Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, ‹zmir
Farmakodinamik Parametreler (in vivo etkinlik)
fiekil: Antibiyotiklerin Plazma Konsantrasyon E¤rileri
Tablo: Antibiyotiklerin Etki Tipleri ve Farmakodinamik Karakterleri
ETK‹ T‹P‹ ANT‹B‹YOT‹K SA⁄ALTIM FK/FD STRATEJ‹S‹ PARAMETRES‹ Tip I Aminoglikozitler
Konsantrasyona Daptomisin Konsantrasyonu artt›r P‹K/MIK ba¤›ml› öldürme ve Florokinolonlar
uzam›fl sürekli etki Ketolidler
Tip II Karbapenemler
Zamana ba¤l› ölüm Sefalosporinler Antibiyotikle T>MIK ve minimal uzam›fl Eritromisin karfl›laflmay› artt›r
etki Linezolid Penisilinler
Tip III Azitromisin
Zamana ba¤l› ölüm Klindamisin ‹laç miktar›n› artt›r 24h-AUC/MIK ve orta veya uzam›fl Oksazolidinonlar
etki süresi Tetrasiklinler Vankomisin
devam etmesidir. Bu özellik antibiyotiklerin ilk keflfedildi¤i y›llardan beri bilinmekle birlikte klinik önemi yeni anlafl›lm›flt›r. Bu özellik in vitro koflullarda hemen tüm antibiyotikler taraf›ndan stafilokoklara ve streptokoklara karfl› gösterilmektedir. Bu etki Gram negatif çomaklara karfl› ise florokinolonlar, tetrasiklinler, makrolitler, rifampisin ve kloramfenikol gibi özellikle protein sentezi inhibitörü ve nükleik asit inhibitörü grupta gözlenmifltir. Kural olmamakla birlikte betalaktamlar Gram negatif çomaklara karfl› PAE göstermezler. Karbapenemler ise ayr›cal›k oluflturarak P aeruginosa kökenlerine karfl› uzun PAE gösterirler. PAE’nin in vivo ve klinik anlaml›l›¤› ise ayr› bir tart›flma konusudur. Birçok etkene karfl› birçok antibiyotikte in vivo koflullarda PAE saptanm›flt›r. Ancak in vitro – in vivo farkl›l›klar üç temel bafll›kta toplanabilir:
1. ‹n vitro PAE süresi in vivo PAE için bir yol gösterici de¤ildir. Genellikle invivo PAE daha uzundur.
2. Bu iki etki yöntemi aras›nda her zaman bir uyum yoktur. Örne¤in Penisilinler ve sefalosporinler streptokoklara karfl› in vitro PAE’ye sahipken in vivo koflullarda bu özellik izlenmez. 3. ‹n vitro çal›flmalarda aminoglikozitlerin PAE’leri uzam›fl doz aral›klar›nda azal›r ve kaybolurken, in vivo çal›flmalarda doz tekrarlar›nda özellik ortadan kalkar.
PAE’nin bakterilerin fagosite edilmelerini kolaylaflt›rmas› ile sub-M‹K de¤erlerdeki PAE gibi konular da bu konunun di¤er klinik sonuçlar do¤uran yönleridir.
Farmakodinamik Özellikler-Klinik Baflar› ‹liflkisi Antibiyotik kullan›m›nda beklenen klinik baflar› kullan›lan ilac›n FK/FD de¤erleri ve özellikleri ile yak›ndan iliflkilidir. Bu nedenle antibiyotik kullan›m›nda bu özellikler mutlaka göz önünde tutulmal›d›r. Bu bölümde baz› antibiyotiklerin özellikleri örnek olarak gözden geçirilecektir.
Betalaktam grubu antibiyotikler zamana ba¤l› bir antibakteriyel etki gösterirler. Bu etkinin düzeyi antibiyotik konsantrasyonunun düzeyi ile do¤ru orant›l› olarak artmaz. Bu grupta ilaç konsantrasyonunun mutlaka M‹K de¤erinin üstünde olmal›d›r. ‹laç düzeyinin herhangi bir anda M‹K düzeyinin %20-30 üstünde olmas› bakteriyostatik etki yarat›rken bu düzeyin %60’lar›n üstüne ç›kmas› bakterisidal etkinin görülmesi için yeterlidir. Bundan sonraki konsantrasyon art›mlar› bakterisidal etkinin derecesini artt›rmaz. Ancak plazma konsantrasyonu M‹K de¤erinin alt›na inince mikroorganizmalar tekrar üremeye bafllarlar. Bu antibiyotiklerde ilac›n klinik baflar›s› plazmada antibiyoti¤in ne kadar süreyle M‹K üzerinde kald›¤› ile orant›l›d›r.
Zamana ba¤l› ölüm etkisi gösteren antibiyotiklerin sürekli infüzyon (S‹) kullan›mlar› da tart›fl›lm›flt›r. Gerçekten S‹ ile M‹K düzeyinin üstünde belirli bir hedef konsantrasyon düzeyinde tutulmas› bu grup antibiyotikler için potansiyel bir avantajd›r. Yap›lan çal›flmalar özellikle plazma yar› ömrü k›sa antibiyotikleri s›k tekrarlamalarla vermektense S‹ fleklinde vermenin avantajl› oldu¤unu göstermifltir. S‹ kullan›mlarda bakterisidal etkinin aral›kl› kullan›ma oranla daha düflük
günlük toplam doz gerektirdi¤i de anlafl›lm›flt›r. Betalaktam grubu antibiyotiklerin tümünde bu özelli¤in bulundu¤unu söy- lemek zordur. Örne¤in, penisilinlerin bu yolla etkin kullan›labi- lece¤ine dair yay›n pek yoktur. Ancak sefalosporinlerde S‹ kul- lan›m›n›n klinik üstünlü¤üne dair güvenilir klinik çal›flmalar vard›r. Aral›klarla verme yerine S‹ ile verilen seftazidimin böy- lece sa¤alt›m dozlar›n›n günlük 75 mg/kg’dan 25-30 mg/kg’a düflürülmesi de mümkün olabilmektedir(3). Yine vankomisine dirençli ve ampisiline orta dirençli enterokok kökenleri ile olu- flan infeksiyonlarda yüksek ve S‹ fleklinde yap›lan ampisilin uygulamalar›n›n baflar›l› sa¤alt›m sa¤layabilece¤i gösterilmifl- tir. Monobaktamlarda ise bu konuda yeterli klinik çal›flma yok- tur. Karbapenemler de S‹ ile iyi klinik sonuç verebilen antibi- yotiklerdendir. Ancak burada bir önemli konunun daha alt›n› çizmek gerekir. S‹ çal›flmalar›n›n pratik olarak klinikte kullan›- labilmesi için söz konusu antibiyoti¤in suland›r›ld›ktan sonra oda ›s›s›nda aktivitesini yitirmeden kalabilmesi gerekir(4,5).
Bakteriyel endokardit ve osteomiyelit gibi hastal›klarda bakterilerin üremesi biraz daha yavafl ve sürekli olur. Bu nedenle antibiyotiklerin plazmada bulunma düzeyleri bakterisidal düzeyde ve süreklilik gerektirir. Bu tür infeksiyonlarda serum bakterisidal test düzeyi (SBT) iyi ve klinik baflar› ile paralellik gösteren bir göstergedir. Bütün bu kuramsal bilgilere karfl›n, S‹ fleklinde kullan›mlar klinikte s›kl›kla kullan›m flans› bulmam›flt›r(6).
Öte yandan aminoglikozitler ve florokinolon grubu antibiyotiklerde ise ilaç plazma konsantrosyon düzeyi artt›kça antibakteriyel etki de do¤ru orant›l› biçimde artar. Yine betalaktamlardan farkl› olarak bu grupta doz aral›klar› antibakteriyel etkiyi de¤ifltirmez. Bu nedenle bu grup antibiyotiklerde antibakteriyel etki “konsantrasyona ba¤l› etki” olarak isimlendirilir Gün içinde plazma ilaç düzeyi M‹K de¤erinin alt›na inse bile PAE nedeni ile antibakteriyel etki devam eder.
Tablo’da yer alan Tip III etki mekanizmas›na sahip Azitromisin Klindamisin Oksazolidinonlar Tetrasiklinler Vankomisin gibi antibiyotikler konsantrasyona ba¤l› bakterisidal etki göstermezler, ancak yine de etkileri AUC/M‹K oran›na ba¤l›d›r. Bunun nedeni bu antibiyotiklerin sahip olduklar› uzun in vivo PAE’dir.
Cmax/M‹K kavram› ile AUC/M‹K kavramlar› birbirlerine görece daha yak›n FD kavramlard›r. Florokinolonlar Cmax/M‹K ve AUC/M‹K oranlar›n›n önemli oldu¤u bir FD özelli¤e sahiptir. Florokinolonlar›n direnç geliflmeden Gram negatif etkenlere karfl› iyi bir klinik etkinlik gösterebilmeleri için Cmax/M‹K oranlar›n›n >10 ve AUC/M‹K oranlar›n›n da 100-125 gibi bir de¤erde olmas› gerektir. Bu de¤erler S pneumoniae kökenlerine uyarlanamaz. Çünkü bu etkenler için AUC/M‹K oranlar› <40 civar›ndad›r. Bütün bu kuramsal bulgular›n klinik sonuçlarla iliflkili oldu¤u da anlafl›lm›flt›r(7). Benzer durum aminoglikozitler için de geçerlidir. Bu grup antibiyotiklerde hem konsantrasyona ba¤l› ölüm özelli¤i görülür, hem de bu antibiyotiklerin antibakteriyel etkileri AUC/M‹K de¤eri ile orant›l›d›r. Bu antibiyotiklerde iyi bir
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
klinik baflar› için plazma konsantrasyonunun 8-10 X M‹K de¤erinde olmas› gerekir. Ancak burada göz önünde bulundurulmas› gereken bir di¤er faktör de aminoglikozitletin sahip olduklar› PAE ve dozdan ba¤›ms›z toksisite özellikleridir(8,9).
Antibiyotiklerin FK özellikleri FD özelliklere k›yasla di¤er ilaçlardan büyük farkl›l›klar göstermez. Burada önemli olan an- tibiyoti¤in istenen FD de¤erlerde infeksiyonun söz konusu ol- du¤u dokuya ulaflabilmesidir. Kapiller damarlara ulaflan bir an- tibiyotik plazmada mevcut proteinlere, önemli ve belirli bir öl- çüde de serum albuminlerine ba¤lan›r. Bu ba¤lanma antibiyoti- ¤i kapiller yatakta tutar. Kapillerleri terk eden antibiyotik bu proteinlere ba¤lanmam›fl serbest antibiyotiktir. Antibiyotiklerin de di¤er ilaçlar ve yüksek moleküllü organik maddeler gibi se- rum proteinlerine ba¤lanma oranlar› sabit bir oran olup bu oran miktardan ba¤›ms›zd›r. Kapiller yataktaki serbest antibiyotik ise ekstrasellüler yataktaki antibiyotik miktar› ile eflitleninceye kadar damar d›fl›na perfüze olur. Bu geçifl ba¤l›/serbest antibi- yotik sabitesini bozar, bir miktar ba¤l› antibiyotik serbest faza geçer, bu geçen antibiyotik de kapillerleri terk ederek doku ara- lar›na da¤›l›r. Böylece antibiyotiklerin doku aralar›na geçiflleri yavafl ve sürekli olur. Baflka bir deyiflle, yukar›daki diyagram- daki antibiyotik doruk düzeyi (Cmax) ile antibiyoti¤in plazma- daki (ve doku aralar›ndaki) düzeyi bir yerde plazma proteinle- rine ba¤lanma oran› ile iliflkilidir. Bu nedenle seftriakson gibi plazma proteinlerine ba¤lanma oran› yüksek antibiyotikler çok yüksek olmayan bir doruk düzeyi ve uzun bir yar› ömür ve plazmada bulunma süresi ile uygun bir FK parametre sergiler- ler. Düflük ba¤lanma özelli¤indeki antibiyotikler ise yüksek bir doruk düzeyi ve k›sa bir yar› ömür sergilerler. Bunun klinik an- lam› ise k›sa doz aral›klar› demektir.
Antibiyotiklerin absorbsiyon, hücre içine geçifl, dokulara da¤›l›m, da¤›l›m hacmi (Vd) metabolize edilme ve at›l›m gibi di¤er FK kavramlar› ise di¤er ilaçlara benzer. Bu nedenle bu kavramlar üzerinde durulmayacakt›r. Ancak beklenen klinik baflar› için flunu eklemekte yarar var, antibiyoti¤in infekte dokudaki mikroorganizmalara kadar aktif molekül fleklinde ve FD de¤erlendirmelere uygun M‹K üstü düzeylerde perfüze olmas› klinik baflar› için flartt›r.
KAYNAKLAR
1. Craig WA Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rati- onale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998 Jan;26(1):1-10; 11-2.
2. Jaffe WA, Schroeter AL, Reynolds GH, Zaidi AA, Martin Jr., JE,Thayer JD. Pharmacokinetic Determinants of Penicillin Cure of Gono- coccal Urethritis. Antimicrob Agents Chemother. 1979 April; 15(4): 587- 591
3. Craig WA, Ebert SC. Continuous infusion of b-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 1992;36:2577–83.
4. MacGowan AP, Bowker KE. Continuous infusion of beta-lactam an- tibiotics. Clin Pharmacokinet. 1998 Nov; 35 (5): 391-402
5. Kuti JL, Nightingale CH, Knauft RF, Nicolau DP. Pharmacokine- tic properties and stability of continuous-infusion meropenem in adults with cystic fibrosis. Clin Ther. 2004 Apr;26(4):493-501.
6. Craig WA. Kinetics of antibiotics in relation to effective and conve-
nient outpatient parenteral therapy. International Journal of Antimicrobi- al Agents 1995;5:19–22.)
7. Wright DH, Brown GH, Peterson ML, Rotschafer JC. Application of fluoroquinolone pharmacodynamics. J Antimicrob Chemother. 2000 Nov;46(5):669-83
8. Karlowsky JA, Zhanel GG. Davidson RJ, Hoban DJ.Once-daily aminoglycoside dosing assessed by MIC reversion time with Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother. 1994 May;38(5):1165-8.
9. Lacy MK, Nicolau DP, Nightingale CH. Quintiliani R. The pharma- codynamics of aminoglycosides. Clin Infect Dis. 1998 Jul;27(1):23-7
Klinik olarak antibiyotiklerin ilaç etkileflimleri ya di¤er an- timikrobik ilaçlarla etkileflim fleklinde yada antimikrobikler d›- fl›ndaki ilaçlarla etkileflimler fleklinde görülebilir. ‹laçlar aras› etkileflimler farmasötik, farmakokinetik veya farmakodinamik etkileflimler olabilir. Farmasötik ilaç etkileflimlerinin ço¤u in- travenöz s›v› tedavisi yada parenteral ilaç kullan›lmas› s›ras›n- da, vücuda ilaç girmeden önce geliflir. Bu iki ilaç aras›nda kim- yasal geçimsizlik vard›r ve ayn› s›v› içinde kar›flmalar› çökme- ye neden olur. Bu olay ço¤unlukla bulan›kl›¤a yol açt›¤› için gözle farkedilebilir. Örne¤in aminoglikozid antibiyotikler (gen- tamisin gibi) ve asilüreidopenisilinler (piperasilin gibi) aras›n- da farmasötik ilaç etkileflimi söz konusudur (1). Bu nedenle pe- nisilinler, aminoglikozidler ile ayn› solüsyon içinde de¤il en az yar›m saat ara ile ayr› ayr› verilmelidir.
Ayn› flekilde sefalosporinler, aminoglikozidlerle ayn› solüs- yon içinde kimyasal kompleks oluflturdu¤u için birbirlerini inaktive ederler.
Siprofloksasin ile penisilin veya siprofloksasin ile aminog- likozidler aras›nda da farmasötik geçimsizlik söz konusudur.
‹laçlar›n farmakokinetik etkileflimleri, bir ilac›n di¤er ilac›n emilimini, da¤›l›m›n›, metabolizmas›n› ve at›l›m›n› de¤ifltirme- si (azaltmas› veya artt›rmas›) sonucu oluflur. Örne¤in tetrasiklin ile demir preparatlar›n›n birlikte verilmesi tetrasiklin emilimini azalt›r. Oral antikoagülan (varfarin) kullanan bir hastaya sülfo- namid gibi asid bir ilaç verilmesi, plazma proteinlerine ba¤lan- mas› nedeniyle antikoagülanlar›n serbest fraksiyonlar›nda k›sa süreli de olsa art›fl›na neden olur ve kanamalara yol açabilir. Baz› ilaçlar›n metabolizmas›nda rol oynayan sitokrom P450 3A enzimini klaritromisin inhibe ederken, ripabutin indükler. Ço¤u HIV proteaz inhibitörü ilaçlar›n metabolizmas›ndan Sitokrom P450 3A enzimi sorumludur. Bu ilaçlarla klaritromisin veya ri- pabutin birlikte verildi¤inde doz ayarlamas› yap›lmal›d›r (2).
‹laçlar›n farmakodinamik etkileflimleri ise bir antibiyoti¤in di¤er ilaç ile, etki yerinde veya çevresinde etkileflmesi fleklinde görülür. Onunla z›t (antagonizma) veya ayn› yönde bir etki (si- nerjizma)oluflturabilir.
Sinerjizma, A ve B ilaç kombinasyon etkisi A ilaç etkisi ile B ilaç etkisi toplam›ndan fazlad›r.
Antagonizma, A ve B ilaç kombinasyon etkisi A ilaç etki- si ile B ilaç etkisi toplam›ndan azd›r.
Ald›rmazl›k, A ve B ilaç kombinasyon etkisi güçlü ilac›n etkisine eflittir.
Postantibiyotik etkileflme, A ilac› B ilac›n›n etki süresini artt›rabilir veya azaltabilir.
Sumasyon (aditif etkileflme), A ve B ilaç kombinasyon et- kisi A ilaç etkisi ile B ilaç etkisinin cebirsel toplam›d›r.
Sinerjizma etkileflmede bafll›ca üç mekanizma rol oyna- maktad›r (3).
a) Ortak metabolik yolun inhibisyonu; Örne¤in TMP-SMX (trimetoprim-sülfametakzasol) kullan›m›nda bakteri DNA sen- tezi için gerekli folik asit metabolizmas› çeflitli basamaklarda inhibe edilmektedir.
b) Metabolize eden enzimin indüksiyonu ile ilaç y›k›m›n›n azalt›lmas›; Örne¤in betalaktam, betalaktamaz inhibitörlerinin birlikte kullan›lmas›yla betalaktam antibiyoti¤inin y›k›m›n›n azalt›lmas› söz konusudur.
c) Farkl› etki mekanizmalar›; Bakteri çeperinin ilaca geçir- genli¤inin artt›r›lmas›. Örne¤in Penisilinler veya di¤er betalak- tam antibiyotikler aminoglikozidlerin bakteri hücresinin içeri giriflini artt›rarak etki gösterirler. Bu nedenle penisilinlerle, aminoglikozidler aras›nda belirgin bir sinerjizma vard›r.
Sinerjizm Gösteren Antimikrobik ‹laç Kombinasyonlar› Örnekleri
‹nfektif Endokarditte
Penisilin G + Streptomisin veya Gentamisin
Antitüberküloz Tedavi ‹zoniazid + rifampin + etambutol
Nozokomiyal ‹nfeksiyonlarda Antipsödomonal betalaktam + Amikasin
Sepsis
Piperasilin tazobaktam + Aminoglikozid
Kriptokok Menenjitinde Amfoterisin B + flusitozin
Protez Eklem Enfeksiyonlar›nda Penisilinaza dayan›kl› penisilin + rifampin
‹ntraabdominal ‹nfeksiyonlarda Sefoksitin + doksisiklin
Sefoksitin + Amikasin