl›laflmas›nda majör rolü vard›r), ikisi de makrofajlar taraf›ndan üretilir. Ek olarak, pnömonik gerilemede inflamatuvar sitokin TNF-α’n›n fagosit aktivas- yonundaki direkt rolü de gösterilmifltir. Di¤er inflamatuvar sitokinler

ör:IL-6 ‘n›n da infeksiyonlar› kontrol etti¤i bilinmektedir. Tersine Th2 sitokinleri ör: IL-10 özellikle L. pneumophilia’ n›n mononükleer fago- sitlerde yaflamas›n› TNF-αsekresyonunun inhibisyonu ve IFN-γara- c›l› mononükleer fagosit aktivasyonunu bask›layarak yapabilir. Tüm bu sitokinler IL-6, IL-10, IL-12, TNF-_ hatta IFN-γbakteriyel infek- siyonlara yan›t olarak makrofajlardan üretilirler ve infeksiyonlara kar- fl› savunmada kritik rol al›rlar. Bu nedenle de bu sitokinlerin üretimi- nin modülasyonu infeksiyonun sonucunu etkiler(22).

Brusellalar da hücre içi patojenlerdir. Brucella abortus’a karfl› im- münite antijene özgül T hücre aktivasyonu, CD4+

ve CD8+

T hücrele- rini ve humoral yan›t› içerir. B. abortus’a karfl› infeksiyonun seyrinde infekte hücreler bakteriyi öldürmek ya da öldürülme zorunda ki böy- lece B abortus klirensi di¤er mekanizmalarla ör. antikor arac›l› olarak temizlenebilsin. Birçok infeksiyonda B abortus da dahil olarak immün sistemin farkl› kollar› antijen sunan hücreler (ASH), NK; T ve B hüc- reler koordine bir yan›t oluflturma için birlikte hareket ederler. ASH’ler makrofajlar ve dendritik hücreleri içerir, NK’ larla birlikte ifl- gal eden mikroorganizmaya karfl› erken yan›t veren hücrelerdir. Stra- tejik olarak deri ve mukozal bölgelerde pozisyon al›rlar. Mikroorga- nizman›n yüzeyindeki patojen iliflkili kal›plar öncelikle daha önce de söz edildi¤i gibi Toll benzeri reseptörlerle alg›lan›r, onlar da antijen sunan hücrelere aktive edici sinyalleri gönderir. Is›da öldürülmüfl B abortus’un ASH fonksiyonlar› üzerindeki farkl› etkileri çal›fl›lm›flt›r. In vitro çal›flmalar B. abortus’la indüklenen insan monositlerinin TNF-γ, IL-1βve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinleri alg›lad›¤›n› ama B. Abortus’un LPS’sinin E. coli’ninkinden sitokin salg›lamada daha az potent oldu¤unu göstermifllerdir. NK hücreler iflgal eden mikroorga- nizmaya karfl› erken yan›tta anahtar rolü oynarlar. Aktivasyonu taki- ben de infekte hedefi öldürürler. B. abortus NK hücreleri ASH’lerin IL-12 sal›n›m›n› indükleyerek aktive eder. IL-12, NK hücreleri aktive eder, öldürücü hücrelere dönüfltürür ve T hücrelerinden IFN-γsal›n›m› için uyar›r. Th0 hücrelerin Th1 efektör ve bellek hücrelere dönüflümü- nü sa¤lar. NK hücreleri IFN-γsalg›lama ve hedef hücreleri uyarma yo- luyla hücre içi mikroorganizmalar› kontrolde önemli rol oynar. B.abortus’ a karfl› korunmada rolleri olmas›na ra¤men NK hücrelerin kald›r›lmas› farelerin B.abortusa karfl› savafl›n› de¤ifltirmez , bu da fonksiyonel NK yan›t› yoklu¤unda bile di¤er immün yan›t›n yeterli olabilece¤ini gösterir. Fagosite olan bakteri ve apopitotik hücreler, ASH’ ler taraf›ndan ifllenir. MHC klas I ve II moleküllerinin yivlerine yüklenir, hücre yüzeyine geçer. MHC ve kostimülatör moleküller B7.1/2’yi düzenler. ASH’ler periferden lenfoid organlara göç eder, orada dendritik hücreler T hücre bölgelerine yerleflir. T hücreleri MHC-peptit kompleksleri arac›l›¤›yla uyar›rlar. T hücreleri, peptit- MHC kompleksini, T hücre reseptörleri (TCR) arac›l›¤›yla tan›r. CD4+ T hücreleri peptit Klas II, CD8+

T hücreleri peptit Klas I kompleksini tan›r. ASH’ler T hücre aktivasyonu için gerekli iki sinyal sa¤larlar. T hücre reseptörü (TCR) ve kostimülatör faktörler ör: B7.1/2 ile T hüc- releri üzerindeki CD28’i uyar›rlar. Bu iki sinyal T hücreleri antijene özgül olarak aktive ederler;özgül immün yan›t geliflir. Aktive T hücre- ler de ASH’ leri CD40 ligand› ve ASH üzerindeki CD40 arac›l›¤›yla ve IFN-γsekresyonuyla aktive ederler. B. abortus insan monositlerin- de ICAM-1 ekspresyonunu art›r›r, bu da ASH ve T hücreleri aras›nda- ki aderensi dolay›s›yla T hücre aktivasyonunu güçlendirir. Th1 sito- kin, IFN-γmakrofajlar› aktive etme ve brusella infeksiyonlar›n› s›n›r- lamada rol oynar. Tersine Th2 sitokin IL-10 makrofaj fonksiyonunu bask›lar ve infeksiyona duyarl›l›¤› art›r›r. Bu da olas›l›kla inflamatu- var yan›t› bask›lamak için negatif düzenleme mekanizmas› olarak ha- reket eder. Sitokin dengesi farkl› fare sufllar›nda infeksiyona duyarl›- l›k fark›n› aç›klar.

B. abortus’un vücutta persistan kalmas› ve kronik infeksiyona yol açmas› makrofajlarda fagolizozomal füzyonla interfere olarak yafla-

30 Mart - 03 Nisan 2003

mas›na ba¤l›d›r. Ek olarak B. suis’in infekte hücre. apopitozunu inhi- be etti¤i gösterilmifltir. Bununla birlikte aktive makrofajlar bakteri öl- dürülmesini süperoksit anyon ve hidrojen peroksit üretimiyle art›rabi- lir(23). B. abortus; CD4+

T hücreleri IFN-γüretimi için indükler ve bellek Th1 hücreleri haline dönüflür, T sitotoksik CD8+

hücreler IFN- g üretir ve Tc1 bellek hücreleri haline gelir ve MHC-KlasI peptit he- deflerini içeren hedef hücreleri öldürür. Fare deneylerinde CD8+

T hücreleri eksik olanlarda. B. abortus infeksiyonlar›n›n alevlendi¤i gö- rülmüfltür. Bu çal›flma da CTL’ lerin B. abortustan korunmada kritik oldu¤unu ve hatta fonksiyonel CD4+

T hücreleri yoklu¤unda da B abortusun CTL’leri indükleyebilece¤i göstermifl.B. abortus’un T hüc- re ba¤›ms›z antikor yan›t› ve CD4+

T hücre ba¤›ms›z CTL yan›t olufl- turmas› CD4+

T hücre. fonksiyonu bask›lanm›fl bireylerde afl› yap›m›n- da yaralanabilir (24,25).

Farkl› T hücre alt gruplar›n›n rolleri L. monocytogenes ile infekte farelerden T hücreleri normal farelere transfer edip ve sonra bakteri ile karfl›laflt›r›larak incelenmifltir. Özel hücre gruplar›n› bask›layarak han- gi efektör popülasyonun özgül immüniteden sorumlu oldu¤unu belir- lemek olas›d›r. Bu tür deneyler CD4+

ve CD8+

hücrelerin her ikisinin de L . monocytogenes infeksiyonunu elimine etmede birlikte fonksi- yon gördü¤ünü göstermifllerdir. Buna ra¤men listeria infeksiyonlar›n- da CD8+

sitotoksik T lenfositler koruyucu immünitede daha genifl rol almaktad›r. CD8+

T hücreleri ve CD4+

T hücreleri taraf›ndan tan›nan birçok listeria epitopu tan›mlanm›flt›r(26). Yak›nda yap›lm›fl bir çal›fl- mada CD8+

T hücrelerinin L. monocytogenes’e karfl› IFN-γsekresyo- nundan ba¤›ms›z olarak immünite sa¤lad›¤›n› göstermifltir. CD8+

T hücreleri patojenle infekte hücreleri hücre içi veziküllerden perforin ve granzyme salarak öldürebilirler, bu da Fas ve Fas ligand› etkilefli- miyle infekte hücrelerin lizisi ile sonuçlan›r (27,28).Bu bulgular T hücrelerinin do¤rudan bakteri tahribinde yol alabilece¤ini göstermesi aç›s›ndan çok önemlidir.

Hücre içi bakteriler fagositler içinde öldürülmeye karfl› koyarak uzun süre kalabilirler ve kronik antijenik stimulusa ve T hücre makro- faj aktivasyonuna neden olabilirler ve mikroorganizmay› kuflatan gra- nüloma formasyonu oluflabilir. Bu tip inflamatuvar yan›t mikroorga- nizman›n yay›l›m›n› önleme ve lokalize etmeye yard›m eder ama do- ku nekrozu ve fibrozisle sonuçlanan fonksiyonel bozukluklara da yol açabilir. Böylece hücre içi bakterilerle oluflan infeksiyonlarda konakç› immün yan›t›, doku hasar› ve hastal›¤›n temel nedenidir. Koruyucu immünite ve patolojik afl›r› duyarl›l›k birlikte olabilir çünkü onlar ay- n› tip özgül immün yan›t›n bulgular›d›r ve en iyi örne¤i de mikobakte- riyel infeksiyonlar oluflturur.

Hücre içi mikroplara karfl› T hücre yan›t› paterninde bireyler aras›n- daki farkl›l›k hastal›k seyri ve klinik sonucu belirlemede önemlidir. Bu iliflkinin bir örne¤i M. leprae ile oluflan infeksiyonlarda T hücre yan›- t› ve sonuç aras›ndaki iliflkidir. Hastal›k birçok hasta daha az belirgin ara grupta olsa da iki polar formla karakterizedir. Lepramatöz leprada M.lepraeantijenlerine karfl› özgül antikor titreleri varken hücresel ya- n›t zay›ft›r. Mikobakteri makrofajlar içinde ço¤al›r ve çok say›da tes- pit edilebilir. Bakteriyel büyüme ve kal›c›l›k fakat yetersiz makrofaj aktivasyonu deri ve alttaki dokuda destrüksiyonlara neden olur. Tersi- ne tüberküloid lepral› hastalarda güçlü hücresel immün yan›t ama dü- flük antikor yan›t› vard›r. ‹mmünitenin bu modeli sinirler çevresinde oluflan granülomlarda yans›t›l›r ve periferal duyusal sinir defektleri ve sekonder travmatik lezyonlar oluflur. Daha az doku harabiyeti ve lez- yonlarda daha az bakteri görülür. Ayn› mikroorganizma ile oluflan bu iki formu aç›klayabilecek olan nedenlerden biri bireylerde T hücre farkl›laflmas›nda ve sitokin üretimi de farkl› paternler olmas›d›r. Baz› çal›flmalar tüberküloid formu olan hastalar›n lezyonlar›nda IFN-γve IL –2’yi (Th1 aktivasyonunun göstergesi) üretildi¤ini göstermektedir, lepramatöz lepral› hastalar ise daha çok IL-4 ve IL-10 üretirler (tipik

Th2 hücreleri). Lepramatöz leprada IFN-γ’da yetmezlik, IL-10 ve IL- 4’ün makrofaj bask›lay›c› etkileri zay›f hücresel immünite ve bakteri yay›l›m›n engellemekte yetersizlikle sonuçlan›r (2).

Hücre içi bakterilerin immün mekanizmalardan kaç›fl› Farkl› hücre içi bakteriler fagositlerce eliminasyondan kurtulmak için çeflitli stratejiler gelifltirirler. Fagositoza direnç baz› bakterilerin y›llarca süren kronik infeksiyonu ve uygun tedavi sonras› nüksü ve eradike etmede güçlü¤ü aç›klar. Baz› patojenler fagositozu inhibe ederken baz›lar› internalizasyonlar›n› yönetir. Baz›lar› fagozomlar›n maturasyonunu ve inflamatuvar yan›t› modifiye ederler. Örne¤in sal- monella fagositik vakuolde destüksiyondan korunur. Salmonella pato- jenite adalar› SPI2, makrofaj›n fagozomlar›nda bakteriyel yaflam› için gerekli bir tip III sekresyon sistemi kodlar. Birçok hücre içi bakteri va- kuollerinin maturasyonuyla interfere olur (29)

Bakterilere karfl› immün yan›t çok karmafl›k ve birbiriyle etkileflim- de birçok mekanizmay› kapsamaktad›r. Bu konuda bilgiler sürekli bir geliflme göstermektedir. Asl›nda immün mekanizmalar› bu flekilde ay›rmak çok da do¤ru olmayacakt›r. Örne¤in Bordetella pertussis in- feksiyonu için afl›lama sonucu Thücrelerin ba¤›fl›kl›kta rolüne dair ka- n›tlar bulunmufltur. Fare çal›flmas›nda T hücrelerin do¤rudan kazan›l- m›fl ba¤›fl›kl›kta rol oynad›¤› gösterilmifltir (30). .Son zamanlara kadar B. pertussisnoninvaziv bakteri olarak tan›mlanm›fl ve koruyucu ba¤›- fl›kl›¤›n di¤er hücre d›fl› bakteriler gibi antikor arac›l› oldu¤u düflünü- lüyordu.

Tüm bu geliflmeler de bakteriyel infeksiyonlarla olan patogenezi daha iyi anlamam›z› ve daha etkin tedavi ve afl›lar›n gelifltirilmesini sa¤layacakt›r.

KAYNAKLAR

1. K›l›çturgay K. ‹mmünoloji 2000, ‹kinci bask›,

2. Abbas AK, Litchman AH. Pober JS. Cellular and Molecular Immunology , 4th

ed, W.B.Saunders Company,Philadelphia, 2000.

3. van Deventer SJH. Cytokine and cytokine receptor polymorphisms in infectious disease. Intensive Care Med 2000; 26: S98-S102.

4. Pulendran B, Palucka K, Banchereau J. Sensing pathogens and tuning immune response. Science 2001; 293: 253-256.

5. Medzhitov R, Janeway C. Innate immunity. N Engl J Med, 2000; 343:338- 344.

6. Speth C, Dierich MP, Gasque P. Neuroinvasion by pathogens: a key role of the complement system. Mol Immunol 2001; 38:669-679.

7. Underhill DM, Ozinsky A. Phagocytosis of microbes: Complexity in action. Annu Rev Immunol 2002; 20: 825-52.

8. Krutzig RS, Sieling PA, Modlin RL. The role of Toll-like receptors in konakç› defence against microbial infection. Cur rOpin Immunol 2001; 13:104-108.

9. Girardin SE, Sansonetti PJ, Philpott DJ. Intracellular vs extracellular recognition of pathogens-common concepts in mammals and flies. Trends Microbiol 2002;14: 193-199.

10. Akira S. Mammalian Toll-like receptors. Curr Opin Immunol 2003;15:5-11. 11. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature 2002; 420: 846-851. 12. Cohen J. The immunopathogenesis of sepsis. Nature 2002;420:885-891 13. Feger F, Varadaradjalou, Gao Z, Abraham S, Arock M. The role of mast

cells in konakç› defence and their subversion by bacterial pathogens. Trends Immunol. 2002; 23: 151-158.

14. Malaviya R, Georges A. Regulation of mast cell mediated innate immunity during early response to bacterial infection. Clin Rev Allergy Immunol. 2002; 13: 189-204.

15. Vnuesa CG, Lucas C, Cook MC. Clinical implications of the specialised B cell response to polysaccharide encapsulaed pathogens Postgrad Med J 2001; 77:562-569

30 Mart - 03 Nisan 2003

16. R. Weinrauch Y, Zychlinsky A. The induction of apopitosis by bacterial pathogens. Annu Rev Microbiol 1999; 53: 155-187.

17. Elewaut D, DiDonato JA, Kim JM, Truong F, Eckmann L, Kagnof MF. NF-κB is a central regulator of the intestinal epithelial cell innate immune response induced by infection with enteroinvazive bacteria. J Immunol 1999; 163: 1457-1466

18. Wick MJ. The role of dendritik cells during Salmonella infection. Curr Opin Immunol 2002; 14: 437-443.

19. Kerkseik KM, Pamer EG. T cell responses to bacterial infections. Curr Opin Immunol 1999; 11:400-405.

20. Shen H, Miller Jf, FanX, Kolwyck D, Ahmed R, Harty Jt. Compartmentalization of bacterial antigens: differential effect on priming of Cd8 T cells and protective immunity Cell 1998 92; 535-545. 21. Braud Vm, Allen DSj, McMichael AJ. Functions of nonclassical MHC and

non-MHC –encoded Class I molecules. Curr Opin Immunol 1999, 11:101- 108.

22. Park DR, Skerren SJ. IL-10 enhances the growth of Legionella pneumophilia in human mononuclear phagocytes and reverses the protective effect of IFN-g. J Immunol 1996; 157: 2528-38.

23. Goldin B, Scott DE, Scharf O et al. Immunity and protection against Brucella abortus..Microbes an Infection 2001; 3: 43-48.

24. Scott DE, Golding H, Huang L-Y, Inman J. Gold-ing B., HIV peptide

conjugated to heat-killed bacteria promotes antiviral responses in immunodeficient mice. AIDS Res Hum Retroviruses 14 1998; 1263-1269. 25. Oliviera S, Splitter Ga. CD8+ type 1 CD44 Cd45 lymphocytes control intra cellular Brucella abortus infection as demonstrated in major histocompatibility complex class I and classII deficient mice. Eur J Immunol 1995; 25: 2551-2557.

26. Campbell Dj, Shastri N. Bacterial surface proteins recognised by CD+T cells during murine infection with listeria monocytogenes. J Immunol 1998;161:2339-2347.

27. White DW, MacNeia A, Busch DH, Pilip IM, Parner EG, Harty JT. Perforin-deficient CD8+ T cells. ‹n vivo priming and antijen-spesific immunity against Listria monocytogenes J Immunol 1999:162; 980-988. 28. Stenger S, HansonDA, Teitelbaum R, Dewan P, Niazi KR, Froelich C et al.

An antimicrobial activity of cytolytic T cells mediated by granulysin Science 1998;282:121-125

29. Elewaut D, DiDonato JA, Kim JM, Truong F, Eckmann L, Kagnof MF. NF-kB is a central regulator of the intestinal epithelial cell innate immune response induced by infection with enteroinvazive bacteria. J Immunol 1999; 163: 1457-1466

30. Mills KHG, Barnard A, Watkins J, Redhead K. Cell-mediated immunity to Bordetella pertussis: Role of Th1 cells in bacterial clearance in a murine respiratory infection model. Infect and Immunity 1993; 61: 399-410

Küçük ve zorunlu hücre-içi parazitler olan virüslere karfl› hem do- ¤al (NK hücreleri, interferonlar vb.), hem de spesifik immün yan›t ele- manlar› taraf›ndan (lenfositler) yan›t oluflturulur. Bu yan›tlar do¤rudan virüse yönelik olabilece¤i gibi, infekte hücreleri öldürerek ya da de¤ifl- tirerek virüs replikasyonunu önlemeye yönelik olarak dolayl› yoldan da olabilir.

A. Nospesifik ‹mmün Yan›t: 1. Girifl kap›s› engelleri:

Virüslere karfl› ilk direnç basama¤› girifl kap›s› engelleridir. Deri ve mukozalar bir yandan fiziksel ve kimyasal olarak engelleme yaparlar- ken di¤er taraftan da hücre membran reseptörlerine ba¤l› olarak yal- n›zca seçici bir girifle izin verebilirler. Örne¤in HIV CD4 reseptörüne, EBV CR2 reseptörüne, influenza A ise glycophorin A reseptörüne ba¤lanarak hücre içine girebilir.

2. S›v›sal elemanlar:

a. ‹nterferon (IFN): Virusun kendisine de¤il, infekte edebilece¤i hücreye etki ederek onu infeksiyona dirençli hale getiren bir protein- dir. ‹nfeksiyon gerçekleflir gerçekleflmez erkenden ortaya ç›kmaya bafllar. Üç tipi bilinmektedir: IFN-α (Lökosit IFN), IFN-β (Fibrob- last IFN) ve IFN-α (‹mmün IFN). IFN-α ve IFN-β, Tip-I; IFN- ise TipII-IFN olarak da bilinir. IFN-α’n›n yaklafl›k 20 subtipi varken di- ¤erlerinin subtipleri yoktur. Normalde hücrelerde önceden yap›lm›fl IFN yoktur. IFN gen transkripsiyonu ancak uygun bir uyaranla hüc- renin uyar›lmas› sonras›nda gerçekleflir. Tip-I IFN’lar›n uyaranlar›; virüsler, dsRNA (poly inosinic:polycytidylic acid = poly I:C), LPS ve baz› bakteriel yap›lard›r. RNA virüsleri, DNA virüslerine göre da- ha güçlü uyar›c›lard›r (Pox virüsler hariç). Tip-II IFN uyaranlar› ise lenfositleri uyarabilen yap›lar, yani antijen ve mitojenlerdir. Sal›nan