‹kinci dönem (Faz-II) denemeleri:
Genellikle sa¤lam öznelerde saptanan tolere edilebilir dozla ve var- sa yerini tutucu farmakolojik etki ile ilgili verilere göre, k›s›tl› say›da- ki (genellikle birkaç yüz kadar) hasta üzerinde, ilac›n klinik etkinli¤i-
ni ve güvenlili¤ini kan›tlamak için temel araflt›rmalar yap›l›r.
Bu döneme baz› kaynaklarda etkililik ve güvenlilik inceleme dö-
nemi de denir.
Faz-I’de tolere edilebilir doz tespit edilirler (gönüllülerde). Faz-II’de terapötik doz aral›¤› bulunur (hastalarda).
Faz-II’deki kontrollü denemelerdeki amaç; esas olarak ilac›n etkili-
lik ve güvenlili¤inin, çok fazla yat›r›m ve emek gerektiren Faz-III de-
nemelerinin yap›labilirli¤ini, verimlili¤ini ve hakl›l›¤›n›, k›saca yap- maya de¤er oldu¤unu kan›tlamakt›r.
Faz-II’nin hastalarda etkili dozu ve doz aral›¤›n› bulmaya yönelik bölümüne (Faz-IIa) denir. Bu periyotta saptanan dozlarla yeterli dene- yim kazanmak ve etkilili¤i pekifltirmek için kontrollü denemelerin ya- p›ld›¤› bölümüne Faz-IIb denir.
Üçüncü dönem (Faz-III) denemeleri: Çok say›da hasta ile yap›l›r.
- ‹lac›n terapötik etkilili¤inin, yan tesirleri ve yarar/zarar oran› gibi
güvenlikle ilgili parametrelerinin saptanmas›na, etkililik ve gü- venlilik bak›m›ndan di¤er ilaçlarla k›yaslanmas›na yöneliktir.
- Bu döneme karfl›laflt›rmal› tedavi ve güvenlilik inceleme döne-
mi ad› da verilir.
Deneme süresi Faz-II’den uzundur. Süreyi k›sa tutmak ve fazla sa- y›da hastada uygulamak için, ilaç ayn› protokole göre ve ayn› zaman- da çok say›da hastanede bafllan›r (Çok merkezli çal›flma).
2-ANT‹B‹YOT‹⁄‹N KL‹N‹K KULLANIMA SUNUMU
Bu dönem Faz-IV çal›flmalar› ile bafllayan dönemi ve sonras›n› içe- rir. Bu dönemi 2’ye ay›rabiliriz:
a- Pazarlama sonras› gözetim (surveyans) çal›flmalar› b- ‹lac›n yeni kullan›m flekilleri için gelifltirme çal›flmalar›
b1-Yeni endikasyon çal›flmalar›
b2-Yeni verilifl yolu yöntemleri çal›flmalar›
b3-Yeni hasta popülasyonu çal›flmalar› (Gebeler, emziren kad›nlar)
Faz-IV çal›flmalar› s›ras›nda; - ‹laç etkileflimleri
- Kombinasyon çal›flmalar› - Geniflletilmifl güvenlik çal›flmalar›
- Tohumlama (Seeding) çal›flmalar› da yap›l›r.
Pazarlama sonras› sürveyans çal›flmalar›n›n artmas› farmakovijilans disiplinini gelifltirmifltir. Farmakovijilans, ilaçlar›n istenmeyen etkile- rini izleme, önleme ve bu etkilerini gerçekten ilac›n al›nmas›yla ne- densel iliflkisinin olup olmad›¤›, iliflki varsa bunun derecesini araflt›r- ma ile u¤raflan bir çal›flma alan›d›r.
‹laçlar›n istenmeyen etkileri için yan tesir de kullan›l›r. Yan tesir (etki) deyimi, toksik etkileri kapsamaz. Bu amaçla ters ilaç reaksi-
yonlar› ve ters olay deyimleri kullan›lmaktad›r.
Ters ilaç reaksiyonlar› ilac›n kullan›lma amaçlar› olan tedavi, profi- laksi, tan› veya fizyolojik fonksiyonlar› de¤ifltirmek için, normal doz- larda verilmesi durumunda insanda ortaya ç›kan istenmeyen, ço¤u za- man zararl› olan ilaç yan›tlar›d›r.
Ters olay: Bir farmasötik ürün verilen hastada ortaya ç›kan ve veri- len ilaçla mutlaka nedensel iliflki göstermesi gerektirmeyen herhangi bir t›bbi olayd›r.
Ters reaksiyonlar›n 2 ana tipi vard›r:
A-tipi ters ilaç reaksiyonlar›: ‹lac›n normal dozlarda verilmesi ile ortaya ç›kan, fakat istenmeyen farmakolojik etkilerine veya istenen
farmakolojik etkisinin afl›r› olmas›na ba¤l› ola¤an say›lan yan›tlard›r. B-tipi reaksiyonlar: ‹lac›n bilinen farmakolojik etki profilinden ve- ya toksikoloji profilinden beklenmeyen reaksiyonlard›r.
A-tipi reaksiyonlar öngörülebilir-doza ba¤›ml›d›r-kaç›n›lmas›
mümkündür.
B-tipi reaksiyonlar öngörülemeyen-doza ba¤›ml› olmayan, ola-
¤an d›fl›, daha ciddi reaksiyonlard›r.
Ciddi ters olay veya ciddi ters ilaç reaksiyonu tan›m›, -Herhangi bir dozda meydana gelen
* Ölüme neden olan veya * Yaflam› tehdit eden veya
* Hastaneye yat›r›lmay› gerektiren veya hastanede kal›fl süresini uza- tan veya
* Kal›c› veya belirgin yetiyitimi/sakatl›k yapan veya
* Konjenital anomali, do¤ufltan sakatl›k yapan herhangi bir ters t›bbi olayd›r.
‹nsanlarda toksisite incelemeleri bak›m›ndan Faz-IV çal›flmalar›n›n önemi:
Bir çok yeni ilaç ruhsatland›r›l›p pazarlanmas›ndan k›sa veya uzun- ca bir süre sonra, ciddi veya yaflam› tehdit eden ters ilaç reaksiyonla- r›na neden oldu¤unun görülmesi, pazarlama sonras› gözetim çal›flma- lar› ile mümkün olmufltur. Bu sayede ilaçlar kullan›mdan kald›r›lm›fl veya üreticileri taraf›ndan geri çekilmifltir.
Farmakovijilans sistemlerinin geliflmesi:
Farmakovijilans alan›nda ilk sistematik çal›flmalar ABD’de kloram- fenikolün aplastik anemi yapt›¤›n›n saptanmas› üzerine Amerikan T›p Birli¤i taraf›ndan bafllat›lm›flt›r. 1952’de bu kurulufl ilaca ba¤l› kan diskrazisi olgular›n› toplamaya, 1960’da da FDA ters ilaç reaksiyonla- r›na ait bildirimleri toplamaya bafllam›fl.
1961’de Almanya ve baz› Avrupa ülkelerinde bir uyku ilac› olarak gebelerde de kullan›lan talidomide ba¤l› görülen, yüzlerde kongenital anomali, ekstremite sakatl›¤›, Faz-IV’ün pazarlama sonras› gözetimin (sürveyans) ve farmakovijilans›n önemini artt›rm›flt›r.
1992’de temofloksasine ba¤l› hemolitik anemi olgular›n›n s›kl›¤›n- daki art›fl ilac›n firma taraf›ndan toplat›lmas›na neden olmufltur.
1999’da travofloksasin, ciddi karaci¤er yetmezli¤ine ba¤l› 14 olgu- nun rapor edilmesi üzerine, üretici firma ilac›n› toplatm›flt›r.
Antibiyotiklerin kullan›ld›¤› kiflilerdeki - Karaci¤er yetmezli¤i
- Böbrek yetmezli¤i - Gebelik
- Laktasyon emniyet ve güvenlili¤i etkileyen dönemlerdir. Bu dö- nemlerde veya durumlarda antibiyotik seçerken veya kullan›rken dikkatli olunmal›d›r.
Karaci¤er hastalar›nda antibiyotiklerin emniyet ve güvenlilikle kullan›m›:
Karaci¤er hastalar›nda ilaç kullan›m›, altta yatan karaci¤er hastal›- ¤›n›n niteli¤i ve kullan›lacak ilaçlar taraf›ndan belirlenen kompleks bir olayd›r. (Hepatosellüler fonksiyon bozuklu¤u, dolafl›m özelli¤inin de- ¤iflmesi, biliyer sekresyonlarda bozukluk, s›v› volümü art›fl›, hormonal de¤ifliklikler gibi)
‹leri derecede karaci¤er yetmezli¤inde doz ayarlamas› yerine böb- rek yolu ile at›lan ilaçlar seçilmelidir.
Böbrek yetmezli¤i olan hastalarda antibiyotiklerin emniyet ve güvenlilikle kullan›m›:
Böbrek yolu ile at›lan antibiyotiklerin ço¤unun toksik-terapötik doz aral›¤› genifltir. Bunlarda doz ayarlamas› kreatinin klirense göre yap›l›r.
30 Mart - 03 Nisan 2003
Doz ayarlamas› toksik-terapötik doz aral›¤› dar olan aminoglikozid gibi antibiyotiklerde daha önemlidir.
Böbrek yetmezli¤inde doz ayarlamas› 2 flekilde yap›labilir; 1-Yükleme ve idame doz:
Böbrek yolu ile at›lan antibiyotikler için gerekirse yükleme doz ya- p›l›r. ‹dame doz kreatinin klirense göre yap›l›r.
Orta derecede böbrek yetmezli¤inde (kreatinin klirensi: 40-60 ml/dk) günlük doz yar›s› kadar azalt›l›r, doz aral›¤› de¤ifltirilmez.
Ciddi böbrek yetmezli¤inde (kreatinin klirensi: 10-40 ml/dk) gün- lük doz yar›s› kadar azalt›l›r, doz aral›¤› 2 kat uzat›l›r.
2-Aminoglikozid dozu:
Aminoglikozidlerin toksik-terapötik doz aral›¤› dar oldu¤undan ve böbrek toksite potansiyeline sahip oldu¤undan, böbrek yetmezli¤inde dikkatli kullan›lmal›d›r.
Günlük doz tek defada verilmelidir.
‹drarda renal tubuler silindir takibi, aminoglikozid toksitesini kreati- nin klirense göre daha duyarl› bir flekilde gösterir.
Gebelik ve laktasyonda antibiyotiklerin emniyet ve güvenlilikle kullan›m›:
Gebelik ve laktasyon döneminde antibiyotik kullan›m› ola¤anüstü dikkat gerektirir. FDA taraf›ndan ilaçlar›n fetal yaflamdaki olumsuz et- kilerinin s›n›flamas› flöyledir:
Kategori A: Kontrollü insan çal›flmalar›nda risk gösterilememifl (Özellikle gebeli¤in ilk 3 ay›nda ve sonraki aylar›nda fetal risk oldu¤u gösterilmedi¤i gibi, olas›l›kta yoktur.)
Kategori B: ‹nsanlarda risk kan›t› yok. Bu gruptaki ilaçlar için özel- likle ilk trimestire ait kontrollü ve kesin sonuçlar veren insan çal›flma- lar› yoktur. Hayvan deneylerinde risk gösterilmemifltir.
Kategori C: Bu grupta hayvanlarda olumsuz fetal etkiler (teratoje- nik, embriosidal) gösterilmifltir. Gebelerde kontrollü araflt›rma yoktur. Yeterli hayvan ve insan çal›flmas› bulunmamaktad›r. Olas› yarar, olufl- turacaklar› fetal riski dengelediklerinde kullan›lmal›d›r.
Kategori D: ‹nsanda fetal risk vard›r. Ancak sa¤layaca¤› maternal yarar nedeni ile, tafl›d›¤› fetal riske ra¤men gebelerde kullan›labilir.
Kategori X: ‹nsan ve hayvan çal›flmalar›nda fetal anomaliler belir- lenmifltir.
Sonuç olarak antibiyoti¤in emniyet ve güvenilirli¤i, ilac›n sentezin- den kullan›m›na kadar olan dönemlerde oldu¤u gibi, kullan›ma sunul- duktan sonra da önemini devam ettirmektedir.Böylece antibiyoti¤in daha uygun endikasyonlarda, kona¤a ait özel durumlarda (karaci¤er yetmezli¤i, gebelik vb) güvenle kullan›m› ortaya ç›kmaktad›r.
Piyasaya sürülmeden ortaya ç›kan emniyet ve güvenlili¤i zedeleyen problemleri, o ilac›n ruhsatland›rma aflamas›na gelmemesi ile sonuçla- n›r. Piyasada kullan›lan antibiyoti¤in emniyet ve güvenlili¤i ile ilgili problemler kullananlar için yaflam› tehdit edebilecek olaylara ve so- nuçta ilac›n piyasadan toplat›lmas›na neden olmaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Kayaalp SO. Yeni ilaç bulma yollar›. Klinik Farmakolojinin Esaslar› ve
Temel Düzenlemeler. 2. Bask›, Feryal Matbaac›l›k, Ankara. 2001. 1-10.
2. Kayaalp SO. ‹laç gelifltirmede klinik çal›flma dönemleri ve farmasötik
gelifltirme. Klinik Farmakolojinin Esaslar› ve Temel Düzenlemeler. 2. Bask›, Feryal Matbaac›l›k, Ankara. 2001. 20-39.
3. Kayaalp SO. Klinik öncesi de¤erlendirme. Klinik Farmakolojinin Esaslar›
ve Temel Düzenlemeler. 2. Bask›, Feryal Matbaac›l›k, Ankara. 2001.11-9.
4. Kayaalp SO. Farmakovijilans. Klinik Farmakolojinin Esaslar› ve Temel
Düzenlemeler. 2. Bask›, Feryal Matbaac›l›k, Ankara. 2001. 238-57.
5. Laurence DR, Bennett PN, Brown MJ. Discovery and development of
drugs. Clinical Pharmacology. Eight edition, Churchill Livingstone, New York. 1997, 40-6.
6. Laurence DR, Bennett PN, Brown MJ. Evaluation of drugs in man.
Clinical Pharmacology. Eight edition, Churchill Livingstone, New York. 1997, 47-63.
7. Kuhlmann J. Drug deveyopment process. European clinical pharmacology
summur school. October.31-November.4, 2001. Antalya. 44-56.
8. Wensing G. First use in man and early evaluation of efficacy and safety.
European clinical pharmacology summur school. October.31- November.4, 2001. Antalya.57-66.
9. Thuermann PA. Good clinical practise. European clinical pharmacology
summur school. October.31-November.4, 2001. Antalya.75-8.
10. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Method end measurement in pharmacology. Pharmacology. Fourth edition, Churchill Livingstone, Edinburgh. 1999. 47-60.
11. ‹brahimo¤lu L. Gebelikte antibiyotik kullan›m›. Antibiyotik kullan›m› ve antibiyotiklerin istenmeyen etkileri (Ed. Yalman A). Lugas Yay›nc›l›k, ‹stanbul, 1993;109-20.
12. fiimflek SA. Antimikrobiklerin böbre¤e istenmeyen etkileri. Antibiyotik kullan›m› ve antibiyotiklerin istenmeyen etkileri (Ed. Yalman A). Lugas Yay›nc›l›k, ‹stanbul, 1993;196-208.
13. Köksal ‹. Antimikrobiklerin karaci¤ere istenmeyen etkileri. Antibiyotik kullan›m› ve antibiyotiklerin istenmeyen etkileri (Ed. Yalman A). Lugas Yay›nc›l›k, ‹stanbul, 1993; 209-17.
14. Ero¤lu L. Antimikrobik droglar›n istenmeyen etkilerine genel bak›fl. Antibiyotik kullan›m› ve antibiyotiklerin istenmeyen etkileri (Ed. Yalman A). Lugas Yay›nc›l›k, ‹stanbul, 1993; 156-63.
15. Alt›parmak MR, Apayd›n S. Böbrek yetersizli¤inde antimikrobik tedavi. Günümüzde antimikrobik tedavi. (Editörler, Yücel A, Tabak F, Öztürk R, Mert A), Em Ofset, ‹stanbul, 1998, 159-67.
16. Sonsuz A. Karaci¤er hastalar›nda antibiyotik kullan›m›. Günümüzde antimikrobik tedavi. (Editörler, Yücel A, Tabak F, Öztürk R, Mert A), Em Ofset, ‹stanbul, 1998, 168-71.
17. Çepni ‹, ‹dil HM. Gebelikte ve emzirme döneminde antimikrobik kullan›m›. Günümüzde antimikrobik tedavi. (Editörler, Yücel A, Tabak F, Öztürk R, Mert A), Em Ofset, ‹stanbul, 1998, 172-86.
18. Akova M. Renal yetmezlik ve antibiyotik kullan›m›. Klinik uygulamada antibiyotikler ve di¤er antimikrobiyal ilaçlar. (Ed. Akal›n E). Feryal Matbaas›, Ankara, 1994; 338-48.
19. Uzun Ö, Akal›n HE. Kronik karaci¤er yetmezli¤i ve antibiyotik kullan›m›. Klinik uygulamada antibiyotikler ve di¤er antimikrobiyal ilaçlar. (Ed. Akal›n E). Feryal Matbaas›, Ankara, 1994; 347-54.
20. Uzun Ö, Ünal S. Gebelikte antimikrobiyal tedavi ilkeleri. Klinik uygulamada antibiyotikler ve di¤er antimikrobiyal ilaçlar. (Ed. Akal›n E). Feryal Matbaas›, Ankara, 1994; 355-64.
Antibiyotik etkisi saptanan maddelerin sistemik olarak insana uygu- lanmas› y›llar süren araflt›rmalar gerektirmifltir. Asl›nda yüzy›llar ön- cesinden böyle bir etkinin varl›¤› çeflitli toplumlarca fark edilmifl, an- cak ilaç olarak antibiyotikler altm›fl y›l› biraz aflk›n bir süredir insanl›- ¤›n kullan›m›ndad›r. Toksisite, sistemik kullan›m›n önündeki ilk engel olmufl daha sonralar› daha etkili ve toksisitesi düflük antibiyotikler el- de edilmifltir. Sistemik kullan›m s›ras›nda, dozun gün içinde yinelen- me gere¤inin anlafl›lmas› ile antibiyotiklerin farmakokinetik özellikle- rini inceleme çal›flmalar› bafllam›flt›r.
Zamanla bu çabalar yerini, sürekli yeni antibiyotikler sentezlemeye terk etmifl iken, araflt›rmac›lar yaln›zca son on y›lda antibiyotiklerin kullan›m›n› optimal hale getirmek için yeniden çaba harcamaya baflla- m›fllard›r. Günümüzde, ilac›n organizmada u¤rad›¤› de¤ifliklikler olan farmakokinetik ve organizmada yol açt›¤› de¤ifliklikler olan farmako- dinamik özelikleri ile ilgili araflt›rmalar ilaç gelifltirme ve ilac› de¤er- lendirmede önemli rol oynamaktad›rlar (1,2,3).
A¤›zdan al›nan ya da doku içine damar d›fl› yollardan verilen bir ila- c›n sistemik dolafl›ma etkin konsantrasyonda geçebilmesi, verilifl yo- lundan emiliminin iyi olmas› ile ilgilidir. A¤›zdan al›nan ilaçlar›n mi- de asidinden etkilenmemesi, barsak mukozas›n› geçebilmesi, ayn› za- manda barsak duvar› ya da karaci¤erde onu etkisiz hale getirebilecek enzimlerden kurtulmas› gerekmektedir. Bu tür engelleri aflabilen bir ilac›n emilim h›z› ve derecesi olarak ifade edilen biyoyararlan›m›n›n iyi oldu¤undan söz edilebilir (4). Ancak ilaçlar›n biyoyararlan›mlar›, mide pHs›, al›nan g›da, barsak motilitesi, barsak duvar› ya da karaci- ¤er enzim aktivitelerindeki de¤iflikliklerden etkilenmektedir. Bu ne- denle, belli bir preparat›n biyoyararlan›m› hastan›n metabolik enzim düzeyleri gibi fizyolojik ve bulant›-kusma, ishal, flok gibi patolojik özellikleri ile de¤erlendirilmelidir.
Ayn› etkin maddeyi içeren farkl› müstahzarlar aras›nda biyoyararla- n›m fark› olabilir. Bunun benzer olmas› biyoeflde¤erlikle ifade edil- mektedir. Biyoeflde¤erli¤in sözkonusu olabilmesi için ise bu ilaçlar›n farmasötik eflde¤er olmalar› gerekmektedir (5). ‹ki farkl› müstahzar, ayn› etkin maddenin ya da maddelerin ayn› molar miktar›n›, ayn› ya da karfl›laflt›r›labilir standartlara uyan farmasötik biçimler içinde içeriyor- larsa farmasötik eflde¤erdirler. Biyoeflde¤erlik genifl anlam› ile farma- sötik eflde¤er olan iki müstahzar›n ayn› molar dozda veriliflinden son- ra biyoyararlan›mlar›n›n, böylece terapötik etkilerinin hem etkinlik hem de güvenlik bak›m›ndan ayn› olmas›n› sa¤layacak kadar benzer olmas›d›r. ‹laçlar›n biyoyararlan›mlar› ve biyoeflde¤er olup olmad›kla- r› in vitro ve in vivo yöntemlerle saptanmaktad›r.
Bir antibiyoti¤in emilimini de, hastan›n fizyolojik, patolojik özellik- leri ile birlikte, farmasötik preparat tipi, verilifl yolu ve uygulama s›k- l›¤› belirlemektedir. A¤›z yolu ile al›nd›¤›nda tamam› emilebilen anti- biyotikler, amoksisilin, doksisiklin, kloramfenikol ve rifampin iken, bu flekilde iyi emilemeyen antibiyotik gruplar› sefalosporin, penisilin, aminoglikozid, vankomisin ve polimiksin olarak say›labilir (6-9).
Yiyecek al›m› ile baz› antibiyotiklerin biyoyararlan›m› de¤iflebilir. Bu de¤iflim, biyoyararlan›m›n art›fl›, azalmas› ya da gecikmesi fleklin- de olabilir. Biyoeflde¤erlilik çal›flmalar› sa¤l›kl› gönüllülerde emilim de¤iflikli¤inin olup olmad›¤›n› de¤erlendiren çal›flmalar oldu¤undan, klinik uygulamada hastan›n fizyolojik ve patolojik koflullar› göz önü- ne al›nmal›d›r. Diyetin içeri¤i ve uygulanan s›v› hacmi düflünülmesi gereken di¤er durumlard›r. ‹laca göre bu farkl›l›klar ilac›n etkisini de- ¤ifltirebilir. Tetrasiklinlerin ve fluorokinolonlar›n süt, süt ürünleri ve antiasidler gibi mineral içeren preparatlar ile birlikte al›nmalar› emi- limlerini önlemektedir (10,11). Ya¤l› yiyecek al›m›ndan sonra alben- dazol, griseofulvin, itrakonazol ve mebendazolün emilimi artmaktad›r (12). Tüm yiyecekler fakat özellikle karbonhidratlar izoniazidin emili- mini azaltmaktad›rlar (12). AntiH‹V ilaçlar aras›nda da biyoyararlan›- m›n yiyeceklerden olumsuz etkilenenleri didanozin, indinavir, zalsita- bin ve zidovudindir (12). Lamivudinin emilimi ise yiyeceklerle gecik- mekle birlikte emilen miktar› de¤ifltirmemektedir. Sakinavir yiyecek al›m›ndan sonra uygulanmal›, ritonavir özellikle tile yiyeceklerle al›n- mal› stavudinin emilimi ise yiyeceklerden etkilenmez. Klaritromisinin biyoyararlan›m› yiyeceklerle artmakta, azitromisin ise mide boflken al›nmal›d›r. Perfloksasin ve rifabutinin emilimi yiyeceklerden etkilen- memektedir (12).
Öte yandan, proton pompa inhibitörü lansoprozolün amoksisilin ve klaritromisin ile ayn› anda kullan›m› sonucu, aktif 14-OH-klaritromi- sin metaboliti ve lansoprazolün serum düzeyleri artmakla, birlikte bu sonuçlar terapötik etkide belirgin bir de¤ifliklik göstermemifltir (13). Bu çal›flmada klaritromisinin metabolitinin Tmax de¤eri uzam›fl, AUC ve Cmax de¤eri artm›fl, emilimi uzam›flt›r.
Sonuç olarak, tedavi etkinli¤inin art›fl›, toksisite riskinin azalt›lmas›, di- renç gelifliminin önlenmesi ve tedavi maliyetinin azalt›lmas› antibiyotik- lerin farmakodinamik özellikleri yan›nda farmakokinetik özelliklerinin iyi de¤erlendirilmesi ile gerçekleflebilir (1,2,3,14). Biyoyararlan›m›n da, ak›l- c› antibiyotik kullan›m› için farmakokinetik özellikler aras›nda önemle düflünülmesi gereken bir parametre oldu¤u tart›fl›lmaz bir gerçektir.
KAYNAKLAR
1. Derendorf H, Meibohm B. Modelling of pharmacokinetic/
pharmacodynamic (PK/PD) relationships: concepts and perspectives. Pharm Res 1999; 16: 176-85
2. Liu P, Müller M, Derendorf H. Rational dosing of antibiotics: the use of
plasma concentrations versus tissue concentrations. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: 285-90
3. Scaglione F. Can PK/PD be used in everyday clinical practice. Int J
Antimicrob Agents 2002; 19: 349-53
4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Absorption and distribution of drugs. 4th
ed. London: Churchill Livingstone, 1999: 61-77
5. Kayaalp SO. Müstahzarlar aras›ndaki biyoeflde¤erlik. Klinik
Farmakolojinin Esaslar› ve ‹nsandaki ‹laç Araflt›rmalar› ile ‹lgili Resmi