fi
fieekkiill 11
fi
fieekkiill 22
30 Mart - 03 Nisan 2003
MEK’in klinik öenemi bilinmemektedir. Günümüzde yap›lan çal›fl- malar in vitro olup, bu hipotezin hayvan modellerinde ve klinik çal›fl- malarda etkinli¤inin gösterilmesi gereklidir.
Sonuç olarak; direnç gelifliminin yavafllat›lmas› için antibiyotiklerin farmakokinetik özellikleri son derece önemlidir. Bir antibiyotik infek- siyon bölgesinde ne kadar uzun süre birinci basamak mutantlar›n› en- gelleyebilecek düzeyin üzerinde kal›yorsa, o antibiyoti¤in direnç geli- flimini önleme aç›s›ndan o kadar etkin olmas› beklenir. M‹K ve MEK aras›ndaki aral›k (mutant seleksiyon penceresi) ne kadar darsa, ilaç dü- zeyinin bu pencere içine düflmesi olas›l›¤› o kadar azd›r. Buna karfl›n, mutant seleksiyon penceresi çok genifl olan bilefliklerle monoterapiden kaç›n›lmal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Zhao X, Drlica K. restricting the selection of antibiotic resistant mutants: a general strategy derived from quinolone studies. Clin Infect Dis 2001;
33 (suppl 3): S147-56.
2. Dong Y, Zhao X, Domagala J, Drlica K. Effect of fluoroquinolone concentration on selection of antibiotic resistant mutants of Mycobacterium bovis BCG and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1756-1758.
3. Sindelar G, Zhao X, Liew A, ve ark. Mutant prevention concentration as a measure of fluoroquinolone potency against mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3337-3343.
4. Dong Y, Zhao X, Kreiswirth BN, Drlica K. Mutant prevention concentration as a measure of antibiotic potency: studies with clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 2581-4. 5. Zhao X, Drlica K. Restricting the selection of antibiotic-resistant mutant bacteria: measurement and potential use of the mutant selection window. J ›nfect Dis 2002; 185: 561-5.
6. Gür D. Mutant engellenim konsantrasyonu. 5.Antimikrobik Kemoterapi Kongresi, kongre kitab›; Nisan 2002, ‹stanbul.
Bir bireyde infeksiyon hastal›¤›n›n geliflimi mikroplar ve konakç› aras›ndaki karmafl›k etkileflime dayanmaktad›r. ‹nfeksiyonun temel olaylar›; mikroplar›n girifli, konakç› dokusuna invazyon ve kolonizas- yonlar›, konakç› immünitesinden kaçmalar› ve doku hasar› veya fonk- siyonel bozukluktur. Baz› mikroplar konakç› dokusunda yayg›n kolo- nizasyon olmadan da toksin salarak hastal›¤a neden olabilir. Bakteri- yel infeksiyonlarda morbidite ve mortalite sadece bakteri yükü ve vi- rülans faktörleriyle de¤il, konakç› faktörleriyle de belirlenir; yafl , bes- lenme, deri ve mukoza bütünlü¤ünün bozulmas› gibi birçok faktör ya- n›nda immün yan›t çok önem kazan›r. Mikroorganizmaya karfl› etkin konakç› savunmas› yabanc› patojenin tan›nmas› ve h›zla antimikrobi- yal etkili yan›t›n geliflmesini gerektirir. ‹mmün sistem farkl› mikrobi- yal infeksiyonlara karfl› niteliksel olarak farkl› yan›t oluflturma özelli- ¤ine sahiptir. Son y›llardaki geliflmelerle bu karmafl›k görevi nas›l yap- t›¤› konusunda oldukça önemli bilgiler edinilmifltir. Mikroplara karfl› konakç› yan›t› çok farkl› ve de¤iflken olmas›na ra¤men mikroplara karfl› immünitenin birçok önemli genel özellikleri vard›r:
1- Mikroplara karfl› savunma do¤al ve özgül immünitenin etkili me- kanizmalar› arac›l›¤›yla olur. Mikrobiyal invazyonun erken tan›n- mas› ve erken yan›t do¤al immünite arac›l›¤›yla olur, T ve B hüc- re reseptörlerinin aksine do¤al immünite reseptörleri yap›sal ola- rak ifade edilir , infeksiyondan önce vard›r ve/veya infeksiyonla ifade edilmeleri artar, tekrarlayan infeksiyonlara da ayn› flekilde yan›t verir, bellek yan›t yoktur. Do¤al immünite erken yan›t nede- niyle yaflamsal önem kazanmas›na ra¤men, birçok patojenik mik- roorganizmalar do¤al savunma mekanizmalar›na karfl› koyarlar ve bu tür mikroplara karfl› savunma özgül immün yan›ta ba¤l›d›r. Öz- gül immünite özgül antijen reseptörü içeren B ve T lenfositlerin klonal seçilmesini kapsar, somatik gen arrajman› ile olur. Özgül immün yan›t do¤al immünitenin koruyucu mekanizmalar›n› genifl- letir ve bu mekanizmalar› infeksiyon bölgesine yönlendirir ve ar- d›ndan geliflecek infeksiyonlara karfl› koruyucu bellek hücreleri indükler ve koruyucu immünite olarak da adland›r›l›r. Bu ay›r›ma ra¤men günümüzde özgül immünitenin yönlenmesinde infeksiyo- nun bafllang›c›ndaki do¤al immün yan›t›n rol oynad›¤› ve birbirle- rinden ba¤›ms›z olmad›¤› bilinmektedir.
2- ‹mmün sistem, infeksiyöz ajanlara en etkin bir flekilde savaflmak için fakl› mikroorganizmalara farkl› ve özel yollarla yan›t verir. Mikroplar konakç› invazyonu ve kolonizasyonunda farkl› modeller gösterdi¤inden eliminasyonlar› farkl› etkili sistemleri gerektirir. 3- Bir konakç›da mikroplar›n yaflamas› ve patojenitesi; immüniteden
kaç›fl ve karfl› koyma özelliklerinden kritik olarak etkilenir. ‹nfek- siyöz mikroplar ve konakç› aras›ndaki çarp›flmada mikrobiyal stratejiler ve konakç›n›n yan›t› infeksiyonun sonucunu belirler . 4- Birçok infeksiyonda doku zedelenmesi ve hastal›k, mikrop ve
ürünlerinin bizzat kendisinden çok konakç›n›n onlara yan›t› nede- niyle oluflur. Birçok savunma mekanizmas› gibi immünite de ko- nakç›n›n yaflam› için gereklidir ama konakç›da hasara yol açabil- me potansiyeli vard›r (1.2).
5- ‹nfeksiyonlara yatk›nl›kta immunogenetik farkl›l›klar da önem ka- zan›r. Sitokinlerde mutasyon, reseptör polimorfizmleri gibi (3). Bir mikroorganizma vücuda girdi¤inde immün sistem bir seri mü- cadeleyle karfl› karfl›ya kal›r. Önce bu mikroorganizmaya yan›t verilip verilmeyece¤inin karar› gerekir, e¤er yan›t gerekiyorsa bu mikroba karfl› bir savafl bafllar. Örne¤in hücre içi mikroplara karfl› CD4+
T yar- d›mc› (TH) hücreler interferon-γ(IFN-γ)salg›layan TH1 hücrelere fark-
l›lafl›rken, hücre d›fl› patojenlerde farkl› bir yol izlenir. Do¤ru immün yan›t›n oluflturulmas› tek bafl›na yaflam ya da ölüm olabilir (4).
HÜCRE DIfiI BAKTER‹LERE KARfiI ‹MMÜN‹TE:
Birçok hücre d›fl› yerleflen bakteriyle (ör. stafilokoklar, streptokoklar, Escherichia coli) hastal›k iki temel mekanizma ile oluflur: 1-Bu bakteri- ler inflamasyonu teflvik eder ve infeksiyon bölgesinde doku hasar› olu- flur. 2- Ço¤u çeflitli patolojik etkileri olan toksinler üretir. Bu toksinler endotoksin olabilir ki bakteri hücre duvar›n›n ürünleridir ya da bakteri taraf›ndan salg›lanan ekzotoksinlerdir. Gram negatif bakterilerin endo- toksinleri lipopolisakkarit(LPS)ler makrofajlardan sitokin sal›n›m›n›n güçlü uyar›c›lar›d›r. Birçok ekzotoksinler sitotoksiktir , di¤erleri de hüc- reyi öldürmeden normal hücresel fonksiyonlarla interfere olurlar ve ek- zotoksinler de hastal›¤a neden olan sitokinleri uyarabilirler.
Hücre D›fl› Bakterilere Karfl› Do¤al ‹mmünite
Do¤al immünite filogenetik olarak eskidir. Fiziksel ve kimyasal ba- riyerler, epiteliyal yüzeyde antibakteriyel ürünlerin (ör:defensin) yan› s›ra , fagositik hücreler (nötrofil, makrofaj) ve do¤al öldürücü hücre- ler (NK) ve seçici olarak birçok patojen yap›y› ba¤layan moleküller (kompleman, mannoz ba¤layan lektin, C-reaktif protein (CRP), ko- agülasyon faktörleri ve sitokinlerle ) karakterizedir. Klasik do¤al im- münite hücreleri (dendritik hücreler, nötrofil, makrofajlar, ve profes- yonel olmayan di¤er baz› hücreler ;keratinosit, barsak epiteli gibi.) , membran ya da çözünür kal›p alg›lama reseptörleri (PRR) ile seçici olarak patojen iliflkili moleküler kal›plar› (PAMP) tan›rlar. Mannoz re- septörleri en iyi bilinen membrana ba¤l› kal›p alg›lama reseptörleri iken por oluflturan proteinler ör: defensin barsakta esas do¤al savunma molekülüdür. Do¤al immünite mekanizmalar› mikroplar›n ortak grup yap›lar›yla uyar›l›r ve yabanc› maddeler aras›nda iyi bir ay›r›m yapa- maz (5.).Hücre d›fl› bakterilere do¤al immünitenin temel mekanizma- lar›; kompleman aktivasyonu, fagositoz ve inflamatuvar yan›tt›r.
Kompleman sistemi:
Kompleman sistemi do¤al immünitede temel elemand›r. Membrana ba¤l› veya çözünür PRR’ ler genifl bir PAMP’ lar› tan›r ve antikor yok- lu¤unda dahi kompleman aktivasyonu patojenin nötralizasyonuna yol açar. Kompleman sistemi 30 s›v› faz veya membrana ba¤l› protein içe- rir ve sadece patojenleri tan›mak de¤il , kendi hücrelerini korurken bakteri, virüs infekte hücreleri öldürür: 1- Patojen veya infekte hücre-