görüfl birli¤i sa¤lanmam›fl olsa da, koinfekte hastalarda invaziv olmayan yöntemlerle pozitif sonuç al›n›yorsa tedavi karar› verilebilece¤i, negatif sonuç bulundu¤u zaman hastalar›n izlenmeleri gerekti¤i ve ancak belirsiz sonuç al›nan durumlarda biyopsinin yap›labilece¤i belirtilmektedir (13).
Tedavi
HIV ile infekte olgularda kronik hepatit C (KHC) infeksiyonlunun ilerleme h›z›, karaci¤er hastal›¤›na ba¤l› komplikasyonlar›n görülme s›kl›¤› ve mortalite oran›n›n yüksek olmas›n›n yan› s›ra antiretroviral tedavinin yüksek hepatotoksisite riski gibi birçok neden uygun endikasyonu olan hastalarda tedavinin yap›lmas›n› zorunlu k›lar (1, 3-6, 11). Tedavideki ana amaç monoinfekte hastalarda oldu¤u gibi viral eradikasyonu sa¤lamak veya en az›ndan viral replikasyonu bask›lamakt›r. ‹kincil amaçlar ise kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek, karaci¤erdeki inflamasyonu, hepatosellüler kanser geliflme riskini, ekstrahepatik belirtileri ve bulafl› azaltmakt›r (6, 11, 14).
Tan› konan olgularda tedavi karar› verirken tedaviyi etkileyecek tüm faktörler dikkatle gözden geçirilmeli ve dekompanse sirotik olgular transplantasyon merkezlerine yönlendirilmelidir (11). Tedavi öncesi tam kan say›m›, nöropsikiyatrik hastal›klar, ilaç-alkol ba¤›ml›l›¤› gibi efllik eden durumlar›n de¤erlendirilmesi gerekir. Özellikle hastalar›n bilgilendirilmesi son derece önemlidir. Tedaviye iliflkin risk- fayda oran› ve olas› yan etkiler kapsaml› olarak anlat›lmal›d›r (4, 11, 16).
Koinfekte hastalarda antiretroviral tedavinin mi yoksa KHC tedavisinin mi öncelikli bafllanaca¤› konusu tart›flmal›d›r. Ortak kan› CD4 say›s› <350 hücre/mL olan hastalarda antiretroviral tedavinin erken ve KHC tedavisinden önce bafllanmas› yolundad›r. CD4 say›s› >500 hücre/mL olan hastalarda antiretroviral tedavinin verilmemesi ve KHC infeksiyonunu dikkatle takip ederek e¤er endikasyon varsa öncelikli olarak tedavi edilmesi önerilmektedir (6). Bunun nedenleri olarak; HAART’›n karaci¤er hastal›¤›na iliflkin ölüm oran›n› azaltmas›, CD4 say›s› yüksek olanlarda karaci¤er fibrozisinin ilerleme h›z›n›n yavafl olmas› ve CD4 say›s› <200 hücre/mL olan hastalarda KHC tedavisi konusunda deneyimlerin yeterli olmamas› gösterilmektedir (17, 18).
HCV ile koinfekte hastalarda yap›lan ve 2004 y›l›nda yay›nlanan dört çal›flma günümüzdeki optimal tedaviye ›fl›k tutmufltur. Bu hastalarda genotip dikkate al›nmaks›z›n 48 hafta süreyle PEG-‹FN a ve ribavirin kombinasyonunun verilmesi en uygun tedavi seçene¤i olarak bulunmufltur (19-22). “European Consensus Conference” jürisi genotip 2/3 ile infekte, viral yükü düflük (< 800.000 IU/mL) hastalarda ve genotip 1/4 ile infekte olgularda ribavirin dozunun 800 mg/gün, yüksek viral yükü olan genotip 1 ve 4 ile infekte hastalarda ise 1000-1200 mg/gün olmas›n› önermektedir (1). fiekil’de KHC tedavi algoritmi flematize edilmifltir. Ülkemizin de içinde oldu¤u yirmi dört Avrupa ülkesini kapsayan bir anket çal›flmas›nda koinfekte olgular›n ancak %10’unun KHC’ye yönelik tedavi ald›¤›
belirlenmifltir (23). Umulandan düflük olan bu oran›n konuyla ilgili bilgi ve veri yo¤unlu¤u artt›kça yükselmesi beklenmektedir.
Koinfekte olgularda önerilen tedavi flemas› ile elde edilen kal›c› virolojik yan›t oran› yaln›z HCV ile infekte hastalara göre düflüktür. Genotip 1-4 infeksiyonlar›nda kal›c› virolojik yan›t oran› %14-38, genotip 2-3 infeksiyonlar›nda ise %44-73 tür (19- 22). Kal›c› virolojik yan›t› olumlu yönde etkileyen faktörler; erken virolojik yan›t al›nmas›, genotip 1/4 d›fl› infeksiyonlar ve düflük viral yükün varl›¤›d›r. CD4 say›s› ile tedavi yan›t› aras›nda iliflki yoktur (20). PEG-‹FN a tedavisi süresince mutlak CD4 say›s› düfler, ancak relatif oran de¤iflmez ve tedavinin yaklafl›k yetmifl ikinci haftas›nda say› tekrar bazal de¤erine ulafl›r. CD4 say›s›ndaki bu düflüfl f›rsatç› infeksiyon riskinde art›fla yol açmaz (24). Kal›c› virolojik yan›t ile histolojik yan›t ba¤›nt›l›d›r. Chung ve arkadafllar›n›n (19) çal›flmalar›nda tedavi ile virolojik yan›t elde edilen hastalar›n %52’sinde, elde edilemeyen hastalar›n ise %35’inde histolojik yan›t al›nd›¤› gözlenmifltir. Bu durum koinfekte olgularda idame tedavinin faydal› olup olamayaca¤› tart›flmalar›na yol açm›flt›r.
Tedavi verilen hastalarda ikinci, dördüncü haftalarda ve takiben 4-8 haftal›k aral›klarla tam kan say›m›, aminotransferaz düzeyleri takip edilmelidir. Bir-üç ay aral›klarla HIV-RNA düzeyi ve CD4 say›s›, on iki hafta aral›klarla TSH düzeyi bak›lmal›d›r. HCV-RNA takibi (12., 24. ve 48. haftalar) tedaviye devam karar› ve tedavi yan›t›n› de¤erlendirmek aç›s›ndan son derece önemlidir. Ayr›ca hastalar›n ilaç etkileflimleri ve istenmeyen etkiler aç›s›ndan dikkatle izlenmeleri gereklidir. Özellikle nöropsikiyatrik komplikasyonlar aç›s›ndan ayl›k kontroller ve gerekli bulunursa destek veya antidepressan tedavi aç›s›ndan psikiyatri konsültasyonu yap›lmal›d›r (16).
Koinfekte hastalarda gözlenen tedaviye iliflkin yan etkiler yaln›z HCV ile infekte hastalardan farkl› de¤ildir. Önemli yan etkilerin görülme oran› % 8-30 aras›ndad›r. Anemi (Hb<10 g/dL) s›kl›¤› %30 ve nötropeni (<1000 hücre/mL) s›kl›¤› %50 oran›nda bildirilmektedir. Tedavinin kesilme oran› yaklafl›k %30 (son çal›flmalarda %12-17) ‘dur (24, 25). Yan etkilerin gözlendi¤i hastalardaki genel tedavi prensipleri tek bafl›na HCV ile infekte hastalardan farkl› de¤ildir.
Hepatit tedavisi verilen hastalarda antiretroviral ilaçlarla etkileflime çok dikkat edilmelidir. Ribavirin ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (özellikle didanozin ve stavudin) birlikte kullan›lmamal›d›r. Mitokondriyal toksisite riski artaca¤› gibi ileri evre karaci¤er fibrozisi olan hastalarda hepatik dekompansasyon gözlenebilir (25). Hepatik dekompansasyon için di¤er risk faktörleri; trombosit ve hemoglobin düzeylerinin düflük, bilirubin ve alkalen fosfataz düzeylerinin ise yüksek olmas›d›r (3). Zidovudin’e ba¤l› anemisi olan hastalarda ribavirin bafllanmadan önce zidovudin kesilmelidir. Nevirapin özellikle CD4 say›s› yüksek olan kad›n hastalarda daha s›k olmak üzere hepatik toksisiteye yol açabilir (25).
Koinfekte hastalarda HCV infeksiyonunun yaflam kalitesi üzerine etkisi ve tedavinin maliyet-etkin oldu¤una iliflkin yeterli veri bulunmamaktad›r (26). Tedaviye yan›ts›z veya relaps
KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
geliflen hastalar›n yeniden tedavisi için; daha önce uygulanan tedavi flemas›, dozlar›, hasta tolerans›, tedavi sürecindeki HCV- RNA de¤ifliklikleri ve karaci¤erdeki histopatolojik bulgular dikkate al›nmal›d›r (3).
HIV ile infekte KHC olgular›nda kal›c› virolojik yan›t›n düflük olmas›n›n birçok olas› nedeni bulunmaktad›r. Bu nedenler afla¤›da s›ralanm›flt›r:
• Ribavirin dozunun düflük olmas› • HIV’in yol açt›¤› immün yetmezlik
• Karaci¤er biyopsisinde histolojik evrenin ileri olmas› • Yüksek oranda insülin direnci ve steatozun varl›¤› • HIV infeksiyonunda HCV virolojisinin özelli¤i • Yan etkilere ba¤l› ilaç kesilme oran›n›n yüksek olmas› • Uyum problemi
• Antiretroviral tedavinin ribavirin etkinli¤ini azaltma olas›l›¤›
• Yüksek relaps oran›
Sonuçta HIV infeksiyonlu olgularda KHC tedavisinin de¤erlendirilmesi y›llarca gecikmifltir. Gelecek için öneriler; hastalar›n uygun seçimi, deneyimli uzmanlar taraf›ndan
izlemleri, yüksek ribavirin dozu, farkl› tedavi süreleri ve idame tedavi ile ilgili çal›flmalar›n yap›lmas›, alternatif tedavi seçeneklerinin (viramidin, albumin interferon alfa, ‹L 2, NM283, VX 950...) de¤erlendirilmesi ve konuyla ilgili klavuzlar›n haz›rlanmas›d›r.
KAYNAKLAR
1. Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection. J Hepatol 2006; 44: S6-S9.
2. Benhamou Y, Salmon D. Introduction. J Hepatol 2006; 44: S1. 3. Benhamou Y. Treatment of chronic hepatitis C in HIV coinfected pa- tients. Hepatology Rev 2005; 2: 105-10.
4. Soriano V. Treatment of chronic hepatitis C in HIV-positive indivi- duals: selection of candidates. J Hepatol 2006; 44: S44-S48.
5. American Gastroenterological Association medical position state- ment on the management of hepatitis C. Gastroenterology 2006; 130: 225- 30.
6. Short statement of the first European Consensus Conference on the treatment of chronic hepatitis B and C in HIV co-infected patients. J He-
Genotip 1,4 HCV-RNA Genotip 2,3 HCV-RNA> 800.000 IU/mL Fibrozis ≥2 HCV-RNA< 800.000 IU/mL Fibrozis 0-1 ? PEG-‹FN alfa (a:180 μg, b: 1.5 μg/kg)- haftada bir gün+ ribavirin
(1000-1200 mg/gün) PEG-‹FN alfa
(a:180 μg, b: 1.5 μg/kg)-
haftada bir gün+ ribavirin (800 mg/gün)
12. haftada HCV - RNA tekrar›
Negatif Pozitif, ancak>2
log azalma Tedavi 48 haftaya tamamlan›r Pozitif, ancak<2 log azalma Tedavi sonland›r›l›r Tedaviye devam edilir ve 24.
haftada HCV - RNA tekrar›
patol 2005 ; 42: 615-24.
7. Klein MB, Lalonde RG, Suissa S. The impact of hepatitis C virus co- infection on HIV progression before and after highly active antiretroviral therapy. JAIDS 2003; 33: 365-72.
8. Rosental E, Poiree M, Pradier C, et al. Mortality due to hepatitis C- related liver disease in HIV-infected patients in France (Mortavic 2001 study). AIDS 2003; 17: 1803-9.
9. Martin-Carbonero L, Benhamou Y, Puoti M, et al. Incidence and predictors of severe liver fibrosis in human immunodeficiency virus-infec- ted patients with chronic hepatitis C: A European collaborative study. Clin Infect Dis 2004; 38: 128-33.
10. Haydon GH, Mutimer DJ. Hepatitis B and C virus infections in the immune compromised. Curr Opin Infect Dis 2003; 16: 473-9.
11. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. American Associati- on for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: 1147-71.
12. Forns X, Costa J. HCV virological assessment. J Hepatol 2006; 44: S35-S39.
13. Kelleher TB, Afdhal N. Assessment of liver fibrosis in co-infected patients. J Hepatol 2006; 44: S126-S131.
14. Chung RT. Assessment of efficacy of treatment in HCV: Infection and disease. J Hepatol 2006; 44: S56-S59.
15. Cacoub P, Carrat F, Bedossa P, et al. Independent assessment of non-invasive liver fibrosis biomarkers in HIV-HCV coinfected patients: The Fibrovic study. 57th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; October 27-31, 2006; Boston, Abstract 215.
16. Sulkowski MS. Treatment algorithm for management of hepatitis C in HIV-coinfected persons. J Hepatol 2006; 44: S49-S55.
17. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis prog- ression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus co-infected patients. The Multivirc Group. Hepatology 1999; 30: 1054-8.
18. Qurishi N, Kreuzberg C, Luchters G, et al. Effect of antiretroviral therapy on liverrelated mortality in patients with HIV and hepatitis C virus coinfection. Lancet 2003; 362: 1708-13.
19. Chung RT, Andersen J, Volberding P, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV coinfected persons. N Engl J Med 2004; 351:451-9.
20. Torriani FJ, Rodriguez-Torres M, Rockstroh JK, et al. Peginterfe- ron alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-in- fected patients. N Engl J Med. 2004; 351; 438-50.
21. Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S, et al. Pegylated interferon alfa-2b vs standard interferon alfa-2b, plus ribavirin, for chronic hepatitis C in HIV infected patients: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2839- 48.
22. Laguno M, Murillas J, Blanco JL. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa 2b plus ribavirin for treatment of HIV/HCV co-infected patients. AIDS 2004; 18 (13): 27-36.
23. Salmon D, Robain M, Rockstroh JK, Benhamou Y. Therapeutic ma- nagement of hepatitis and HIV infection in co-infected patients: Results of a survey performed before the 2005 Consensus Conference. J Hepatol 2006; 44: S2-S5.
24. Mauss S. Treatment of viral hepatitis in HIV-coinfected patients-
adverse events and their management. J Hepatol 2006; 44: S114-S118. 25. Perronne C. Antiviral hepatitis and antiretroviral drug interactions. J Hepatol 2006; 44: S119-S125.
26. Buti M, Wong J, Casado MA, Estaban R. Quality of life and cost-effectiveness of anti-HCV therapy in HIV-infected patients. J Hepatol 2006; 44: S60-S64.
HIV/Hepatit B virus koinfeksiyonu olan hastalarda hepatit B virus (HBV) infeksiyonunun seyri, virus-konak etkileflimle- rinin kineti¤ine ve özellikle hücresel ve humoral immün ceva- b›n kalitesine ba¤l›d›r. HBV’yi bask›layamam›fl ya da temizle- yememifl kiflilerin persiste eden infeksiyonlar›, inflamatuvar si- tokinlerin devaml› salg›lanmas›na ve aktive olmufl lenfomono- nükleer hücrelerin karaci¤ere sald›r›lar› sonucu fibroz, siroz ve hepatoselüler karsinoma (HSK) kadar giden problemlere neden olur. HIV, neden oldu¤u kronik latent infeksiyon ile, virusla ve yol açt›¤› indirekt patojenik mekanizmalarla immün sistemde a¤›r hasara neden olmaktad›r. HIV infeksiyonu, CD4 hücre sa- y›s›nda ciddi bir düflüfle yol açmak d›fl›nda; immün sistemde si- tokin a¤›nda karmafl›k bir düzen bozuklu¤u, CD8 hücrelerinin fonksiyonel kapasitesinde ve ileri evrelerde say›s›nda da düflüfl ile immün sistem hücrelerinde aberan aktivasyonlara sebep olarak immün fonksiyonlarda ciddi bir bozuklu¤a yol açmakta- d›r.
Kabul edilen görüfl, HBV’nin HIV infeksiyonun seyrine bir etkisi olmad›¤›, ancak HIV’in HBV infeksiyonunun do¤al seyrini etkiledi¤i yönündedir. HIV koinfeksiyonu olanlarda olmayanlara göre HBeAg’nin kayb› daha yavafl olmaktad›r. Bu durum da, HBeAg’nin ve HBV DNA’n›n daha yüksek düzeyde olmas›na ve böylelikle infektivitenin ve HBV replikasyonunun daha fazla olmas›na yol açmaktad›r. Koinfeksiyonu olan hastalarda, immünkompresyona ba¤l› olarak inflamatuvar aktivitenin daha az olmas› nedeni ile ALT düzeyleri daha düflük seyretmektedir. HIV koinfeksiyonu olanlarda, olmayanlara göre siroz geliflme oran›nda art›fl oldu¤una dair birbiri ile çeliflen çal›flmalar mevcuttur. Ancak siroz geliflmifl olanlarda, dekompanzasyon oran›n›n daha yüksek ve HSK geliflirse de daha a¤›r formda seyretti¤i kabul edilmektedir. Antiretroviral ilaçlar›n da karaci¤er biyokimyas›n› bozabilecekleri unutulmamal›d›r.
fiu an için kronik hepatit B tedavisinde kullan›mda olan ilaçlar pegile interferon, lamivudin ve adefovirdir. Koinfeksiyonu olan hastalarda tedavi yaklafl›m›nda interferon bazl› yeterli say›da hasta ile yap›lan çal›flma bulunmamaktad›r. En fazla hasta içeren çal›flmalarda bile koinfeksiyonu olan hasta say›s› 30’u geçmemektedir. Lamivudin; hem HBV hem de HIV’e etkili olan, direnç gelifliminin yüksek olmas› ve kesildi¤inde reaktivasyona sebep olmas› gözard› edilmeden kullan›l›rsa, iyi tolere edilen bir ilaçt›r. HBV’e etkili entekavir, klevudin ve telbivudin olmak üzere üç yeni ilaç kullan›ma girecektir. Hem HIV hem de HBV’ye etkili olan emtrisitabin
ve tenofovir de kullan›ma girmesi beklenen iki yeni ilaçd›r. Tedavi protokolü belirlenirken; HIV infeksiyonu için tedavi gereken hastalarda hem HBV hem de HIV’e etkili ilaç seçilmesi ve HAART tedavi protokolü içindeki (iki nükleozid ters transkriptaz inhibitörü + nükleozid olmayan ters transkriptaz inhibitörü veya proteaz inhibitörü) iki nükleozid analo¤u olarak dual etkili iki ilaç; tenofovir + lamivudin veya emtrisitabin seçilmesi, ama HIV tedavisi bafllanmas› gerekmiyorsa, direnç geliflmemesi için dual etkisi olmayan ilaçlardan oluflan bir rejim seçilmesi daha uygun görünmektedir