KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
Bruselloz Tedavisi Tetrasiklin + Streptomisin
Akut nonkomplike Pyelonefrit Trimetoprim + sülfometakzasol
Antagonizma fieklindeki Etkileflmelerin Mekanizmas› a) Hücre duvar› yap›m›n› engelleyen ilaçlarla (bakteriyosi- tik) beraber bakteriyostatik etkili antibiyotiklerin birlikte veril- mesi antagonist etki yapar. Hücre duvar›na etkili olan antibiyo- tiklerin duyarl› bakterilerin ço¤unu öldürmesi için bakterilerin aktif ço¤almas› gerekir. Bakteriyostatik bir antibiyotik tedaviye eklenirse bakteriyositik antibiyoti¤in öldürücü etkisi kaybolur. Örne¤in penisilin ile klortetrasiklin birlikte verildi¤inde penisi- linin letal etkisi kaybolur. Bu nedenle penisilinlerle tetrasiklin- ler aras›nda belirgin bir antagonizma vard›r.
b) Antibiyoti¤i y›kan enzimlerin indüklenmesi; Örne¤in se- foksitin ile imipenemin birlikte kullan›lmas›nda, her ikiside güçlü betalaktamaz indükleyicileri olduklar›ndan betalaktamaz yap›m›n› artt›r›rlar ve böylece antibiyotiklerin y›k›m›n› h›zlan- d›r›rlar.
c) Bakterideki ba¤lanma yerinin kapat›lmas›; örn streptog- raminlerden kuinipristin eritromisin ve di¤er makrolidlerin ba¤land›¤› noktada ba¤lanarak, bakterilerde protein sentezini inhibe eder. Ayr›ca ayn› mekanizma ile makrolitler ile kloram- fenikolün birlikte kullan›lmas› antagonist etki gösterir.
Antagonizman›n görüldü¤ü antimikrobik ilaç etkileflim- leri örnekleri
Bakteriyel Menenjit
Ampisilinin, kloramfenikol ve streptomisin ile birlikte kul- lan›lmas›ndaki etkinli¤i tek bafl›na ampisilin etkinli¤inden daha azd›r.
Pnömokok Menenjitinde ve K›z›lda
Penisilinin tetrasiklin ile veya penisilinin eritromisin ile birlikte kullan›lmas› penisilin etkinli¤ini azalt›r
S aureus Endokarditinde
Metisilin kloramfenikol ile birlikte klinikte bozulmaya ne- den olur.
Linkomisin veya klindamisininin eritromisin veya kloram- fenikol ile kombinasyonunda bakteride ba¤lanma yeri blokaj› oldu¤u için antagonist etki gösterir.
Sefoksitin ile karbenesilin kombinasyonunda sefoksitin güçlü betalaktamaz indüksiyonu yapt›¤›ndan antagonist etki gösterir.
H.influenza ‹nfeksiyonunda
Streptomisin klortetrasiklin ile etkinlikte azalma görülür.
Postantibiyotik Etkileflme Örnekleri
Amikasin tek bafl›na verildi¤inde etki süresi çok az oldu¤u halde piperasilin ile kombine verildi¤inde etki süresi yaklafl›k 5,5 saat uzamaktad›r (1).
Amikasin + seftazidim veya amikasin+ seftriaksondan bafl- ka Streptomisin ile ampisilin, siprofloksasin veya vankomisin aras›nda postantibiyotik etkileflme söz konusudur.
Antibiyotikler ve Di¤er ‹laç Etkileflimleri Penisilinler
Aspirin, indometazin, probenesid, fenilbütazon; penisilinle- rin tübüler sekresyonunu bloke ederek yar› ömrünü artt›r›r.
Ampisilin veya amoksisilin, allopürinol ile birlikte kullan›l- d›¤›nda deri döküntüsü art›fl›na neden olur.
Nafsilin, birkaç olguda varfarin direncine ve siklosporinin tedavi edici dozunu azalt›c› etkiye neden olmufltur. (4)
Sefalasporinler
Bir çok sefalosporinler ile probenesidin birlikte kullan›m› sefalosporin düzeyini artt›r›r. Famodin, ranitidin ve sodyum bi- karbonat›n sefuroksim ile kombinasyonunda sefuroksimin bi- yoyararlan›m› azal›r. Sefalotin, furosemid kombinasyonunda nefrotoksik etkide art›fl görülür.
Sefiksim, nifedipin birlikte kullan›ld›¤›nda sefiksimin bi- yoyararlan›m› artar.
Sefdinir Fe preperatlar› ile birlikte kullan›l›rsa sefdinirin absorbsiyonunu azal›r.
Aminoglikozidler
Gentamisin veya tobramisin sefalotin ile birlikte kullan›ld›- ¤›nda ve tobramisinin , sefotaksim veya sefuroksim ile kombi- nasyonlar›nda nefrotoksik etkide art›fl görülmüfltür. Gentamisi- nin klindamisin ile kombinasyonunda akut böbrek yetmezli¤i geliflir. Aminoglikozidler nöroblokaj etkilerini, aksonun presi- naptik k›sm›na kalsiyum giriflini engelleyerek yapt›klar› için kalsiyum kanal blokörleri kullanan kiflilerde aminoglikozidle- rin nöroblokan yan etkileri daha yüksektir (5).
Etakrinik asit ile birlikte streptomisin kal›c› sa¤›rl›k yapar. Furasemid, gentamisin veya tobramisin ile birlikte kullan›l- d›¤›nda renal klerensi azalt›r, serum düzeyini yükseltirler.
Makrolidler
Eritromisin bir çok ilac›n metabolizmas›nda rol oynayan CYP 3A enzim fonksiyonlar›n› bozarak varfarin, teofilin, me- tilprednizolon karbamazepin, siklosporin, bromokriptin, terfe- nadin, benzodiazepim gibi ilaçlar›n metabolizmas›n› engeller ve bu ilaçlara ait toksik yan etkilerin ortaya ç›kmas›na neden olabilir (6). Eritromisin digoksin emilimini artt›rarak serum dü- zeyini yükseltir. Roksitromisin, azitromisin, klaritromisin ve spiramisinde bu tür etkileflimler gözlenmese de ergot alkoloid- leriyle kombine kullanmamak, digoksin ile birlikte kullan›mda dikkatli olmak gerekir. Simetidin de eritromisin serum düzeyi- ni artt›r›r.
Klaritromisinin, rifampin ile birlikte kullan›m›nda (MAC tedavisinde) kan düzeyi azal›r. Zidovidinle kombine kullan›-
m›nda zidovudin konsantrasyonunu azalt›r ve proteaz inhibitör konsantrasyonlar›n› etkileyebilir.
Özellikle renal yetmezli¤i olan hastalarda klaritromisin ile kolflisinin birlikte kullan›ld›¤›nda fatal toksisite riski artmakta- d›r (7 )
Azitromisin siklosporinle kombinasyonunda siklosporin kan düzeyi artar. Antiasitler ise azitromisinin serum düzeyini azalt›rlar.
Kinolonlar
Pefloksasin ve siprofloksasin, aminofilinle farmasötik ge- çimsizlik gösterir. Bu ilaçlar›n solüsyonlar› birbirine kar›flt›r›- l›rsa çökme meydana gelebilir.
Kinolonlar›n magnezyum ve alüminyumlu antiasitlerle, ve- ya demir ve çinko preparatlar› ile birlikte kullan›ld›¤›nda flelat yapt›klar›ndan emilimi azal›r (1). Biyoyararlan›mda azalma olur. Birlikte kullan›m›nda örne¤in siprofloksasin için 4 saat, lomefloksasin için 2 saat önce veya en az 2 saat sonra al›nma- l›d›r.
Sukralfat, siprofloksasin, enoksasin, ofloksasin, norfloksa- sinin serum konsantrasyonlar›nda azalmaya neden olur.
Simetidin florokinolonlar›n metabolizmas›n› inhibe eder ve onlar›n toksisitesini artt›r›r.
Florokinolonlardan enoksasin ve pefloksasin karaci¤erde ayn› flekilde metabolize edilen teofilin ve kafeinin y›k›m›n› ya- vafllat›rlar ve onlar›n toksisitesini artt›r›rlar. Bu nedenle bu ilaç- lar birlikte verilirken teofilin veya kafein dozu azalt›lmal›d›r. Siprofloksasin ve fleroksasin teofilin ile daha hafif derecede et- kileflir. Ofloksasin, lomefloksasin, norfloksasin ve nalidiksik asid gibi karaci¤erde mikrozomal oksidazlarla fazla metabolize edilmeyen ilaçlar ve daha yeni florokinolonlar teofilin metabo- lizmas›n› bozmazlar.
Tüm kinolonlar nonsteroid antiinflematuvar ilaçlarla (indo- metazin, naproksen, mefenamik asid) birlikte kullan›l›yorsa santral sinir sistemi toksisitesi akla getirilmelidir.
Siprofloksasin, klaritromisin, eritromisin, metranidazol ve TMP-SMX gibi Varfarin (coumadin) metabolizmas›n› inhibe eder ve kanamay› artt›r›rlar. Bu nedenle Varfarin alan hastalar- da bu antibiyotikler kullan›l›rken INR de¤eri gün afl›r› monite- rize edilmelidir (8).
Kloramfenikol
Simetidin veya asetazolamid ile birlikte kullan›ld›¤›nda ap- lazi meydana gelebilir (9). Karaci¤erde baz› mikrozomal en- zimleri inhibe etti¤i için tolbutamid, klorpropamid, siklofosfa- mid, fenitoin, varfarin metabolizmas›n azalt›r ve toksisitelerini artt›r›r. Fenitoin ve rifampin mikrozomal enzimleri indükliye- rek kloramfenikolün inaktivasyonunu h›zland›r›rlar ve kan dü- zeyini düflürürler.
Tetrasiklinler
Karbamazepin, fenitoin ve barbitüratlar (antikonvülzanlar) mikrozomal enzim indüksiyonu yaparak özellikle doksisiklin yar›lanma ömrünü k›salt›rlar. Güçlü diüretikler tetrasiklinlerin
nefrotoksik etkilerini artt›rarak kan üre seviyesinin yükselmesi- ne neden olurlar. Tetrasiklinler oral kontraseptiklerin etkilerini azalt›rken, oral antikoagülanlar›n etkilerini artt›r›rlar. Antiasit- ler, demir preparatlar›, çinko sülfat, sukralfat ve besinlerdeki kalsiyum tetrasiklinlerin emilimini azalt›rlar.
Ko-Trimoksazol
Folik asitle birlikte kullan›ld›¤›nda etkisini azalt›r. Lidoka- in/prilokain ile birlikte kullan›ld›¤›nda methemoglobinemi ya- pabilir.
Linkozabidler
Nöromuskuler bloke edici ilaçlarla birlikte verildi¤inde et- kinlik art›fl›na neden olur. Klindamisinin, ampisilin, aminofilin, barbitüratlar, fenitoin, kalsiyum glukonat ve magnezyum sülfat ile ayn› solüsyon içinde kimyasal geçimsizlikleri söz konusu- dur.
Antitüberküloz ‹laçlar
Tüberküloz tedavisi s›ras›nda rifampisin, izoniazid ve flo- rokinolonlarla tedavi s›ras›nda di¤er ilaçlarla olan etkileflimler daha ziyade farmakokinetik etkileflim fleklinde görülür. Rifam- pisin sitokrom p450 enziminin indukler, izoniazid ise inhibitör olarak rol oynar. Ayn› metabolizmay› kullanan antikoagülan- lar, antikonvülsanlar, kardiyovasküler ilaçlar, kontraseptikler, glukokortikoidler, immünosupresanlar, psikotroplar, teofilin ve parasetamolle önemli derecede etkileflirler. Yafll›lar ve immun- yetmezli¤i olan hastalar tüberküloz tedavisi s›ras›nda ilaç etki- leflimi aç›s›ndan önemli gruplar› olufltururlar. HIV infekte has- talarda HIV proteaz inhibitörleri ve nonnükleozid reverz trans- kriptaz inhibitörleri gibi yeni antiretroviral ilaçlar› kullananlar ile antitüberküloz ilaçlar aras›ndaki ilaç etkileflimleri aç›s›ndan hastalar uyar›lmal›d›r (10).
http://www.gjpsy.uni-goettingen.de/interactions_calcula- tor.php
Üstte belirtilen sitede iki ilaç ismi girerek aradaki etkilefli- mi veren pratik bir hesap makinesi vard›r.
KAYNAKLAR
1. Kayaalp S.O. ‹laçlar›n aras›ndaki etkileflmeler. Rasyonel Tedavi Yö- nünden T›bbi Farmakoloji. Hacettepe Tafl Kitabevi.10. bask›. 2002; 111- 28.
2. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Guidelines for the use of antiretroviral Agents in HIV-1 infected Adults and Adolescents.
3. Lampiris HW, Maddix DS. Clinical use of Antimicrobial agents. In: Kanzung BG. Ed. Basic and Clinical Pharmacology. 7 th ed. Simon and Schuster Company 1998; 812-26
4. Veremis SA, Maddux MS, Pollak R, Mozes MF. Subtherapeutic cyclosporin concentrations during nafcillin therapy. Transplantation 1987; 43(6):913-15.
5. Topçu A.W, Söyletir G, Doganay M. (ed). ‹nfeksiyon Hastal›klar›n- da Tedavi. ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Mikrobiyolojisi. Cilt 1. Bölüm 3. No- bel T›p Kitabevleri. 2002: 192-279.
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
6. Periti P, Mazzei T, Mini E, et al. Pharmacokinetic drug interactions of macrolides. Clin Pharmacokinet. 1992;23: 106-131.
7. Hung IFN, Wu AKL, Cheng VCC, Tang BSF, Yeung CK, et al. Fa- tal ›nteraction between clarithromycin and colchicine in patients with re- nal ›nsufficiency: A Retrospective Study. Clin Infec Dis 2005; 41: 291-300. 8. Ament PW, Bertolino JG, Liszewski JL.Clinically Significant Drug Interactions Am Fam Physician. 2000:61:1745- 54.
9. Fink TJ, Gump DW. Chloramphenicol: an inpatient study of use and abuse. J Infect Dis 1978; 138(5):690-4.
10. Yew WW. Clinically significant interactions with drugs in the tre- atment of tuberculosis. Drug Saf. 2002; 25(2): 111-33.
Modern t›bb›n en önemli ilerlemelerinden biri, antimik- robiyal ajanlar›n keflfidir. ‹deal antimikrobiyal ajan›n , mik- roorganizmalar› memeli hücrelerini etkilemeden yok etmesi istenilir(1). Fakat birçok antibakteriyel ajan insanlar üzerin- de beklenilmeyen veya arzu edilmeyen etkilere sahiptir. Ba- zen bu istenilmeyen etkiler tedavide faydal› olabilir.
Bakteriyel patojenler ve antibakteriyel ajanlar›n konak ile iliflkisi birçok basamaklar› kapsar (2):
1. Bakteri epiteliyal yüzeye yap›fl›r ve kolonize olur. 2. ‹nfeksiyon, kuvvetli immünomodülatör olarak, infla- matuar yan›ta neden olur ve kompleks sitokin a¤›n› tetik- ler. Bakteriyel ekzoenzimler, ekzotoksinler, lipopolisakkarit, lipoteikoik asit ve teikoik asit, peptidoglikan ve bakteriyel DNA proinflamatuar aktivite gösterir ve böylece immün sis- temi etkiler.
3. Mikroflora sa¤l›kl› immün sistemin sa¤lanmas›nda önemli role sahiptir. ‹ntestinal flora kompenentlerinden ba- z›lar›n›n azalmas› , di¤er türlerin daha fazla üremesine ne- den olur. Böylece sa¤l›kl› immün sistem etkilenir.
4. Mononükleer ve fagositik hücrelerin sitokin, komple- man , reaktif oksijen ara ürünleri ve nitrojen gibi salg›la- d›klar› ürünler parazitin vücuttan at›lmas›nda etkili olur.
Hemen hemen bütün ilaçlar, spesifik immün sistemi ve kompleman aktivasyonunu etkilerler. Sulfonamidler, tetra- siklinler, beta- laktamlar, aminoglikozidler, kloramfenikol, flourokinolonlar, makrolidler fagosit fonksiyonlar›n› artt›r›r veya azalt›rlar. Bu ajanlar›n ço¤unun immünomodülasyon etkilerinin mekanizmalar› iyi tan›mlanamam›flt›r ve baz› so- nuçlar› uygulanan metodlara s›k›ca ba¤l›d›r. Burada baz› an- tibiyotiklerin immunomodulator etkileri üzerinde durulacakt›r.
Makrolidler: Makrolidler, en iyi bilinen anti infektifler- dendir. Fakat ayn› zamanda immünsupresyon ve immün- modülasyon gibi önemli farmakolojik özellikleri vard›r. G‹S motor stimülasyon aktivitesi, antikanser, antianoreksijenik etkisi gibi çok de¤iflik etkileri bulunmaktad›r (3).
Eritromisin ve di¤er makrolidlerin önemli immünomo- dülatör etkileri vard›r. Diffuz panbronfliyolitis (DPB) ve kis- tik fibrozis (KF) gibi hipersekresyon durumlar›n›n tedavi- sinde faydal› oldu¤u bulunmufltur (1). Bu etki özellikle erit- romisin, klaritromisin ve azitromisin gibi 14-15 üyeli makrolid- lerde görülmüfltür. Bu makrolidlerin serum ve bronkoalveaolar lavaj s›v›s›nda sitokin ve mukus hipersekresyonunu düflürdük- leri bildirilmifltir(4). Diffuz panbronfliyolitis düflük doz ve
uzun süre eritromisin tedavisi verilmedi¤inde fatal seyre- debilir. P.aeruginosa, infekte hastalardan en s›k izole edi- len mikroorganizmad›r. Makrolidler diffuz panbronfliyolitis hastalar›nda mortalite ve morbiditeyi düflürür ve pulmoner fonksiyonlar› düzeltirler. Saiman ve arkadafllar› kistik fibro- zis hastalar›nda P.aeruginosa ’ya ba¤l› kronik infeksiyonu olan hastalarda azitromisin tedavisini de¤erlendirmifllerdir. Hastalara randomize olarak azitromisin ve plesebo verilmifl, azitromisin verilenlerde pulmoner fonksiyonlarda ve yaflam kalitesinde iyileflme, pulmoner alevlenmelerde azalma bu- lunmufltur(5). Makrolid antibiyotiklerin önemli bir anti-pse- udomonal aktivitesi bulunmad›¤› için bu iyileflmenin anti- mikrobiyal etkiye ba¤l› olamad›¤› düflünülmüfltr. Makrolidle- rin diffuz panbronfliyolitis ve kistik fibrozis gibi hipersek- resyon durumlar›n›n tedavisindeki etkisi ile ilgili çeflitli te- oriler gelifltirilmifltir(1):
1. Makrolidler, inflamatuar olaylarda de¤iflik yolaklar üzerinden etki ederler. Nötrofillerin akci¤erde kemotaktik etkisini bask›larlar. Makrolidler ayn› zamanda nötrofil fonk- siyonlar›n› direkt veya indirekt olarak etkiler. Çünkü yük- sek intrasellüler konsantrasyona ulafl›rlar.
2. Makrolidler, kistik fibrozis transmembran regulatör gen üzerine direkt etkilidirler.
3. Makrolidlerin immünomodülatör etkileri onlar›n anti- oksidan etkilerine dayan›r. Eritromisinle tedavi nötrofiller- de intrasellüler oksidatif patlama kapasitesini önemli ölçü- de düflürür. Di¤er çal›flmalar makrolidlerin prostaglandin E2, TN α ve NO gibi sitokinlerin sal›n›m› üzerine etkileri oldu¤unu göstermifltir (6,7). Saiman ve arkadafllar› azitromi- sinin kistik fibrozisli hastalarda IL-8 ve nötrofil elastaz üzerine etkisini araflt›rm›flt›r. Azitromisin alanlarda nötrofil elastazda önemli bir düflüfl oldu¤unu , fakat IL-8 üretimin- de de¤ifliklik olmad›¤›n› bulmufllard›r.
Makrolidler immünomodülatör etkilerinden dolay› kro- nik sinüzit, KOAH ve astma tedavisinde faydal› olabilir. Makrolidlerin, astmal› hastalarda mukoregületuar özelli¤i ol- du¤u ve steroid kullan›m›n› azaltt›¤› bildirilmifltir. Kronik solu- num yolu infeksiyonu olan hastalarda klaritromisinin balgam üzerine etkisi araflt›r›lm›fl, klaritromisinin balgam üretimini dü- flürürken, balgamdaki bakteri say›s› ve bakteri floras›n› de¤ifl- tirmedi¤i bildirilmifltir(1,6).
Linkozamidler:Klindamisin, kimyasal olarak makrolid- lerden farkl›, fakat birçok biyolojik özellikleri makrolidle-