KL‹M‹K 2007 XIII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
kurtar›c› olacakt›r. Klinisyen olas› bir infeksiyon oda¤›n› bulabilmek için görüntüleme ifllemlerine baflvurmal›d›r.
Hemodinaik tedavinin önemli bir komponenti kortikostero- idlerdir. Kortikosteroid kullan›m› a¤›r sepsis tedavisinde olduk- ça eski bir konudur. K›sa süreli yüksek doz kortikosteroid kul- lan›m›n› araflt›ran randomize kontrollü çal›flmalar (13,14) olumsuz sonuçlar verdi¤i için uzunca bir süre terk edilen bu ilaçlara ilgi Annane ve arkadafllar›n›n çal›flmas› (8) ile yeniden bafllam›flt›r. Bu araflt›rmac›lara göre adrenal yetersizlik septik flokun bir parças›d›r ve septik floktaki hastalarda uzun süreli an- cak düflük doz hidrokortizon uygulamas›, flokun süresini, va- zopresör ve inotrop kullan›m›n› ve mortaliteyi azaltmaktad›r. Ancak özellikle, adrenal yetersizli¤in tan›m›n›n net bir flekilde yap›lamamas› nedeniyle bu konudaki tart›flmalar sürmektedir. Avrupa çap›nda septik flokta hidrokortizon kullan›m› ile ilgili çok merkezli bir çal›flma yeni bitmifl ve hidrokortizon kullan›- m›n› destekleyecek olumlu bir etki gösterilememifltir (15).
Bu tedavileri takiben seçilmifl hastalarda rekombinan insan aktive protein C’sinin (rhAPC) kullan›m› gündeme gelmekte- dir. Protein C antikoagülan sistemimizde bulunan do¤al bir maddedir ve trombinin trombomodulin ile birleflmesi sonucu aktive olur. Aktive olan protein C faktör Va ve VIIIa’y› inakti- ve ederek antikoagülan etki gösterir. Ancak bu maddenin an- tiinflamatuar (16) ve antiapoptotik etkilerinin de oldu¤u (17) ileri sürülmektedir. Çok merkezli, randomize kontrollü çift kör bir çal›flmada a¤›r sepsis nedeniyle APACE II skorunun 25 ve üstünde olmas› ile tan›mlanan yüksek ölüm riskine sahip hasta- larda rhAPC kullan›m›n›n mortaliteyi belirgin oranda düflürdü- ¤ü gösterilmifltir (7). Bu çal›flman›n devam› olarak de¤erlendi- rilebilecek aç›k etiketli ikinci bir çal›flma (18) ayn› mortalite düflüflünü gösterirken daha hafif vakalarda rhAPC kullan›m›n›n etkinli¤ini araflt›ran bir randomize kontrollü çal›flmada (19) ve çocuk hastalarda kullan›m›n› inceleyen bir çal›flmada (20) ya- rarl› etki gösterilememifltir. Bu çal›flmalara göre rhAPC yüksek APACHE II skoruna sahip ve kontrendikasyonlar›n bulunma- d›¤› seçilmifl bir hasta grubunda kullan›labilir. Kontrendikas- yonlar› ise kanama e¤ilimi ile ilgilidir; antikoagülan olan bu madde özellikle infüyonu s›ras›nda %2,8 ile %6 aras›nda kana- ma insidans›na neden olmaktad›r. Bu kanamalar aras›nda ciddi kafa içi kanamalar da bulunmaktad›r.
Sepsis hastalar›na özel olmamakla birlikte genel olarak kri- tik yo¤un bak›m hastalar›n›n tümünde uygulanmas› söz konusu olan genel bir bak›m prensibi kan flekerinin s›k› kontrolüdür. Sepsis ve benzeri kritik hastal›klar›n a¤›r bir metabolik stres ve glukoz intolerans›na neden oldu¤u çok uzun zamandan beri bi- linmektedir. Bu nedenlede yo¤un bak›mlarda hastalar›n bir miktar hiperglisemik (kan glukoz düzeyi 180-200 mg/dl) tutul- mas› al›fl›lageldik bir uygulama olmufltur. Bunun en önemli ne- deni bu kan flekerini düflürmek için fazla miktarda insülin veril- mesi gerekmesi ve oluflabilecek hipogliseminin korkutucu so- nuçlar›d›r. Ancak, cerrahi yo¤un bak›m ünitesinde izlenen kri- tik hastalarda yo¤un insülin infüzyonu ile kan flekeri düzeyleri- nin 80-110 mg/dl aras›na düflürülmesinin hem yo¤un bak›m hem de hastane mortalitesini belirgin düzeyde azaltt›¤›n›n gös-
terilmesi üzerine (6) eski uygulama tekrar gözden geçirilmifl ve a¤›r sepsis hastalar›nda kan flekeri düzeyinin 150 mg/dl alt›nda tutulmas› önerilmifltir (9). Ancak daha sonra yo¤un insülin in- füzyonu ile kan flekeri kontrolünün etkisi medikal yo¤un bak›m hastalar›nda de¤erlendirilmifl, yazarlar morbidite aç›s›ndan olumlu etkiler görmekle birlikte mortalitede anlaml› bir azalma elde edemediklerini bildirmifllerdir (21). Ayn› konuyu Avrupa çap›nda de¤erlendirmek üzere bafllat›lan çok merkezli bir çal›fl- ma da hipoglisemi insidans›n›n çok olmas› nedeniyle yar›m b›- rak›lm›flt›r (22).
Sepsiste sa¤ kal›m kampanyas› tedavi rehberinin yay›nlan- mas›n› takiben burada say›lan tedavilerin etkin uygulamaya ge- çirilmesi için çal›flmalar sürdürülürken kritik hasta bak›m› ile ilgili prensipler do¤rultusunda yap›lan çal›flmalar baflka nokta- lara dikkat çekmifltir. En yeni bulgular›n bir bölümü beslenme deste¤ine dikkat çekmektedir. Pontes-Arruda ve arkadafllar› ta- raf›ndan yap›lan bir çal›flmada a¤›r sepsis ve solunum yetersiz- li¤i nedeni ile mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda ente- ral yoldan antioksidanlar ve w-3 ya¤ asitlerinden zengin bes- lenme ile belrigin bir mortalite düflüflü sa¤lanabilece¤i gösteril- mifltir (23). Bir baflka yeni çal›flmada ise antioksidan bir eser element olan selenyum eklenmesinin a¤›r sepsis hastalar›nda mortaliteyi azaltt›¤› gösterilmifltir (24).
Görülece¤i gibi asl›nda a¤›r sepsis hastalar›n›n tedavisi ile ilgili bir iki tanesi hariç çok yeni bir tedavi bulunabilmifl de¤il- dir. Ancak hastalar›n zaman›nda teflhis edilmesi, etkin tedavi- nin erken bafllanmas› ve uygun bak›m koflullar›nda hastaya ge- rekenlerin verilmesi ile sepsis mortalitesini azaltmak mümkün- dür. Ancak bunun için sepsis konusundaki bilinç düzeyinin ge- lifltirilmesi ve hastalara bu zaman›nda ve etkin tedavilerin bafl- lanmas›na yönelik organizasyonlar›n gelifltirilmesi flartt›r.
1- Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guide- lines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Con- sensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/So- ciety of Critical Care Medicine. Chest. 1992; 101: 1644-55.
2- Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001; 29: 1303-10.
3- Vincent JL. Clinical trials in sepsis: where do we stand? J Crit Ca- re. 1997; 12: 3-6.
4- Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. N Engl J Med. 2000; 342: 1301-8.
5- Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001; 345: 1368-77.
6- van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, Verwaest C, Bruyninckx F, Schetz M, Vlasselaers D, Ferdinande P, Lauwers P, Bouillon R. Intensi- ve insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med. 2001; 345: 1359-67
7- Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, Dhainaut JF, Lo- pez-Rodriguez A, Steingrub JS, Garber GE, Helterbrand JD, Ely EW, Fis-
her CJ Jr; Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001; 344: 699-709.
8- Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, Francois B, Ko- rach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troche G, Chaumet-Riffaut P, Bellissant E. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and flud- rocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002; 288: 862-71
9- Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC, Parker MM, Ramsay G, Zim- merman JL, Vincent JL, Levy MM; Surviving Sepsis Campaign Manage- ment Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for ma- nagement of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; 32: 858- 73
10- http://www.ihi.org/IHI/Topics/CriticalCare/Sepsis/
11- Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, Suppes R, Feinstein D, Zanotti S, Taiberg L, Gurka D, Kumar A, Cheang M. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial the- rapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Ca- re Med. 2006; 34: 1589-96.
12- Nguyen HB, Rivers EP, Knoblich BP, Jacobsen G, Muzzin A, Ress- ler JA, Tomlanovich MC. Early lactate clearance is associated with impro- ved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; 32: 1637-42.
13- Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, Pierce M, Gelbard MA, Long WM, Duncan RC, Tendler MD, Karpf M. The effects of high-dose corticos- teroids in patients with septic shock. A prospective, controlled study. N Engl J Med. 1984; 311: 1137-43.
14- Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the tre- atment of severe sepsis and septic shock.N Engl J Med. 1987; 317: 653-8. 15- Sprung C. Corticosteroid therapy of septic shock- results of the corticus study. Barcelona 2006, The ESICM Annual Congress. 25-27 Sept 2006 Barcelona.
16- Riewald M, Petrovan RJ, Donner A, Ruf W. Activated protein C signals through the thrombin receptor PAR1 in endothelial cells. J Endo- toxin Res 2003; 9: 317-21.
17- Joyce DE, Gelbert L, Ciaccia A, De-Hoff B, Grinnell BW. Gene ex- pression profile of antithrombotic protein C defines new mechanisms mo- dulating inflammation and apoptosis. J Biol Chem 2001; 276: 11199-203. 18- Bernard GR, Margolis BD, Shanies HM, Ely EW, Wheeler AP, Levy H, Wong K, Wright TJ; Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C United States Investigators. Extended evaluation of re- combinant human activated protein C United States Trial (ENHANCE US): a single-arm, phase 3B, multicenter study of drotrecogin alfa (activated) in severe sepsis. Chest. 2004; 125: 2206-16.
19- Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, Francois B, Guy JS, Bruckmann M, Rea-Neto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N, Utterback BG, Macias WL; Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med. 2005; 353: 1332-41.
20- Goldstein B, Nadel S, Peters M, Barton R, Machado F, Levy H, Haney DJ, Utterback B, Williams MD, Giroir BP. ENHANCE: results of a global open-label trial of drotrecogin alfa (activated) in children with se- vere sepsis. Pediatr Crit Care Med. 2006; 7: 200-11.
21- Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, Meersseman W, Wou- ters PJ, Milants I, Van Wijngaerden E, Bobbaers H, Bouillon R. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med. 2006; 354: 449-61.
22- Presier JC. Tight glycemic control in real life: results of the glu- control study. Barcelona 2006, The ESICM Annual Congress. 25-27 Sept 2006 Barcelona.
23- Pontes-Arruda A, Aragao AM, Albuquerque JD. Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxi- dants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2006; 34: 2325-33.
24- Angstwurm MW, Engelmann L, Zimmermann T, Lehmann C, Spes CH, Abel P, Strauss R, Meier-Hellmann A, Insel R, Radke J, Schuttler J, Gartner R. Selenium in Intensive Care (SIC): results of a prospective ran- domized, placebo-controlled, multiple-center study in patients with severe systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit Care Med. 2007; 35 :118-26.
Antibiyotikleri di¤er hemen tüm ilaçlardan ay›ran özellik, di¤er tüm ilaçlar›n organizmaya organizma için verilmeleri söz konusu iken antibiyotiklerin organizmaya baflka bir organizma (mikroorganizmalar) için verilmeleridir. Bu farkl›l›k antibiyotiklerin farmakokinetik (FK) ve de özellikle farmakodinamik (FD) kavramlar›nda ciddi de¤iflikliklere neden olur. Bu sunumumuzda FK/FD genel kavramlar› üzerinde dururken bunlar›n antibiyotiklerdeki özelliklerine de de¤inmeye çal›flaca¤›z.
Farmakokinetik özellikler bir ilac›n organizmaya al›m›, organizma dokular›nda da¤›l›m› ve at›l›m› gibi kavramlar› incelerken FD ise miktar› ile etkinli¤i aras›ndaki iliflkiyi inceler. Do¤al olarak herhangi bir ilac›n organizmaya veriliflinden sonra özellikle istenilen organ ve dokularda, hatta istenilen hücre içi gibi nokta hedeflerde yine istenilen konsantrasyonlarda bulunmas› beklenir. Di¤er ilaçlarda bu beklenti beklenen farmakolojik etkinin görülmesi biçimindedir ve baflka bir faktörden ba¤›ms›zd›r. Antibiyotiklerde ise bu etki genel FK/FD kavramlar›n›n d›fl›nda hedef mikroorganizman›n söz konusu antibiyoti¤e duyarl›l›¤›na da ba¤›ml›d›r. Söz konusu antibiyotik mikroorganizma ile karfl›laflt›¤›nda onu “öldürecek, ya da en az›ndan üremesini durduracak ” süre ve konsantrasyonda bulunmal›d›r. Bu de¤er in vitro koflullarda tarifi pek yap›lan minimal inhibitör konsantrasyon (M‹K) ve minimal bakterisidal konsantrasyon (MBK)’dur. Baflka deyiflle antibiyotiklerin FK/FD de¤erlerinde mikroorganizman›n M‹K/MBC de¤eri bir ba¤›ms›z de¤iflken olarak rol al›r(1).
Bu de¤iflkenin klasik doz e¤risi içindeki yeri afla¤›daki flekilde özetlenmifltir.
Yukar›daki flekilden de anlafl›laca¤› gibi konsantrasyon e¤risi/M‹K iliflkisinde üç önemli parametre vard›r: Antibiyotik düzeyinin M‹K üzerinde kald›¤› süre, Cmax’›n M‹K düzeyine oran›, AUC’nin M‹K’e oran›. Bu aç›dan bak›ld›¤›nda baz› antibiyotiklerin antibakteriyel etkilerinin antibiyoti¤in Cmax. Düzeyi ile; baz›lar›n›n M‹K’in üzerinde kald›¤› süre ile baz›lar›n›n ise her ikisine de ba¤l› oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Her koflulda de¤iflmez gibi duran temel kavram Antibiyoti¤in plazma (daha da do¤rusu infekte doku) konsantrasyonunun M‹K de¤erinin üstünde olmas›d›r. Bu temel farmakodinamik kavramlar antibiyotik kullan›m stratejilerini yak›ndan etkilemifllerdir. Afla¤›daki tabloda bu grupland›rmalar ve özellikler özetlenmifltir.
Betalaktamlar genellikle T>M‹K kan konsantrasyonu ile etkinlik iliflkisi olan antibiyotiklerdir. Örne¤in deneysel bir çal›flmada gonokokal infeksiyonlar›n uygun sa¤alt›mda bu antibiyotiklerin 2-4 kat M‹K de¤erinin üstünde olmas› ve 7-10 saat süreyle bu düzeyin alt›na inilmemesi infeksiyonun önlenimi için yeterli olmufltur (2).
Antibiyotiklerin FD özelliklerini etkileyen bir di¤er önemli faktör de antibiyotik sonras› etkidir (Post antibiyotik etki: PAE). PAE mikroorganizmalar›n in vitro koflullarda ortamdan antibiyoti¤in uzaklaflmas›ndan sonra bile antibakteriyel etkinin