KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
600 mg telbivudin için 6.09 kopya/ml, 400 mg ile kombine tedavide 6,40 kopya/ml, 600 mg ile kombine tedavide 6,05 kopya /ml bulunmufltur. Tek bafl›na lamivudin kullananlarda HBeAg kayb› %22 iken telbivudin kullananlarda bu oran s›ras›yla %33 ve %31’dir. Telbivudinin etkinli¤ini araflt›ran bir baflka araflt›rma 1350 hastan›n kat›ld›¤› GLOBE çal›flmas›d›r (8). Bu çal›flmada 600 mg/gün telbivudin, 100 mg lamivudin tedavisiyle karfl›laflt›r›lm›fl ve lamivudinden daha etkin bulunmufltur. Etkin oldu¤u kadar yan etkisi az bir ilaçt›r ve kullan›m›nda iyi tolere edilmifltir.
Klevudin
Klevudin HBV tedavisinde kullan›lmak üzere gelifltirilen oral, tek doz kullan›lan bir nükleozid analo¤udur. DNA polimeraz› inhibe eder. HIV’e etkisi yoktur. Woodchuck modelinde 10 mg/kg bafl›na kullan›ld›¤›nda HBV DNA düzeyinde 9 log10 kopya/ml düflmeye yol açm›flt›r (9). Yirmi dört hafta süreyle verildi¤inde HBeAg pozitif hastalarda %59, HBeAg negatif hastalarda %92 oran›nda HBV DNA kayb›na yol açar (10). Yap›lan bir faz II çal›flmas›nda 31 hastaya 12 hafta süreyle 10 mg, 30 mg, 50 mg randomize edilerek klevudin tedavisi uygulanm›fl, çal›flma sonras› her üç dozda da güçlü antiviral etki gözlenmifltir. Bu çal›flmada ortaya konan önemli bir bulguda tedavinin kesilmesine ra¤men viral bask›lanman›n devam etmesidir (11). Tedavi naif HBeAg pozitif ve negatif hastalarda yap›lan çal›flmalarda klevudin tedavisine ba¤l› breakthrough veya direnç saptanmam›flt›r. Daha önce lamivudin kullanan ve direnç geliflen hastalarda telbivudin, emtrisitabin gibi klevudine de çapraz direç vard›r ve lamivudin direncinde tercih edilmemelidir.
Tenofovir (Tenofovir disoproxil fumarate) (Viread)
Tenofovir disoproxil fumarate bir prodrug olup iki fosforilizasyon aflamas›ndan sonra aktif form olan tenofovir difosfata dönüflür. Tenofovir HIV-1 tedavisinde kullan›m için FDA onay›n› 26 Ekim 2006’da alm›flt›r. HIV tedavisinde di¤er anti-HIV ilaçlarla birlikte kullan›l›r. Günlük doz 300 mg, oral yolla günde tek dozdur. Yap›s› ve etki mekanizmas› adofovire benzer. Bu nedenle HBV infeksiyonlar›nda da etkili olabilece¤i düflünülmüfl ve yap›lan preklinik çal›flmalarda etkili bulunmufltur. Klinik çal›flmalar HIV pozitif hastalardaki anti HBV aktivitesiyle s›n›rl›d›r. HBV/HIV koinfekte hastalarda yap›lan bir çal›flmada 24 haftal›k tedavi sonras› HBV DNA negatifli¤i tenofovir ile %100 iken, adefovir ile %49 bulunmufltur. HBeAg kayb› ise s›ras›yla %49 ve %13’tür (12). HIV tedavisinde emtrisitabin ile birlikte kullan›ld›¤›nda HBV koinfeksiyonuna karfl› da oldukça etkili bulunmufltur. Fakat bu endikasyonunda da henüz onay alm›fl de¤ildir. Yirmi bir gün süreyle tek bafl›na kullan›ld›¤›nda HIV-1 RNA seviyesinde 1,5 log10 kopya/ml düflme elde edilmifltir (13). Yap›lan bir çal›flmada 400 ila 100.000 kopya/ml viral yükü olan tedavi deneyimli HIV-1 hastalar›nda, kullan›lan tedaviye
tenofovir ilavesi viral yükte 0,6 log10 kopya/ml düflme göstermifltir ve bu 48 hafta boyunca devam etmifltir (14). Daha önce antiretroviral tedavi almam›fl kiflilerde tenofovir- lamivudin-efavirenz kombinasyonu ile yap›lan tedavi stavudine-lamivudin-efavirenz ile yap›lan tedavi kadar etkili bulunmufltur, stavudinli tedavide görülen lipit bozukluklar› periferal nöropati gibi yan etkiler görülmemifltir.
Tenofovir genellikle iyi tolere edilen bir ilaçt›r. En s›k görülen yan etkileri bulant›, kusma, ishal gibi gastrointestinal yan etkilerdir. Uzun süreli lamivudin ve efaverenz ile birlikte kullan›m›nda kemik dansitesinde düflmeye neden olsa da klinik önemi bilinmemektedir.
Emtrisitab›n(Emtriva)
Bir primidin analo¤u olan emtrisitabin HIV-1 tedavisinde oldu¤u gibi hepatit B tedavisinde de etkin bir ilaçt›r. Lamivudine benzer bir molekül yap›s› olan emtrisitabin HBV DNA polimeraz› iyi düzeyde inhibe eder. Bu ilac›n dezavantaj› lamivudine dirençli sufllara etkisizdir ve kendiside benzer YMDD mutasyonlar›na sebep olur. Optimal emtrisitabin dozu 200 mg/gün olarak bulunmufltur. K›rksekiz haftal›k tedavi sonras› direnç oran› %12.6 civar›ndad›r ve lamivudin’in direnç oran›na benzerdir. Direnç nedeniyle monoterapide kullan›m› zor görülmektedir. Klevudin ve adefovir ile kombine tedavide oldukça etkin bulunmas› bu ilac›n ilerde kombine tedavilerde önemli bir rol üstlenece¤ini düflündürmektedir (15). Emtrisitabin hepatit B tedavisinde kullan›m için FDA onay› alm›fl bir ilaç de¤ildir. Emtrisitabin’in kapsül formu 2 Temmuz 2003 tarihinde, oral solüsyonu 28 Eylül 2005 tarihinde HIV-1 infeksiyonun tedavisi için FDA onay› alm›flt›r. HIV tedavisinde NRTI s›n›f› bir ilaçt›r. Son y›llarda HIV tedavi rehberlerinde iki NRTI ve bir NNRTI içeren HAART tedavi rejimlerinde tenofovir ile birlikte bir NNRTI (Efavirenz) ile tercih edilen bir tedavi flekli haline gelmifltir. Bu üçlünün (efavirenz-tenofovir- emtricitabine) “Atripla” ad›nda kombine preparat›da vard›r. HIV tedavisinde lamivudin’le kombinasyonu birbirine benzer etkileri ve direnç özellikleri nedeniyle kullan›lmaz.
Bulant›, kusma, kar›n a¤r›s›, ifltah kayb›, kilo kayb›, nefes darl›¤›, yorgunluk gibi yan etkileri görülür.
Pradefovir Mesylate
Adefovirin öncül bir molekülüdür. Faz II çal›flmalar›nda adefovirden daha etkin bulunmufltur. Nefrotoksisitesi yoktur. Di¤er yan etkileri adefovire benzer. Mevcut çal›flmalar ümit verici olup, özellikle daha önce nükleozid tedavisi görüp yan›t al›nmayan hastalarda iyi sonuç al›nmaktad›r (16).
Valtorcitabine
Valtorcitabine in vitro ve hayvan modellerinde telbivudin ile birlikte kullan›ld›¤›nda sinerjistik olarak HBV DNA’y› inhibe eder. Yan etkisi çok az olan bir ilaçt›r. Monoterapide kullan›ld›¤›nda 900 mg doz ile optimum sonuç al›nm›flt›r (17).
Hepatit C Tedavisinde Gelistirilen Yeni Antivirallelr Hepatit C virus tedavisinde bugün için kullan›lan pegileinterferon ve ribavirin tedavisine ilaveten yak›n zamanda ruhsatland›r›lm›fl veya ruhsat alma aflamas›na gelmifl ilaç bulunmamaktad›r. Mevcut tedaviyi daha da iyilefltirmeye yönelik araflt›r›lan otuza yak›n molekül vard›r. Ancak bu moleküllerin ço¤u faz I ve II düzeyin’de araflt›r›lmakta olup k›sa vadede ruhsat almas› beklenmemektedir. Tedaviye girmesi beklenen dört ürün afla¤›da tart›fl›lm›flt›r.
Viramid
Viramidin, ribavirin’in öncül bir molekülüdür. Karaci¤erde adenozin deaminaz taraf›ndan ribavirin’e dönüflür. Bu nedenle do¤rudan karaci¤erde kal›r, eritrositleri etkilemez. Sonuçta hepatit C tedavisinde ribavirin kadar etkiliyken, farkl› olarak anemi yap›c› etkisi çok daha azd›r. Yap›lan faz II çal›flmalar›nda peginterferon + ribavirin ile peginterferon + viramidine kombinasyonu k›yaslanm›fl, tedavi baflar›s› benzer bulunurken viramidin kombinasyonunda anemi daha az görülmüfltür. Faz III çal›flmalar› devam etmektedir (18).
VX950
HCV NS3/NS4A proteaz inhibitörüdür. Oral yolla kullan›lan bir moleküldür. .Faz II çal›flmalar› devam etmektedir. Yap›lan faz I çal›flmalar›nda tek bafl›na 750 mg 8 saat arayla kullan›ld›¤›nda tedavinin 14. gününde HCV RNA düzeyinde 4.4 log10 azalmaya yol açm›flt›r (19). Plasebo’dan farkl› yan etkisi saptanmam›flt›r. Peginterferon alfa 2a ile birlikte kullan›ld›¤›nda, monoterapiden daha iyi sonuç al›nm›flt›r.
SCH 503034
HCV NS3/NS4A proteaz inhibitörüdür. Oral yolla kullan›l›r. Faz I çal›flmalar›nda 400 mg/gün 7 gün süreyle kullan›ld›¤›nda peginterferon ± ribavirin tedavisine yan›ts›z hastalarda HCV RNA’da 0,5-2,5 log IU/ml düflmeye yol açm›flt›r. ‹nterferonlar’la sinerjik etki gösterir (20). Faz II çal›flmalar› devam etmektedir.
Valopisitabin (NM283)
Nucleozid inhibitörüdür. HCV RNA polimeraz› inhibe ederek HCV replikasyonunu bloke eder. Oral yolla günde tek doz kullan›l›r. Faz II çal›flmalar› devam etmektedir. On iki hafta süreyle Peginterferon’la kombine verildi¤inde HCV RNA titresinde 2,5 log düflmeye sebep olmufltur (21). Bu oranda düflme tek bafl›na valopicitabine veya peginterferon + ribavirin kombinasyonuyla elde edilen düflmeden daha fazlad›r. “Breakthrough” veya direnç bugüne kadar görülmemifltir. Gastrointestinal yan etkileri sorun olabilir.
HIV Tedavisi ‹çin Gelifltirilen Yeni Antiviraller Tipranavir (TPV) (Aptivus)
Proteaz inhibitörüdür. Tipranavir eriflkin HIV
infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›lmak üzere 22 Haziran 2005 tarihinde FDA onay› alm›fl bir ilaçt›r. Ritonavir ile birlikte kullan›lmal›d›r. Kombine tedavide enfuvirtid ile birlikte kullan›ld›¤›nda sinerjik etki gösterir. Proteaz inhibitörlerine direçli HIV-1 infeksiyonlar›n›n tedavisinde ve tedavi deneyimli hastalarda oldukça yararl› olaca¤› beklenmektedir (22). ‹kiyüzelli mg l›k kapsülleri vard›r. Günlük doz 500 mg’d›r, 200 mg ritonavir ile birlikte al›n›r.
Tipranavirin etkinli¤ini araflt›ran iki önemli faz III çal›flma, RES‹ST 1 ABD, Kanada ve Avustralya’da 500 hasta üzerinde, RES‹ST 2 ise 800 hasta üzerinde Avrupa ve Güney Afrika’da yap›lm›flt›r. RESIST 1 viral yükü 1000 kopya/ml üzerinde olan ve daha önce proteaz inhibitörlü bir tedaviden fayda görmeyen hastalarda ritonovir ile birlikte tipranavir kullan›larak yap›lm›flt›r. Hastalara tedavi öncesi genotipik direnç testi yap›lm›fl ve iki gruba randomize edilmifllerdir. Birinci grup 500 mg tipranavir ve 200 mg ritonavir, di¤er grup baflka bir proteaz inhibitörlü kombinasyon tedavisi alm›flt›r. Yirmidört haftal›k tedavi sonras› viral yükte 1.0 log10 kopya/ml’den fazla düflme tipranavir/ritonavir ile tedavi alan grupta %41.5 iken, di¤er PI’lerinin kullan›ld›¤› grupta bu oran %22.3 bulunmufltur. Benzer bir protokolle yap›lan RESIST 2 çal›flmas›nda elde edilen sonuçta benzer olup 16 haftal›k tedavi sonras› viral yükte 1.0 log10 kopya/ml’den fazla düflme tipranavir/ritonavir ile tedavi alan grupta %33.6 iken, di¤er PI’lerinin kullan›ld›¤› grupta bu oran %22.5 bulunmufltur (23,24).
Yan etki: Ciddi hepatotoksisitesi nedeniyle karaci¤er hastal›klar›nda kullan›lmamal›d›r.
Döküntü, kolesterol ve trigliserit düzeylerinde art›fl, hemofilili hastalarda artm›fl kanama e¤ilimine neden olabilir. Hepatotoksisitesi nedeniyle hepatit B ve C virus infeksiyonlar› ve di¤er karaci¤er hastal›klar›nda kullan›lmamal›d›r.
Darunavir (TMC114) (Prezista)
Proteaz inhibitörüdür, 23 Haziran 2006’da eriflkinlerde HIV infeksiyonlar›n›n tedavisinde FDA onay› alm›flt›r. Oral yolla kullan›lan bir ilaç olup, ritonavirle birlikte kullan›l›r. Darunavir proteaz inhibitörlerine dirençli viruslara ve wild tip virusa karfl› oldukça etkili bir ilaçt›r. Onay almas›nda yürütülmekte olan POWER çal›flmalar›n›n 24 hafta sonuçlar› etkili olmufltur. Bu çal›flmalarda viral yükü 1000 kopya/ml üzerinde olan, üçlü s›n›f deneyimli ve en az›ndan bir PI iliflkili mutasyonu olan hastalar iki gruba randomize edilmifltir. Birinci gruba ritonavirle (100 mg) birlikte darunavir (600 mg) di¤er gruba bir baflka PI verilmifltir. Hastalar›n ço¤u 3 veya daha çok PI direnci olan hastalard›r. Yirmidört hafta sonunda viral yükü 400 kopya/ml’nin alt›na düflen hasta say›s› darunavir’li grupta %63 iken, di¤er grupta bu oran %19’dur (25).
Darunavir birkaç nedenle tipranavir’e üstün görünmektedir. Bunlar daha az ilaç etkileflimi, ritonavir’in daha az dozlarda kullan›m ihtiyac› (200 mg karfl›n 100 mg), karaci¤er toksisitesi ve lipit yükseltici etkisinin azl›¤›, ›s›ya daha stabil tablet
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
formülasyonu.
Daire, bulant›, bafla¤r›s›, so¤uk alg›nl›¤› benzer bulgular, karaci¤er fonksiyon testlerinde bozulma, kolesterol ve trigliserit düzeylerinde yükselme gibi yan etkiler görülebilir.
Amidoxovir
Nükleozid revers transkriptaz inhibitörüdür. Guanozin analo¤udur. HIV-1 ve Hepatit B Virusuna karfl› etkilidir. Zidovudin ve lamivudin dirençli viruslara karfl› etkili bulunmufltur.. K65R ve L74V mutasyonlar› amdoxovir’in etkinli¤ini azalt›r, bu nedenle tedavi deneyimli hastalarda kullan›m› s›n›rl› olacakt›r. Daha önce antiretroviral tedavi almam›fl hastalarda yap›lan bir çal›flmada 14 gün süreyle amdoxovir verilen hastalarda viral yükte 1,5 log10 kopya/ml’lik bir düflme saptanm›flt›r ve etkin bulunmufltur (26). Daha önce NRTI kullanan tedavi deneyimli hastalarda ise tedavi yan›t› düflüktür. Farelerde görülen oküler toksisite insanlarda görülmemifltir.
Etravirine (TMC 125)
Faz III çal›flmalar› devam etmektedir. ‹n vivo ve in vitro çok etkili ikinci jenerasyon NNRTI’lardan biridir. Mevcut NNRTI’lara dirençli HIV-1 viruslar›na karfl› da oldukça etkilidir (27). Tedavisiz hastalarda 7 günlük tedaviyle viral yükte 100 kat azalmaya yol açar.
HIV tedavisinde kullan›lan ilaç gruplar›nda yeni ilaç gelifltirme çabalar›, yeni gelifltirilen ilaçlara karfl›da çapraz direnç geliflimi ve benzer toksisitelerin ortaya ç›kmas› nedeniyle yeterince baflar›l› olamamaktad›r. Özellikle tedavi deneyimli hastalar için tamam›yle farkl› ilaç gruplar› gelifltirilmesi bu sorunlar› aflabilir. Bu amaçla gelifltirilmekte olan yeni gruplar ‘entry inhibitörleri’, integraz inhibitörleri ve maturasyon inhibitörleridir.
Entry ‹nhibitörleri: Virusun hücre içine giriflini engelleyerek etkili olurlar28. Yeni gelifltirilen baz› ‘Entry’ inhibitörleri flunlard›r: BMS 488043, SCH-D, Maraviroc, 873140 (aplaviroc), AMD-070.
‹ntegraz ‹nhibitörleri:Revers transkriptaz ve proteazlar›n yan› s›ra HIV virusunun yaflam siklusunda önemli olan üçüncü enzim ‘Integrase’d›r. ‹ntegraz HIV-1 DNA’n›n konak hücre kromozomal DNA s›na entegre olmas›na sa¤lar. Oral olarak kullan›labilen integraz inhibitörlerinin HIV-1 virusuna karfl›n etkin oldu¤unu gösteren çal›flmalar mevcuttur. Üzerinde çal›fl›lan integraz inhibitörlerinden önmeli baz›lar› L-870810 , L-870812 , GS 9137, MK- 0518’dir (28).
Maturasyon ‹nhibitörleri: Maturasyon inhibitörleri olarak isimlendirilen yeni bir HIV tedavi s›n›f›n›n ilk üyesi bevirimat (PA-457)’d›r. HIV gag proteininin oluflmas›nda ilk ad›m› inhibe ederek HIV maturasyonunu engeller. Oluflan yeni viruslar›n vücutta yay›lma yetene¤i kaybolur. HIV-infekte kiflilerde çok merkezli faz 2b çal›flmalar› 2006 y›l› içinde
bafllat›lm›flt›r (28).
Di¤er Yeni Antiviral ‹laç
Peramivir (RWJ-270201, BCX-1812):
Peramivir influenza A and B, avian influenza (“kufl gribi”) viruslar›na karfl› etkilidir ve bunlar›n yapt›klar› hastal›klar› tedavi etmek amac›yla gelifltirilmektedir. Peramivir viral nörominidaz inhibitörüdür. Viral nörominidaz influenza virusunun ço¤almas›nda ve konak hücreyi infekte etmesinde önemli bir enzimdir. Labortuvar testlerinde peramivir influenza A ve B nöraminidaz’lar›na karfl› oldukça güçlü etkiye sahip oldu¤u gösterilmifltir. Barroso ve arkadafllar› (29) gönüllüler üzerinde yapt›¤› bir çal›flmada hem ‹nfluenza A, hemde influenza B tedavisinde etkin oldu¤u gösterilmifltir. Profilakside kullan›m› baflar›l› de¤ildir.
KAYNAKLAR
1. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al.BEHoLD AI463022 Study Group. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1001-10
2. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al.BEHoLD AI463027 Study Group. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2006 Mar 9;354(10):1011-20)
3. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. AI463026 BEHoLD Study Group. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2006 Jun;130(7):2039-49
4. Colonno RJ, Rose R, Baldick CJ, et al. Entecavir resistance is rare in nucleoside naive patients with hepatitis B. Hepatology. 2006 Dec;44(6):1404-7).
5. Bernard EJ. Focus on Hepatitis: US approves new HBV drug. IAPAC monthly. 2005; 11(4):110).
6. Bryant ML,Bridges EG, Placidi L,et al. Antiviral L-nucleosides specific for hepatitis B virus infection. Antimicrob Agents Chemother.2001;45:229-235.
7. Lai CL,Leung N, Teo EK, et al. A 1-year trial of telbuvidine , lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen- pozitive chronic hepatitis B.Gastroenterology.2005;129:528-536).
8. Lim SG,Lai CL, Gane E, et al. The antiviral efficacy of telbuvidine is consistent across hepatitis B patient subgrups: results from the GLOBE study.Program and abstracts of the 2006 Shanghai-Hong International Liver Congress;march 25-28,2006;Shanghai,China.Abstract 6.
9. Marcellin P, Mommeja-Marin H, Sacks SL, et al. Phase II dose- escaleting trial of clevudine in patients with chronic hepatitis B. Hepatology.2004;40:140-148.
10. Yoo BC,Koh KC,Chung YH, et al. Clevudine is highly efficacious in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with a sustained antiviral effect after cessation of therapy.Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases;November 11-15,2005;San Francisco, California. Abstract 183. 11. Marcellin P, leung N, Hann H-W I, et al. A phase II, randomised trial evaluating the safety, pharmacokinetics and antiviral activity of clevudine for 12 weeks in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2004;40 suppl 1;652A.
12. van Bömmel F, Mauss S, Zollner B, et al. Longterm effect of tenofovir in treatment of lamivudine-resistant hepatitis B virus infections in comparison to adefovir. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases;November 11- 15,2005;San Francisco, California. Abstract 184.
activity of tenofovir disoproxil fumarate in treatment-naive chronically HIV-1-infected individuals. A‹DS.2003;17:1151-1156.
14. Schooley RT, Ruane P, Myers RA, et al. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week, randomized, double-blind study. AIDS. 2002 Jun 14;16(9):1257-63.
15. Lim SG, Ng TM, Kung N,et al. A double-blind placebo-controlled study of emtricitabine in chronic hepatitis B. Arch Intern Med. 2006;166:49-56.
16. Lee KS, Lim SG, Chuang WL, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of pradefovir mesylate in patients with chronic hepatitis B virus infection: 48-week analysis of a phase 2 study. Program and abstracts of the 41 st Annual Meeting of the European Association for the study of the Liver; April 26-30, Vienna, Austria. Abstract 741.
17. Lim SG, Lai CL, Myers M, et al. Final results of a phase I/II dose escalation trial of valtorcitabine in patients with chronic hepatitis B. Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the European Association for the study of the Liver; April 13-17,2005;Paris, France. Abstract 34.
18. Gish R, Arora S, Nelson D, Fernandez H, Lamon K. Safety and efficay of viramidine in combination with pegylated interferon alfa 2a for treatment of chronic hepatitis C in treatment-naive patients. Presented at 39th annual meeting of the European Association for the Study of the liver;April 14-18, 2004;Berlin, Germany.
19. Reesink HW, Zeuzem S, Weegink CJ et al. Rapid decline of viral RNA in hepatitis C patients treated with VX-950: a phase Ib, placebo- controlled, randomized study. Gastroenterology. 2006 Oct;131(4):997- 1002.
20. Zeuzem S, Sarrazin C, Wagner F, et al. Combination therapy with the HCV protease inhibitor, SCH 503034, plus PEG-Intron in hepatitis C genotype-1 PEG-Intron nonresponders:phase 1b results. Hepatology. 2005;42:276A.
21. O’Brien C, Godofsky E, Rodriguesz-Torres M, et al. Randomized trial of valopicitabine (NM283) alone or with PEG-interferon vs retreatment with PEG-interferon plus ribavirin(PEGIFN/RBV)in hepatitis C patients with previous non-response to PEGIFN.RBV:first interim results. Hepatology.2005;42:232A.
22. Larder BA, Hertogs K, Bloor S, et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples.A‹DS.2000;14:1942- 1948.
23. Gathe J, Cooper DA, Farthing C, et al. RESIST-1 Study Group. Efficacy of the protease inhibitors tipranavir plus ritonavir in treatment- experienced patients: 24-week analysis from the RESIST-1 trial. Clin Infect Dis. 2006 Nov 15;43(10):1337-46.
24. Cahn P, Villacian J, Lazzarin A, et al. Ritonavir-boosted tipranavir demonstrates superior efficacy to ritonavir-boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients: 24-week results of the RESIST-2 trial. Clin Infect Dis. 2006 Nov 15;43(10):1347-56.
25. Journal watch .http://aids-clinical-care. jwatch. org/ cgi/ content/ full/2006/628/1. Eriflim tarihi 11.02 2007.
26. Eron J, Kessler H, Thompson M, et al.Clinical HIV supression after short term monotherapy with DAPD.Program and abstracts of the 40th Interscience Conferance on Antimicrobial Agents and Chemotherapy;September 17-20,2000;Toronto,Canada. Abstract 690.
27. Andries K, Azijn H, Thielemans T, et al. TMC125, a novel next- generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1.Antimicrob Agents Chemother. 2004 Dec;48(12):4680-6.
28. Clinical Care Options.HIV. Novel Antiretroviral Agents. Web sitesi. www.clinicalcareoptions.com. Eriflim tarihi 22.01.2007.
29. Barroso L, Treanor J, Gubareva L, Hayden FG. Efficacy and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor peramivir in experimental
human influenza: randomized, controlled trials for prophylaxis and treatment. Antivir Ther. 2005;10(8):901-10
Diabetes Mellitus akut ve kronik komplikasyonlar› olan sistemik bir hastal›kt›r. Dünya diyabet prevalans› 20-79 yafl aras›nda %5.1 dir. 50 yafl üzerinde prevalans %6 ya ç›kmaktad›r. Türkiye genelinde ise %7.2 olup 5. dekaddan sonra giderek artmakta, 60-69 yafl diliminde ortalama %19.7 ye kadar yükselmektedir (1). Diyabet, komplikasyonlar› nedeniyle morbiditesi yüksek bir hastal›kt›r. Diyabetin yaratt›¤› elveriflsiz zeminde geliflen, iyileflmeyen yara ve gangrenler nedeniyle ekstremite ve hatta hayat kayb›na yol açabilen diyabetik ayak (DA) diyabetin en önemli morbidite sebeplerinden biridir.
Yap›lan araflt›rmalara göre hastaneye baflvuran diyabetiklerin %15 inde hayatlar›n›n bir döneminde diyabetik ülser geliflmekte ve her 1000 diyabetik ayaktan alt›s› için ampütasyon karar› al›nmaktad›r. Ülser oluflumunu izleyen üç y›l içinde nüks riski %50’dir (2). Diyabette ampütasyon oran› nondiyabetik popülasyona göre 15 kat daha fazla olup bunlar›n %’30 u diz üstüdür ve olgular›n %22’sinde ayn› baca¤›n daha yukar›dan tekrar, %10’unda ise di¤er baca¤›n ampüte edilmesi gerekmektedir (3,4).
‹stanbul T›p Fakültesi Diyabet Bilim Dal›’n›n 10 y›ll›k diyabetik ayak verilerine göre; DA prevalans› %8, bu hastalardaki tüm ampütasyonlar›n oran› % 49, diz alt› %16 ve diz üstü %1 dir. Diz üstü ampütasyon oran› Ankara T›p Fakültesi’nde %21.4, Marmara T›p Fakültesi’nde %25, Cerrahpafla T›p Fakültesi’nde %5, Gazi T›p Fakültesi’nde %3.1 dir (5). Ülkemizdeki diz üstü ampütasyon oranlar›n› %21.4- 41 aras›nda bildiren baflka çal›flmalar da vard›r (6-10).