KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
re benzeyen bir linkozamiddir. Klindamisin, ciddi Grup A Streptococcus pyogenes infeksiyonlar›n›n tedavisinde peni- silinlerle birlikte kullan›l›r. Bu tedavide kullan›m›n›n 3 ne- deni vard›r:
1. Bakteriyel toksinin sentezini bask›lama yetene¤i, 2. ‹mmünomodülatör etkisi,
3. ‹nokulum etkisinin olmamas›,
S. pyogenes sufllar›nda M proteini önemli bir virulans faktörüdür. M proteininden zengin olanlar opsonizasyona ve PNL taraf›ndan fagositoza karfl› direnç gösterirler. Üreme faz›nda klindamisine maruz kalan streptokoklar›n, M pro- teini sentezinin inhibe oldu¤u gösterilmifltir(8). Yazarlar klindamisin gibi antibakteriyel ajanlar›n fagositozu artt›rd›- ¤›n› bildirmifllerdir. Klindamisinin immunomodülatör etkisin- den dolay› S.pyogenes ’e ba¤l› enfeksiyonlar›n tedavisinde, klindamisinin penisilin ile kombine kulan›lmas›n›n, penisilinin tek bafl›na kullan›lmas›na göre daha etkili oldu¤u görülmüfl- tür(1).
Tetrasiklinler:Tetrasiklinler antimikrobiyal özelliklerin- den dolay› s›kl›kla peridontal hastal›klar›n tedavisinde kul- lan›lmaktad›r. 1983’te Golub ve arkadafllar›, tetrasiklinlerin periodontal ve di¤er hastal›klar›n tedavisinde kullan›lmas›n› destekleyen nonantibakteriyel özelli¤ini keflfettiler(9). Tetra- siklinler matriks metalloproteinaz› inhibe etme özelli¤ine sahiptirler. Matriks metalloproteinazlar aktive olabilmeleri için her molekülünde 2 Zn +2 molekülüne ihtiyaç duyan enzim ailesine aittir. Matriks metalloproteinazlar yara iyi- leflmesi, kemik rezorpsiyonu ve meme involüsyonunu içe- ren ekstrasellüler matriks fizyolojik fonksiyonlar›n›n bozul- mas›nda önemli role sahiptir. Buna ilave olarak; matriks metalloproteinazlar romatoid artrit, koroner arter hastal›¤›, kanser gibi patolojik durumlarda rol oynar ve tümör hüc- relerinin metastatik potansiyeli ve invazivli¤i ile ilgilidir. Tümör hücrelerinin metastatik büyümesine neden oldu¤una inan›l›r. Kanser tedavisinde tetrasiklin kullan›m›; onun me- talloproteinaz aktivitesi üzerine etkisiyle ilgilidir(10).
Tetrasiklinlerin ayn› zamanda TNF, IL-1, nötrofil elas- taz, NO, reaktif oksijen ara ürünleri gibi çeflitli inflamatu- ar ürünleri direkt veya indirekt olarak düflürdü¤ü rapor edil- mifltir. Bütün bu inflamatuar mediatörler akut ve kronik hastal›larda önemli role sahiptir.
Tetrasiklinler, stafilokok ekzotoksinler taraf›ndan in- düklenen çeflitli proinflamatuar sitokin ve kemokinleri down regule etme yeteneklerinden dolay› gelecekte süper antijenlerin indükledi¤i toksik flok sendromu tedavisinde hayati role sahip olabilirler(11). Doksosiklinin, epiteliyal hücrelerde lipopolisakkaritin indükledi¤i IL-1’ i bloke etti- ¤i ve invivo letal endotoksemiyi önledi¤i bildirilmifltir. Böylece tetrasiklinlerin inflamatuar mediatör grubunu mo- difiye etmede önemli bir avantaj› vard›r. Bu da onlar› gin- givit, romatoid artrit, osteoartrit, ARDS gibi akut ve kro- nik hastal›larda önemli bir ajan yapar.
Kinolanlar:Flourokinolonlar›n immünomodülatör aktivi- tesi üzerine ilk bulgular 1980’lerin sonunda yay›nlanm›flt›r. Flourokinolonlar›n antibakteriyel etkileri, prokaryotik ve ökar- yotik hücrelerdeki topoizomeraz-II üzerine olan etkileri invivo ve invitro çal›flmalarda araflt›r›lm›fl olmas›na ra¤men onlar›n immunomodülatör etkilerinin alt›nda yatan mekanizmalar yete- rince aç›klanamam›flt›r. Flourokinolonlar›n ço¤unun IL-2 sen- tezini indükledi¤i IL-1, TNF-α sentezinde inhibisyona neden oldu¤u bildirilmifltir(2).
Flourokinolonlar›n invivo T hücre cevab›na ve sitokin üre- timine olan etkisini anlamakiçin intraabdominal infeksiyon modeli oluflturulmufl ve tedavide siprofloksasin, rufloksasin kullan›lm›flt›r. Bu iki flourokinolonun kullan›m sebebi invitro olarak bunlar›n B.fragilis’e karfl› inaktif olmas› ve invivo etki- sinin immünomodülatör etkisine ba¤l› olaca¤›d›r. Tedavi edilen hayvanlarda B.fragilis’in %66-%65 eliminasyonu ile TNF-α üretimi birbirine paralellik göstermifltir. ‹nvivo hayvan çal›fl- malar›nda lethal ve sublethal dozda lipopolisakkarid verilenler- de siprofloksasin ve trovafloksasin ile tedavi edilenlerde mor- talite ve morbiditenin düfltü¤ü, bunun TNF-α, IL-12, IL-6 ve IL-1 seviyesindeki düflüfller ile iliflkili oldu¤u bulunmuflt›r.
Titanyum ile stimüle edilen monositlerde c-AMP agonistle- ri, TNF-α üretimini inhibe ederken ,c-AMP antogonistlerinin TNF-α üretimini artt›rd›klar› görülmüfltür. Yazarlar, sipropf- loksasinin c-AMP agonistine benzer etki yapt›¤›n› belirtmifller- dir. Onlar siprofloksasinin fosfodiesteraz inhibitörü etkisine ba¤l› olarak hücre içi c-AMP artmas›na ve bunun sonucu pro- teinkinaz A aktivitesinde art›fla neden oldu¤u ve sonuç olarak TNF-a üretiminde inhibisyon görüldü¤ünü bildirmifllerdir.
Ço¤u flourokinolon deriveleri invitro IL-2 sentezini indük- lerken IL-1 ve TNF-α sentezini inhibe ederler ve ayn› zaman- da CSF’yi (Colony-Stimulating Factors) artt›r›rlar. Kinolonlar kemokin ve sitokinler üzerindeki etkilerini, hücresel transkrip- siyon faktörleri üzerinden yaparlar. IL-2’nin fazla miktarda üretimi AP1 aktivasyonunun artmas›yla iliflkili iken, TNF-α ve IL-8’in inhibisyonu NFκB aktivasyonunun inhibisyonu ile ilifl- kili bulunmufltur.
KAYNAKLAR
1- Pasquale TR, Tan JS. Nonantimicrobial effects of antimicrobial agents. CID 2005; 40(1): 127-35.
2- Dalhoff A, Shalit I. Immunomodulatory effects of quinolones. Lan- cet Infect Dis 2003; 3: 359-71.
3- Culic O, Erakovic V, Parnhalm MJ. Antiinflammatory effects of macrolide antibiotics. Europian Journal of Pharmacology 2001; 429: 209- 29.
4- Rubin KB, Henke OM. Immunomodulatory activity and effectiveness of macrolides in chronic airway disease. CHEST 2004; 125: 70S-78S.
5- Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, et al. Azitromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with pseudomonas aerugi- nosa: a randomised controlled trial. JAMA 2003; 290: 1749-56.
6- Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. CHEST 2004; 125: 41S-51S.
7- Labro MT. Interference of antibacterial agents with phagocyte func- tions: Immunomodulation or ‘’immuno –fairy tales’’?. Clin Microbiol Rev 2000; 13(4): 615-50.
8- Gemmel CG, Peterson PK, Schmeling D, et al. Potentiation of op- sonization and phagocytosis of Streptococcus pyogenes following growth in the presence of clindamycin. J Clin Invest 1981; 67: 1249-56.
9- Golub LM, Lee HM, Lehrer G, et all. Minocycline reduces gingival collagenolytic activity during diabetes: preliminary observatflons and a proposed new mechanism of action. J periodontal Res 1983; 18: 516-26Gu Y, Li HM, Roemer EJ, Mussacchia L, Golub LM, Simon SR. Inhibition of tumor cell invasiveness by chemically modified tetracyclines. Curr Med Chem 2001; 8: 261-70.
10- Gu Y, Li HM, Roemer EJ, Mussacchia L, Golub LM, Simon SR. In- hibition of tumor cell invasiveness by chemically modified tetracyclines. Curr Med Chem 2001; 8:261-70.
11- Shapira L, Soskolne WA, Houri Y, Barak V, Halabi A, Stabholz A. Protection against endotoxic shock and lipopolysaccaride-induced local inflamation by tetracycline: correlation with inhibition of cytokine secreti- on. Infect Immun 1996; 64:825-8.
K›r›m Kongo Kanamal› Atefli (KKKA)Bunyaviridae aile- sinden Nairovirus türü içinde tan›mlanan virüsün etken oldu¤u, %3-30 mortalite ile seyreden ciddi bir hastal›kt›r. Kene yoluyla bulaflan virüslerden t›bbi aç›dan önemi olanlar aras›nda en yay- g›n co¤rafi da¤›l›ma sahiptir. ‹nsanlar, kenelerin ›s›rmas›, has- tal›¤›n akut safhas›nda olan bir hasta veya viremik hayvanlar›n doku veya kan›na temas sonucu enfeksiyonu al›rlar. Bunyaviri- dae ailesinden Rift Vadisi atefli, KKKA ve hanta virus biyote- rörizm ajanlar› aras›nda say›lmaktad›rlarlar. Klinik bulgular aras›nda kanamalar, miyaljiler ve atefl ön plandad›r. Ribavirin kullan›m› her ülkede henüz onaylanmam›fl olsa da, yararl› oldu- ¤unu bildiren raporlar vard›r. Yayg›n co¤rafi da¤›l›m›, yüksek mortalite ile seyretmesi ve etkenin biyoterorizm ajan› olarak kullan›labilme özelli¤i, KKKA virus (KKKAV) enfeksiyonunu önemli bir sorun olarak karfl›m›za ç›karmaktad›r. Son befl y›l içinde KKKAV bildirilerinde ciddi bir art›fl gözlenmektedir. Hastal›k, komflu ülkelerde y›llar önce bildirilmifl olsa da, Tür- kiye’de ilk kez 2002 y›l›nda görüldü (3, 7, 8), 2002 ve 2005 y›lllar› aras›nda 500 olgu bildirildi ve bu olgular›n 25’i (%5) kaybedildi.
Epidemiyoloji
Kene ile bulaflan viruslar içinde en yayg›n co¤rafi da¤›l›m› gösterir ve t›bbi önemi olan arboviruslar içinde deng atefli viru- sundan sonra en yayg›n olarak görülen virustur. Olgular, aktif çal›flma yafl›nda olan ve bu nedenle kene popülasyonuna daha çok maruz kalan, tar›m ve hayvanc›l›kla u¤raflanlar aras›nda yo¤unlaflmaktad›r. Ülkemizdeki salg›nda olgular›n %90’› çift- çidir. Sa¤l›k çal›flanlar› en çok etkilenen ikinci grubu olufltur- maktad›r. Mezbaha ve çiftlik çal›flanlar› da enfeksiyondan etki- lenmektedirler. Ülkeler aras›nda, kad›nlar›n tar›msal çal›flmala- ra kat›lma oran›na ba¤l› olarak kad›n ve erkek oran› farkl›l›k gösterebilir. Türkiye’de bu oran hemen hemen eflittir.
Virusun Yaflam Döngüsü ve Mikrobiyolojik Özellikleri KKKAV, Bunyaviridae ailesinin Nairovirus türündendir. Bu aile içinde yer alan di¤er türler, Orthobunyavirus, Hantavi- rus, Phlebovirus ve Tospovirus’lard›r. Nairovirus grubu 34 farkl› virus ve 7 farkl› serogrubu kapsamaktad›r. En önemli grup KKKA grubudur, bu grup KKKAV, Hazara virus ve Na- irobi koyun hastal›¤› grubunu ve Dugbe viruslar› kapsamakta- d›r. Nairovirus grubunun insanlarda hastal›k yapt›¤› bilinen üç türü vard›r; KKKA, Dugbe virus ve Nairobi hastal›¤› virusu.
Bunyaviruslar, zarfl› ve negatif polaritesi olan tek iplikçikli
RNA parçac›¤›ndan oluflmaktad›rlar. Dört yap›sal protein üç genom segment taraf›ndan kodlan›r, RNA-ba¤›ml› RNA polimeraz (L protein) büyükçe (L) segment taraf›ndan, glikoproteinler (daha once G1 ve G2 olarak bilinen GN ve GC) orta büyüklükte (M) segment taraf›ndan ve nükleokapsid proteini (N) ise küçük segment (S) taraf›ndan kodlan›rlar.
Viral replikasyon hakk›nda yeni veriler, yeni ilaçlar›n gelifltirilmesinde önemli bir potansiyel oluflturmaktad›rlar. Viral glikoproteinler, duyarl› hücreler üzerindeki reseptörlerin tan›nmas›ndan sorumludurlar. Viruslar duyarl› hücreler üzerindeki reseptörlere tutunurlar ve endositoz yoluyla al›n›rlar. Bunyaviruslar›n Golgi zarlar›ndan tomurcukland›¤› bilinir ve tomurcuklanma yeri GN ve GC glikoproteinlerine göre tan›mlan›r. GN Golgi cisimci¤i üzerinde, GC ise endoplazmik retikulum üzerinde yer al›r. Son olarak, KKKA glikoproteinlerinin biyosentezi ve ekspresyonu detayl› olarak çal›fl›lm›fl ve subtilaz SKI-1, olgun GN’nin N terminalini oluflturan son basamaktan sorumlu proteaz olarak tan›mlanm›flt›r.
Filogenetik Çal›flmalar
Virus 1970 y›l›nda KKKA olarak adland›r›ld›¤›nda, farkl› co¤rafyalarda saptanan virusun antjienik yap›lar›n›n farkl› olmad›¤› bildirilmiflti. Ancak , nükleik asit sekans analizi tekniklerinin geliflmesiyle genetik çeflitlilikler ortaya ç›kt›. Nükleik asit sekans analizinin büyük ço¤unlu¤u genomun S segmentine dayan›larak yap›ld›, son dönemde ise M RNA segmentine göre yap›lmaktad›r. Bu çal›flmalara göre 8 farkl› genetik grup bulunmaktad›r.
Ekoloji
Vertebral› Rezervuar Konakç›lar
KKKAV do¤ada kene-vertebral›-kene döngüsü içinde dolafl›r. ‹nsanlar, hayvanlar ile temas sonras› KKKA virusu ile enfekte olsalar da, virusun hayvanlarda hastal›k yapt›¤›na dair veri bulunmamaktad›r. Endemik bölgelerde hayvanlar aras›nda yap›lan antikor saptanmas› çal›flmalar›nda s›¤›rlar ve koyunlarda prevalans yüksektir. KKKAV enfeksiyonu, kirpiler ve tavflanlar gibi kenelerin immatur formlar›na da konakl›k yapan daha küçük hayvanlarda da gösterilmifltir. Di¤er yandan, KKKAV’na karfl› antikorlar, Avrupa, Asya ve Afrika’n›n çeflitli bölgelerinde atlar, eflekler, keçiler ve domuzlar›n serumlar›nda gösterilmifltir. Yerde beslenen kufllarda viremi saptanmam›fl olsa da, kufllar KKKAV enfeksiyonunun ülkeler