ülkede KHB infeksiyonun tedavisinde ruhsat alm›flt›r. INF sis- temi interferon salg›layan hücreler dahil eksternal stimulanlara karfl› örne¤in viral infeksiyonlara karfl› INF oluflturur ve bu hücreler antiviral durumu tesis etmek için INF cevab› olufltur- maktad›r. INF, DNA ve RNA virüslerinin büyük bir k›sm›n› in vitro hücre kültürlerinde inhibe etmektedir (7).
INF hareketli virüsün ço¤almas›na müdahaleye ilave olarak viral replikasyon ve viral komponentin etkisini inhibe eder. In- terlökin 15 oluflumunu engeller ve sonuç olarak T hücre büyü- mesini artt›r›rlar; böylece naturel killer (NK) hücrelerinin ve si- totoksik T hücrelerinin litik aktivitesi artt›r›rlar (8).
HBeAg Pozitif KHB Hastalar›nda INF-Alfa Kullan›m›: KHB tedavisindeki as›l amaç viral eradikasyonun devaml›- l›¤›d›r. Bununla birlikte bu amaca ulaflmak zordur. Hepatit B’ye ba¤l› karaci¤er hasar›n›n ilerlemesini durdurmak temel amac›m›zd›r.
Hoofnagle ve ark. taraf›ndan 1986 y›l›nda yap›lan randomi- ze kontrollü bir çal›flmada HBeAg pozitif KHB’li 45 hastaya IFN-alfa 2b 16 hafta süreyle uygulanm›fl. Hastalar 5 MU INF her gün, 10 MU haftada 3 kez ve tedavi almayan olarak 3 gru- ba ayr›lm›fl. 41 hastan›n 13’ünde (%32) HBeAg kayb› olurken, kontrol grubunda bu oran (%14) olarak bulunmufl. ‹ki INF gru- bu aras›nda istatistiksel olarak fark görülmemesine karfl›n gün afl›r› 10 MU INF kullanan grupta HBeAg kayb› daha yüksek ol- du¤u görülmüfl (9).
Perrillo ve ark. taraf›ndan 1990 y›l›nda yap›lan di¤er bir randomize kontrollü çal›flmada INF-alfa 2b 16 hafta süreyle ve- rilmifl. Bu çal›flmada hastalar dört kola ayr›lm›fl . Birinci gruba prednizolon ve 5 MU INF günde bir kez, ikinci gruba plasebo ve 5 MU INF günde bir kez, üçüncü gruba plasebo ve 1 MU INF günde bir kez ve dördüncü grup ise kontrol grubunu olufl- turmufl. HBeAg kayb› s›ras›yla %36, %37, %17 ve %7 olarak bulunmufl. Yüksek doz INF verilen grupta HBsAg kayb› %12 olarak tespit edilirken, prednizolon eklenmesinin ek bir yarar› istatistiksel olarak tespit edilmemifltir (10).
1992’de Lok ve ark. taraf›ndan Çin’de yap›lan kontrollü ça- l›flmada 113 hastaya INF verilmifl. Prednizolon+INF, Plase- bo+INF ve kontrol grubu fleklinde üç grubun incelendi¤i çal›fl- mada HBeAg kayb› s›ras›yla; %22,5, %15 ve %8 olarak tespit edilmifl (11).
Janssen ve ark. taraf›ndan yap›lan EUROHEP çal›flmas› HBeAg pozitif KHB hastalar›nda yap›lan ilk uzun süreli INF çal›flmas›d›r. Bu çal›flmada hastalar›n tümüne INF 10 MU haf- tada üç kez 16 hafta süreyle verilmifl. Bu sürenin sonunda has- talar›n %17’sinde HBeAg kayb› saptanm›fl. HBeAg pozitifli¤i devam eden hastalar›n bir k›sm›n›n tedavisi 32 haftaya tamam- lanm›fl. Bu sürenin sonunda tedavisi uzat›lan hastalarda HBeAg kayb› %28 bulunurken, tedavisi uzat›lmayan grupta bu kay›p %12 olarak saptanm›fl. Bu çal›flmada sürenin uzat›lmas›yla HBeAg kayb› oran›n›n yükseldi¤i gösterilmifltir (12).
Schalm ve ark. 2000 y›l›nda 226 naiv hastay› kapsayan ça- l›flmas›nda; birinci gruba 52 hafta süresince lamivudin, ikinci gruba 16 hafta boyunda INF-alfa ve üçüncü gruba 8 hafta lami-
vudini takiben 16 hafta süresince INF-alfa ilave edilmifl. 52.hafta sonunda HBeAg kayb› s›ras›yla %18, %19 ve %29 olarak bulunmufl. Bu çal›flmada 16 haftal›k INF tedavisinin bir y›ll›k lamivudin tedavisine benzer etkiye sahip oldu¤u gösteril- mifl (13).
Korenman ve ark. 64 hastay› 16 haftal›k INF ( 9 hastaya INF-alfa 2a, 50 hastaya INF-alfa 2b ve 5 hastaya da lenfoblas- tik INF) tedavisi verilmifl. Hastalar›n %36’s›nda cevap al›nm›fl. Ortalama dört y›ll›k izlem sonunda hastalar›n %87’sinde HBe- Ag negatifli¤i devam ederken %13’ünde relaps geliflmifl. HBe- Ag pozitifli¤i birinci y›l›n sonunda geliflmifl. HBeAg negatifle- flen hastalar›n %65’inde uzun süreli takip sonunda HBsAg ne- gatifli¤i saptanm›fl. Bu çal›flmada aç›kça görülmüfl ki hastalar›n büyük bir k›sm›nda INF tedavisinin uzun süreli takibi sonunda HBsAg negatifleflmektedir (14).
Niederau ve ark. çal›flmas›nda 103 HBeAg pozitif KHB’li hasta INF-alfa 2b ile tedavi edilmifl. Prospektif olarak hastalar 50 ay takip edilmifl. Kullan›lan birçok tedavi flemas›ndan en yayg›n olan› 4-6 ay süreyle haftada üç kez 5 MU IFN-alfa 2b olmufl. Hastalar›n %51’inde HBeAg kayb› bu hastalar›nda %19’unda HBsAg kayb› izlenmifl. Bu çal›flma INF tedavisin- den sonra HBeAg kayb› olan hastalarda klinik komplikasyon- suz yaflam süresinin tedavi alan grupta, tedavi almayan gruba göre anlaml› derecede daha uzun oldu¤u gözlenmifl (4).
Klini¤imizde 64 naiv hastan›n dahil edildi¤i bir çal›flmada, interferon monoterapisi ile interferon + lamivudine kombinas- yonu karfl›laflt›r›ld›. Bir y›ll›k tedavi sonunda ve tedavi sonu 6.ay sonuçlar› karfl›laflt›r›ld›. HBeAg serokonversiyonu grup- larda s›ras›yla %12 ve %13 olarak bulundu. Kal›c› viral yan›t aç›s›ndan gruplar aras›nda istatistiksel olarak fark saptanmad› (15).
Son zamanlarda yap›lan bir çal›flmada; HBeAg pozitif 165 KHB hastas› INF ile tedavi edilmifl. Ortalama INF dozu 30 MU/hafta ve ortalama tedavi süresi 16 hafta iken ortalama ta- kip süresi 8,8 y›l fleklindeymifl. Hastalar›n %33’ünde tedaviden 12 ay sonra HBeAg kayb› gözlenmifl. Takip süresince hastala- r›n %87’sinde HBeAg negatif kalm›fl. Tedaviye cevap verenle- rin %52’sinde HBsAg kayb› görülürken cevaps›zlarda bu oran %9 olarak bulunmufl.Tedavi edilen grupta 2 hastada HSK geli- fliken tedavi edilmiyen 6 hastada HSK gelmifl. Bu çal›flmada te- davi alan grupta yaflam süresinin uzad›¤› ve HSK gelifliminin azald›¤› görülmüfl (5).
HBeAg Negatif KHB Hastalar›nda INF-Alfa Kullan›m›: HBeAg pozitif KHB’nin tedavisinde INF’un kullan›lmas›n- dan sonra HBeAg negatif KHB’nin tedavisinde de kullan›lma- ya baflland›. Çal›flmalar›n ço¤u Akdeniz bölgesinden yap›lm›fl. Tedavi sonu cevap HBV-DNA’n›n azalmas› ve ALT normal- leflmesi ile de¤erlendirildi. Tedavi sonu HBV-DNA ve ALT se- viyelerinde fluktasyonlar görülebilir. HBeAg negatif KHB has- talar›nda üç farkl› virolojik ve biyokimyasal de¤erler görülebi- lir. 1.Biyokimyasal ve virolojik remisyon periyodu ekserbas- yonlarla seyreden rekuren form, 2.remisyon göstermeyen ve 3.akut ekserbasyonlarla seyreden tekrarlama göstermeyen form
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
olarak incelenmifltir (16).
164 Anti-HBe pozitif KHB’li hastada yap›lan çal›flmada %44,5’u remisyonla sonuçlanan tekrarlayan tip, %36 remitant göstermeyen form ve %19,5 akut ekserbasyonla seyreden tek- rarlama göstermeyen form olarak tespit edilmifl (17).
HBeAg negatif KHB’li hastalarda yap›lan çal›flmalarda farkl› stratejiler denenmifl. 16-24 haftal›k k›sa süreli yüksek doz IFN (5-10 MU haftada üç kez) ve daha uzun süreli ama düflük doz IFN (5-6 MU haftada üç kez) kullan›lm›fl. Çal›flmalar›n ço- ¤unda tedavi sonu yan›t HBV-DNA seviyeleri 1-10 pg/ml ve ALT’nin normalleflmesi tedavi sonu cevap olarak kabul edildi.
Fattovich ve ark. çal›flmas›nda 60 HBeAg negatif KHB 5MU/m2 INF haftada 3 kez 6 ay süresince verilirken di¤er grup kontrol grubu olarak al›nd›. On sekiz ay›n sonunda tedavi alan grupta HBV-DNA negatifli¤i ve ALT’nin normal de¤erlere in- mesi %53, kontrol grubundaysa %17 olarak de¤erlendirilmifl (18).
Di¤er bir kontrollü çal›flmada 24 ay süreyle 6 MU IFN-alfa 2b haftada 3 kez 101 HBeAg negatif KHB hastaya verilmifl. Tedaviye yan›t veren 46 hastan›n %65’inde kal›c› yan›t izlen- mifl (19).
Yunanistan’da yap›lan ve 216 HBeAg negatif KHB hastay› kapsayan çal›flmada hastalara 3 MU INF-alfa2b haftada 3 kez olmak üzere 5-12 ay süresince verilmifl. Bu hastalar›n %54’de tedavi sonu yan›t sa¤lanm›fl. ‹ki y›ll›k takip süresince tedavi so- nu yan›t geliflen 117 hastan›n %56’s›nda relaps geliflmifl (20).
Pegile-‹nterferon-Alfa Tedavisi:
HBeAg Pozitif KHB Hastalar›nda Pegile-‹nterferon-Alfa Kullan›m›
Randomize kontrollü 194 naiv KHB hastas›na iki farkl› te- davi rejimi uygulanm›fl. Hastalara Pegile-interferon(PEG-IFN)- alfa2a haftada bir kez 270 mcg, 180 mcg ve 90 mcg veya INF- alfa 2a haftada üç kez 24 hafta boyunca verilip 24 haftal›k iz- lemler yap›lm›fl. Tedavi sonu HBeAg kayb› PEG-IFN grubun- da s›ras›yla %29, %35 ve %37 iken konvansiyonel INF alan grupta %25 olarak bulundu. PEG-INF alan grupta iki hastada HBsAg klirensi izlendi. Yan etkiler aç›s›ndan de¤erlendirildi- ¤inde PEG-INF alan grupta %2 yan etki görülürken konvansi- yonel INF alan grupta yan etki oran› %4 olarak görülmüfl. Özel- likle bafl a¤r›s›, alopesia, daire ve bulant› PEG-INF alan grupta daha yüksek saptanm›fl. Doz azatl›m› PEG-INF grubunda %30 iken konvansiyonel INF grubunda %10 olarak saptanm›fl (21). Son zamanlarda yap›lan global, randomize kontrollü çal›fl- mada 226 HBeAg pozitif KHB’li hasta de¤erlendirilmifl. Bi- rinci gruba 52 hafta süreyle PEG-INF-alfa 2b 100 mcg/hafta + lamivudin 100 mg/gün ve ikinci gruba 52 hafta süreyle PEG- INF-alfa 2b 100 mcg/hafta + plasebo verilmifl. Tedavinin 32- 52. haftalar›nda PEG-INF dozu her iki grupta da yar›ya indiril- mifl. Hastalar›n %74’ü Kafkas ve %20’si Asya kökenli. Tedavi sonunda HBeAg kayb› PEG-INF monoterapi grubunda %36 iken, kombine tedavi grubunda %35 olarak saptanm›fl. Tedavi sonu takip süresinin sonunda kombine grupta HBV-DNA kay- b› %32 iken, monoterapi grubunda %27 bulunmufl (P=0.44).
Tedavi sonu takipte her iki grupta HBsAg kayb› %7 olarak sap- tanm›fl. Tedavi yan›t›n› olumlu yönde etkileyen faktörler; Ge- notip, düflük viral yük, yüksek ALT ve önceden tedavi almam›fl olmak fleklinde s›ralanm›fl (22).
Lau ve ark. Yapt›¤› randomize kontrollü çal›flmaya al›nan 814 KHB hastas›na üç farkl› tedavi rejimi uygulanm›fl. Birinci gruba PEG-INF-alfa2a monoterapisi, ikinci gruba PEG-INF- alfa2a +lamivudin 100mg/gün kombinasyon tedavisi ve üçün- cü gruba da lamivudin 100 mg/gün monoterapisi 48 hafta bo- yunca uygulan›p 24 haftal›k izlem yap›lm›fl. ‹zlem sonunda HBeAg kayb› gruplarda s›ras›yla %32, %27 ve %19 fleklinde olmufltur (23).
Bölgemizde befl merkezin kat›ld›¤› 30 hastan›n dahil edildi- ¤i çal›flmada hastalara PEG-INF monoterapisi ve PEG-INF+ lamivudine kombinasyonu verildi. Tedavi sonu de¤erlendirme- de gruplar aras›nda virolojik ve biyokimyasal yan›t aç›s›ndan bir fark saptanmad›¤› görüldü (24).
HBeAg negatif KHB hastalar›nda pegile-interferon-alfa kullan›m›
Marcellin ve ark. HBeAg negatif KHB’li 537 hastada yap- t›¤› randomize kontrollü çal›flmada üç farkl› tedavi protokolü uygulanm›flt›r. Birinci gruba PEG-INF-alfa 2a 180 mcg/hafta + plasebo, ikinci gruba PEG-INF-alfa2a 180 mcg/hafta + lami- vudin 100 mg/gün ve üçüncü gruba tek bafl›na lamivudin 100 mg/gün 48 hafta boyunca verilmifl ve 24 haftal›k takibi yap›l- m›fl. Takip sonunda ALT normalizasyonu ve HBV-DNA kayb› gruplarda s›ras›yla (%59, %43), ((%60, %44) ve (%44, %29) olarak saptanm›fl. HBV-DNA’n›n 400 copy/ml alt›na düflme oran› 72 haftada tedavi gruplar›na göre s›ras›yla %19, %20 ve %7 olarak bulunmufl (P<0.001). Sonuç olarak PEG-INF’a la- mivudin eklenmesinin tedavi sonu cevap oranlar›nda art›fla ne- den olmad›¤› vurgulanm›fl (25).
Bölgemizde befl merkezin kat›ld›¤› ve 36 hastan›n dahil edildi¤i çal›flmada hastalara PEG-INF monoterapisi ve PEG- INF+ lamivudine kombinasyonu verilmifl. Tedavi sonu de¤er- lendirmede gruplar aras›nda virolojik yan›t ve biyokimyasal yan›t aç›s›ndan kombinasyon tedavisi yüzdesel olarak daha iyi görünse de istatistiksel aç›dan anlaml› bir fark saptanmad›¤› görüldü (26).
INF-alfa 1990 y›llar›n›n bafl›ndan beri hem HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’nin tedavisinde bafll›ca te- davi olmufltur. Yan etkiler nedeniyle kullan›m›n s›n›rl› olmas›- na ra¤men, INF KHB hastalar›nda tedavi sonu kal›c› yan›ta ulaflmak için hala en yüksek flans› vaat etmektedir.
PEG-INF-alfa haftada bir kez uygulanabilmektedir. Kal›c› yan›t oran› HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda %35- 45 aras›nda de¤iflmektedir. Daha yüksek cevap elde etmek için, tedavi flemas›n› optimize etmek gerekir. Yap›lan son çal›flma- larda PEG-INF ile lamivudin kombinasyonu tedavi sonu kal›c› cevab› art›rmad›¤› görülmüfl. Yeni nükleozid analoglar› ile kombinasyon ve farkl› tedavi rejimleri yüksek kal›c› cevap oranlar›na yol açabilir.
Sonuç olarak bugüne kadar yap›lm›fl çal›flmalar ›fl›¤›nda PEG-INF-alfa KHB infeksiyonu için güvenli, etkin ve iyi to-
lere edilen bir tedavi oldu¤una iflaret etmektedir. Meydana ge- len yan etkiler tedaviyi b›rakma ya da doz ayarlamas› ile geri- ye dönmektedir. ‹laç tipi Nucleozid analo¤u Nucleotid analo¤u Phase III Emtircitabine Telbivudine Clevudine Tenofovir Phase II Elcucitabine Racivir Amdoxovir Alamifovir Pradefovir Ruhsatl› Lamivudin Entecavir Adefovir Phase I MIV 210 Tablo 1. Ruhsatl›, faz I, II ve III çal›flmas› yap›lan Nucleo(zid)tid analoglar› (45)
KHB’de lamivudine tedavisi:
Lamivudin dünyan›n her taraf›nda KHB hastalar›nda kullan›lan ruhsatl› bir nükleozid analo¤udur. Bu ilac›n avantajlar›; ilac›n oral al›nmas›, h›zl› bir flekilde viral replikasyonu bask›lamas›, ciddi yan etkilerinin olmamas› ve ucuz olmas› fleklinde s›ralanabilir. Dezavantajlar› ise uzun tedavi süresine gereksinim duyulmas›, kal›c› yan›t oran›n›n düflük oluflu ve ilaca direnç geliflimidir. Seçilmifl klinik vakalarda; dekompanse siroz, transplant hastalar›nda, immunkompromize hastalarda ve INF kullanamayanlarda lamivudin iyi bir seçenektir.
HBeAg Pozitif KHB Hastalar›nda Lamivudin Kullan›m› HBeAg pozitif KHB’de, 73 naiv hastaya bir y›l süreyle lamivudin verilen bir çal›flmada HBeAg serokonversiyonu %16-18 iken kontrol grubunda bu oran %4-6 olarak bulunmufl. Çok merkezli 130 hastan›n kat›ld›¤› bir çal›flmada üç y›ll›k kümülatif HBeAg relaps oran› lamivudin grubunda %54, INF grubunda %32 ve lamivudin+INF grubunda %23 olarak görülmüfl (P=0.01) (27).
Yap›lan uzun süreli bir çal›flmada; lamivudin tedavisine üç y›l devam ettikten sonra hastalar›n %40’›nda HBeAg serokonversiyonuna ulafl›lm›fl fakat hastalar›n %57’sinde YMDD mutasyonu geliflmifl. Tedaviye devam edildi¤inde dördüncü y›l›n sonunda lamivudine direnç oran› %70’e kadar yükselirken hastalar›n hiç birinde HBsAg klirensi geliflmemifl (28).
Bölgemizde yap›lan ve HBeAg pozitif hastalarda lamuvidin monoterapisinin 3 y›ll›k seyrini gösteren bir çal›flmaya 26 hasta dahil edildi. Biyokimyasal ve virolojik yan›t y›llara göre s›ras›yla, %57.7, %50 ve %34,6 olarak bulundu. Üç y›ll›n sonunda tedavi sonu 6.ay yan›t› %22,6 olarak bulundu (29).
Bir y›ll›k lamivudin tedavisinden sonra hastalar›n %73’ünde HBV-DNA 200-400 copy/ml seviyesinin alt›na indi¤i görülmüfl. Bununla birlikte birinci y›l›n sonunda hastalar›n yaklafl›k olarak %18’inde direnç izlenmifl. PCR ile saptanmayacak düzeyin alt›nda HBV-DNA de¤eri olan hastalar›n %11’inde birinci y›l›n sonunda relaps izlenmifl (25).
Tedavi sonu cevab›n› HBeAg negatif KHB hastalar›nda
de¤erlendiren bir çal›flmada iki y›ll›k tedavinin sonunda 27 hastada virolojik ve biyokimyasal yan›t al›nm›fl. Tedavi kesildikten sonra 6, 12 ve 18. ay takiplerinde biyokimyasal ve virolojik relaps oranlar› s›ras›yla; (%12 ve %30), (%18 ve %50) ve (%30 ve %50) olarak bulunmufl (29).
Kompanse ve Dekompanse Sirozlu Hastalarda Lamivudin Kullan›m›
Sirozlu hastalarda antiviral tedaviden amaç sadece viral replikasyonu bask›lamak de¤ildir. Komplikasyona ba¤l› karaci¤er harabiyetini örne¤in dekompanzasyon ve HSK geliflimini engellemektir.
Randomize kontrollü bir çal›flmada 651 sirozlu hasta iki gruba ayr›larak birine lamivudine (n=436) 32 ay süresince di¤er gruba ise plasebo (n=215) verilmifl. Üç y›ll›k hastal›k ilerleyifli tedavi alan grupta daha düflük oldu¤u görülmüfl. Child skoru tedavi edilen grupta %3,4 edilmeyen grupta %9 oran›nda kötüleflmifl. HSK geliflimi s›ras›yla %4 ve %7,4 oran›nda görülmüfl (30).
‹talya’da yap›lan çok merkezli bir çal›flmada 198 HBeAg negatif kompanse sirozlu hasta 24 ay boyunca lamivudine ile tedavi edilmifl. Bu hastalar›n %94’ünde bafllang›çta virolojik yan›t al›nm›fl. Hastalar›n %40’›nda bu yan›t dört y›l devam etmifl. Lamivudine kullan›m›n›n karaci¤ere ba¤l› ölümleri azaltt›¤› görülmüfl (31).
Kontrolsüz küçük bir çal›flmada 22 HBeAg negatif kompanse sirozlu hasta ortalama 42 ay tedavi edilmifl. Tüm hastalar lamivudine cevap vermifl fakat hastalar›n %59’unda tedavinin 9-42 ay›nda viral yükün yeniden artt›¤› görülmüfl. Takip süresi içinde vakalar›n 11’inde HSK geliflmifl. Bunlar›n onunda k›sa süre sonra viral direnç ortaya ç›km›fl. Genellikle agressif art›fl ve uzun süre cevap al›nan 9 hastan›n birinde bu görülmüfl. Lamivudine direnci HSK’nin geliflmesi için tek ba¤›ms›z belirleyicidir (32).
Lamivudine dekompanse karaci¤er hastal›¤› olanlarda etkili ve güvenli bir tedavidir. Tedavi gören hastalar›n ço¤unda h›zl› ve fliddetli HBV-DNA inhibisyonu, bunu takiben genellikle Karaci¤er hastal›¤›nda anlaml› oranda iyileflme olur. Yinede klinik ilerleme birkaç ayl›k zaman ister ve baz› hastalarda bu durum görülmeyebilir.
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
154 dekompanse sirozlu hastaya 16 ay süreyle lamivudine tedavisi verilmifl.32 ölüm ve bu ölümlerin %78’i ilk alt› ay içerisinde gerçekleflmifl. Çok de¤iflkenli modelde, tedavi öncesi artm›fl bilirubin seviyesi ve kreatinin seviyesi kadar, tedavi öncesi tespit edilecek seviyede HBV-DNA 6 ayl›k mortaliteyle anlaml› derecede efllik etti¤i görülmüfl (33).
Immün Kompromize Hastalarda Lamivudin Kullan›m› Birçok çal›flma KHB hastalar›nda immunsupresif tedaviye maruz kal›nd›¤› zaman hepatit reaktivasyonu görülebilir. Bu reaktivasyonun klinik karfl›l›¤› çok çeflitlidir. Baz› hastalarda hafif ve s›n›rl› karaci¤er fonksiyon testlerinde art›fl olur, oysa bazen ciddi, hatta fulminan hepatit fleklinde de olabilir. Antiviral tedavi HB tafl›y›c›lar›na kuvvetle tavsiye edilir. Lamivudin bu hastalarda hem primer profilakside hem de reaktive olan hastalarda baflar›yla kullan›lmaktad›r. Lamivudin uygulamas› hepatit alevlenmesinin fliddetini, s›kl›¤›n› azaltt›¤› ve yaflam süresini uzatt›¤› rapor edilmifltir. Kemoterapi genellikle k›sa sürmektedir. Antiviral tedavi birkaç ay sonra güvenle kesilebilir (34).
Lamivudin transplant hastalar›n tedavisinde de önemini korumaktad›r. Tedavi olmam›fl karaci¤er transplant al›c›lar›nda reinfeksiyon riski %80’dir. Reinfeksiyon riski altta yatan karaci¤er hastal›¤› ve replikasyon seviyesi ile iliflkili olarak de¤iflir. Reinfeksiyon, karaci¤er hastal›¤›n›n ilerlemesine, fibrozis geliflimine, kolestatik hepatit ve siroza yol açabilir. Yeni tedavi stratejileri son y›llarda modifiye edildi. Günümüzde geçerli olan strateji, karaci¤er transplantasyonundan önce tespit edilmeyecek seviyede viral yükü önceden lamivudin tedavisiyle düzeltmek ve transplantasyondan sonra lamivudin ve HBIG kombinasyonuyla greftin reinfeksiyonunu önlemek veya tüm karaci¤er hücrelerine HBV’nin yay›l›m›n› önlemek. Lamivudinin kullan›ld›¤› di¤er yararl› alanlardan biride hemodiyalizi devam eden veya renal transplantasyon olan hastalard›r (35).
Lamivudin Direnci
Lamivudinin en önemli dezavantaj›; HBV’nin pol geninde spesifik mutasyonlara ba¤l› olarak lamivudine dirençli türlerin ortaya ç›kmas›na ba¤l› olarak birinci y›lda %20 olmak üzere ve gittikçe artarak 5 y›lda %70’e varan oranlarda direnç saptan›r. Bafllang›çta s›n›rl› hepatik hasar, düflük seviyede serum HBV- DNA (genotipik direnç) fleklinde görülürken daha sonra karaci¤er harabiyeti ve yüksek ALT ile kendini gösterir (fenotipik veya klinik direnç).
Lamivudin direnci geliflen 48 HBeAg negatif hasta lamivudinle 24 ay tedavi edilmifl. YMDD direnci geliflmeyen 22 hastan›n 14’ünde >2 oran›nda histolojik iyileflme görülürken, YMDD geliflen dördünde histolojik de¤ifliklik gözlenmemifl (31).
Lamivudin direncinin erken tan›s› kolayd›r. Duyarl› yöntemlerle serum HBV-DNA seviyesinde 2 log’dan daha fazla bir art›fl fleklinde alg›lanabilir.
Asya kökenli olmayan HBeAg pozitif 4 çal›flman›n analizinde tedavi öncesi yüksek HBV-DNA seviyesi, erkek cinsiyet, yüksek beden kitle indeksi ( BKI ) lamivudine direncin geliflimesi ile korelasyon göstermifl. HBeAg negatif hastalarda lamivudin direncinin belirlenmesine efllik eden faktörler bilinmemektedir. Lamivudine direnç geliflme riski dördüncü aydaki HBV-DNA’n›n seviyesiyle do¤rudan iliflkilidir. Buna ba¤l› olarak viral replikasyonun tamamlanamamas› mutant türlerin jenerasyonunda önemli rol oynar ve farkl› model antiviral tedavileri uygulamam›zda yard›mc› olur (36).
Bütün bu veriler lamivudin monoterapisinin zamanla s›n›rl› etkisi oldu¤unu ve asya kökenli hastada kullan›rken dikkatli olmam›z gerekti¤i vurgulanmal›d›r.
Pratik uygulamada, lamivudine tedavisi alan hastalar için, ilaca karfl› direnci ortaya ç›karmak için oldukça duyarl› yöntemlerle HBV-DNA 2-4 ay aral›klarla uygulanarak tespit edilebilir, e¤er bu durum tespit edilirse nukleotid analo¤u tedaviye en k›sa zamanda ilave edilmeli. Yeni bir antiviralle de¤ifltirmek yerine iki antivirali birlikte uygulama daha fazla taraf gören bir uygulamad›r. Birden çok antivirale dirençli türlerin ortaya ç›kmas›n› engellemek için ard›fl›k monoterapiden sak›n›lmal›d›r. Yap›lan ilk çal›flmalarda ‹ki antivirali ayn› anda kullanmak oldukça etkili bir yöntemdir.
Lamivudin ve nukleos(t)id analoglar›n›n birlikte kullan›lmas›n›n avantaj› 5 y›ll›k bir peryodun üzerindeki sürede tahmin edilen direnç oran› (≤%5) ve bu süre içinde daha az HBV-DNA testinin tekrarlanmas›n› gerektirir; bununla birlikte uygulaman›n uzun süreli güvenlik profili flimdilik bilinmemektedir. Drog direnci serum HBV-DNA de¤erinin izlenmesiyle kolayca tespit edilebilir ve bunun yerine geçecek tedaviye hastal›¤›n ilerlemesini önlemek için özellikle ilerlemifl karaci¤er hastal›¤› varl›¤›nda nukleos(t)it analoglar› ile tedaviye devam etmek KHB’li hastada klinik ilerleyifli ve ileri fibroz veya sirozu geciktirir. Sirozlu hastalarda HSK’n›n geliflme riski muhtemelen azal›r, fakat tamamen giderilemez (36).
KHB Tedavisinde Adefovir Dipivoxil Kullan›m›: HBeAg pozitif KHB Hastalar›nda Adefovir Kullan›m›