A
Sürekli
ço¤alma
D
Dormant
Yavafl
H›zl›
Bakteri
ço¤alma
h›z›
B
Asid
Ortam
‹zoniazid
(R, S)
Pirazinamid
Rifampisin
C
Aral›kl›
ço¤alan
basiller
Tablo-1: Tüberküloz ilaçlar›n›n aktivite dereceleri
E
Ettkkii DDiirreennçç ggeelliiflfliimmiinnii EErrkkeenn bbaakktteerriissiiddaall SStteerriilliizzaann ö
önnlleemmee AAkkttiivviittee aakkttiivviittee
Y
Yüükksseekk ‹zoniazid ‹zoniazid Rifampisin
Rifampisin Pirazinamid
Etambutol
Etambutol Rifampisin ‹zoniazid
Streptomisin
Streptomisin Streptomisin
Pirazinamid Pirazinamid Tiasetazon
D
Görece olarak s›k görülen ve yönetemi önemli olan sorun hepato- toksisitedir. ‹lginç olarak yeni olgular›n tedavisinde kullan›lan temel üç ilaç da (H, R ve Z) hepatotoksiktir. Üstelik birlikte kullan›mlar›n bu yan etkilerini artt›r›rlar. Di¤er yandan bu ilaçlar olmaks›z›n (özellikle H veR) baflar›l› bir tedavi olana¤› çok azd›r. Tüberküloz tedavisi s›ra- s›nda gözlenen SGOT ve SGPT düzeylerindeki her yükselme toksik hepatit anlam›na gelmez.
Afla¤›daki kriterlerden bir veya daha fazlas›n›n olmas› durumda to- sik hepatit kabul edilmeli ve ilaçlar›n tümü kesilmelidir.
1. Hepatite ait klinik semptomlarla (ifltahs›zl›k, mide bulant›s›, kus- ma, karaci¤er bölgesinde a¤r›) birlikte serum transaminazlar›nda normalin üst s›n›r›nda herhangi bir yükselme,
2. Serum SGOT ve SGPT düzeyinin normalin üst s›n›r›n›n 5 kat›n› (200 U/ L) aflmas›,
3. Serum total bilirubinin 1.5 mg/ dl üzerinde olmas›.
Tedavinin yeniden bafllan›lmas› için klinik ve laboratuar bulgular normale gelmelidir. Ayn› ilaçlar ayn› dozlarda yeniden bafllan›laca¤› gibi, Z içermeyen birrejimde 1. s›ra ialçalar kadenmeli olarak bafllan›- labilir (11).
Tüberküloz tedavisinin baflar›l› olarak tamamlanmas› için hastan›n yayma negatif hale gelmesi gerekir. Kür olarak tan›mlanan bu sonuç tüberküloz kontrolündeki temel noktad›r. Tedavi boyunca karfl›lafl›lan de¤iflik sorunlar ço¤unlukla çözülür. Ancak tüberküloz tedavisinde ba- flar›l› olmak için esas nokta tedavi boyunca ilaçlar›n düzenli kullan›m›- d›r. Aç›kça söylemek gerekirse tedavideki her dozun bir sa¤l›k perso- neli taraf›ndan gözetim alt›nda verilmesi gereklidir. Do¤rudan Göze- tim Alt›nda Tedavi Stratejisi olarak bilinen (DOTS) sistemin en önem- li kompenentlerinden birisi de budur.
KAYNAKLAR
1. Toman K. Tuberculosis Case-Finding and Chemotherapy. Questions and
Answers. Switzerland: WHO, 1979: 84-86.
2. Simone PM, Dooley SW. The phenomenon of multidrug-resistant
tuberculosis, in Rossman MD, MacGregor RR (ed’s), Tuberculosis. New York , McGraw-Hill, 1995: 291-311.
3. Lambregets-van Weezenbeek CSB. Drug-resistant tuberculosis. Eur
Respir Mon 1997; 4: 298-326.
4. Toman K. Tuberculosis Case-Finding and Chemotherapy. Questions and
Answers. Switzerland: WHO, 1979: 91-92.
5. Çal›fl›r HC, fiipit T, Ö¤retensoy M. Tüberküloz: Tan› ve Tedavisi.
Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1998 ; 46 (1): 81-89.
6. Vareldzis BP, Grosset J, Kantor I, Crafton J, Lazslo A, Felten M,
Raviglione MC, Kochi A. Drug-resistant tuberculosis: laboratory issues. World Health Organization recommendations. Tubercle 1994; 75: 1-7.
7. Jacobs RF. State of the art clinical article; Multiple-Drug-Resistant
tuberculosis. Clin Infect Dis 1994; 19: 1-10.
8. Mitchison DA. The action of antituberculosis drugs in short-course
chemotherapy. Tubercle 1985; 66: 219-225.
9. Rossman MD, Öner- Eyubo¤lu AF. Clinical Presentation and Treatment
of Tuberculosis, in Fishman AP (ed), Pulmonary Diseases and Disorders. McGraw - Hill 1998:2483-2501.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Initial therapy for tuberculosis in the era of multidrug resistance: recommendations of the advisory council for the elimination of tuberculosis. MMWR 1993; 42 (RR- 7): 1-8.
11. Tahao¤lu K, Ataç G, Sevim T, et all.Tehe management of antitüberkülosis drug induced hepatotoxicity . ‹nt. J. Tubercle Lung Disease
Tüm anti-tüberküloz ilaçlar›n di¤er ilaçlarda oldu¤u gibi yan etkile- ri vard›r. Bazen bu etki tedaviyi etkileyecek veya kesilmesini gerekti- recek düzeylere ulaflabilir. Bafll›ca yan etkileri hepatotoksisite,
periferik nöropati, mental bozukluk, deri döküntüleri ve atefltir (1 3). Yan etkiler daha çok HIV (+) hastalarda görülmekle beraber di¤er hastalarda da görülebilir (4). ‹kincil ilaçlardan tiasetazon’un deri re- aksyonlar› ciddi hatta fatal seyirli olabildi¤i gösterilmifltir. Bu yaz›- m›zda önce ilaçlar›n yan ve/veya toksik etkileri tek tek anlat›lacak, da- ha sonra etkileflimleri ve genel de¤erlendirme yap›lacakt›r.
‹zoniazid (INH)
Yan etkiler hafiftir ve yavafl asetilatörle meydana geliyor olmas› da- ha olas› görünmektedir. Uykusuzluk, huzursuzluk, periferik nöropati, optik nörit ve daha ciddi ancak daha az s›kl›kta psikiatrik bozukluk ve ansefalopati yapabilir. Ancak en önemli yan etkisi hepatotoksisitedir. Ansefalopati özellikle diyaliz hasta-lar›nda görülmekte ve piridoksin (vitamin B6)’e yan›t vermemektedir, bu nedenle toksisitede ilac› kes- mek gerekir. INH piridoksinin itrah›n› kolaylaflt›rd›¤›ndan; 10-50 mg pi- ridoksin ile birlikte verilirse nörolojik yan etkileri önlenebilir. Kötü bes- lenme, alkolizm, diyabet, üremi gibi predispoze faktörü olan olgular
da ilaç doz de¤iflikli¤i olmadan yavafl asetilatör etkiyle daha yüksek plazma konsantrasyonuna sahip olmakta ve nöropati daha yüksek oranda görülebilmektedir. Karaci¤er (KC) hastalar›nda, gebelerde, al- koliklerde, diyaliz olgular›nda, malnütrüsyonlularda, yafll›larda ve HIV(+)’lerde piridoksin verilmesi flartt›r. Optik nöropati nadir olup, piridoksin eksikli¤inden de¤il de INH’n›n toksik etkisinden kaynak- lanmaktad›r. Asemptomatik ve genellikle geçici transaminaz yüksek- li¤i yaklafl›k %15-20 olguda görülmektedir. Hepatotoksisite herhangi bir zamanda ortaya ç›kabilir. Ancak genellikle tedavinin ilk 4-8. haf- talar›nda ortaya ç›kar ve yaflla direkt ilgilidir. Bir meta analizde 1978 y›l›nda 2321 olgunun 19’unda hepatotoksisite ortaya ç›km›fl ve 2 ölüm görülmüfltür(3). Normalin üst s›n›r›n›n 4-5 kat› yüksekli¤e (baz›lar›na göre ise 3 kat›na) ç›kmas› durumunda kesilmelidir (5). Pratik olarak RIF ve PYR ile birlikte ortaya ç›kar; tek bafl›na INH’n›n hepatotoksi- site göstermesi genellikle mümkün görülmemektedir. Fakat bu ilaçlar tek tek tedaviye eklendi¤inde genellikle 2. hepatotoksisite ata¤› düflük oranda geliflmektedir (5,6).
Bölümümüzde yap›lan bir çal›flmada INH için hepatotoksisite oran› RIF, INH, ETB ve STM alan grupta (1. tedavi grubu) %9.7 (7/82); RIF, INH, PYR ve ETB grubunda (2. tedavi grubu) bu oran %13.3 (4/30) bulundu. Hepatotoksisite ç›k›fl günü 2-165 aras›nda idi (Tablo- 1) (7). K›saca bafllang›çta KC fonksiyon testleri yap›lmal› ve monito- rize edilmelidir.
Rifampisin (RIF)
Hepatik mikrozomal enzimlerle (sitokrom p-450); safrayla at›lan desasetil derivelerine metabolize edilir. Bu enzim aktivitesinin indük- lenebildi¤i hayvan deneyleri ile de gösterilmifl (8) ve bu nedenle RIF
tedavisi s›ras›nda RIF’in plazma klirensinin artt›¤› gösterilmifltir. Bu enzimin indüklenmesi birçok di¤er ilac›n metabolizmalar› üzerine kli- nik olarak belirgin etkilere sahip olabilir. RIF paradoksal olarak influ- enza benzeri klinik sendroma günlük tedaviden çok intermittan tedavi protokolleri s›ras›nda yol açar. Klinik olarak belirgin hepatit yapma oran› düflük olmas›na karfl›n hafif transaminaz yüksekli¤ine daha s›k neden olur. En önemli yan etki hepatotoksisite olup 500.000’de 16 ölüm görülmüfltür (3).
Teratojenik etkisi s›n›rl› oldu¤u bilinmesine ra¤men gebeli¤in ilk üç ay›nda vermekten kaç›nmak gerekir. Bölümümüzdeki çal›flmada 1. te- davi grubunda RIF’e ba¤l› olarak; bir hipersensitivite reaksyonu (1/82, %1.2) dört olguda hepatotoksisite (4/82, %4.87); 2. tedavi gru- bunda 2 olguda hipersensitivite(2/30, %6.6); 4 olguda hepatotoksisite (4/30; %13.2) görüldü (Tablo-1) (7). Tedavi bafllang›c›nda KC fonksi- yon testleri yan›nda tam kan say›m› yap›lmal› ve izlenmelidir.
Pirazinamid (PYR)
En önemli yan etki bulant›, kusma ve hepatotoksisitedir. Hepato- toksisite 40-50 mg/kg/gün dozunda verilirse %15’lere kadar ç›kabilir ancak 20-35 mg/kg/gün dozunda daha güvenle kullan›lmaktad›r(1-3). Subklinik KC hasar› olanlarda dikkatlice kullan›lmal›, semptomato- loji ve transaminazlar monitorize edilmelidir. ‹fltahs›zl›k, bulant›, de- ride fotosensitivite, artralji ve pirazonoik asit taraf›ndan ürik asit at›l›- m›n›n inhibisyonu ile gut’a yol açabilir. Hepatotoksisitesi; KC aminot- ransferazlar›n›n yükselmesinden, ikter ve KC yetmezli¤ini içine alan genifl bir spektrumu içerir. Bölümümüzdeki çal›flmada tek bafl›na PYR hepatotoksisitesi görülmedi, bir olguda ise INH ile birlikte hepatotok- sisite geliflti (1/30; %3.3) (Tablo-1)(7).Tedavi bafllang›c›nda ürik asit ölçümü yap›lmal› ve izlenmelidir.
Etambutol (ETB)
Bafll›ca yan etkisi nöropati ve özellikle retrobulber optik nörittir. ‹r- reversibil olabilir. E¤er iki aydan az bir süre 25 mg/kg veya daha uzun bir süre 15 mg/kg dozunda verilirse bu yan etki seyrek te olsa görülü- lür. Ancak ilaç kullan›l›rken dikkat edilmesi gerekir ve olgu izlenme- lidir. Görme toksisitesi; ilk olarak renk ay›r›m›n›n (k›rm›z›-gri renkli görme) yap›lamamas›, daha sonra görme keskinli¤inin kaybolmas› ve son olarak bilateral bulan›k görmenin ortaya ç›kmas› ile belirlenir. Bu nedenle her 4-6 haftada göz muayenesi (görme alan› ve renkli görme) yap›lmal›d›r. Çal›flmama›zda ; her gruptan birer olguda 73 ve 98. gün- lerde ortaya ç›kan optik nörit saptand› (s›ras›yla 1/82; %1.2, 1/30; %3.3)(Tablo-1) (7).
Streptomisin (STM)
Di¤er aminoglikozidler gibi ototoksik ve nefrotoksiktir. Vestibüler toksisitesi daha fazla görülür. Tinnitus, iflitme azl›¤› durumunda veril- memeli veya veriliyorsa hemen kesilmelidir. Sekizinci sinire toksik et- kileri vard›r. Fötüse de toksiktir ve bu nedenle gebelikte kullan›lma-