Çiğdem Ömür Ecevit, MD, PhD
Obezitenin pandemik olması nedeni ile alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), hem çocuklarda hem de erişkinlerde kronik karaciğer hastalığının en sık nedenlerinden birini oluşturmaktadır. Prevelansı %25 olarak bildirilme-ktedir. Alkolik olmayan steatohepatitin (NASH), ilk tanımlaması 1980 yılında Ludwing ve ark. tarafından yapılmıştır.
Steatoz hastalarında %13-31 oranında NASH gelişirken, NASH olgularının %9-20’sinde fibrozis-siroz gelişmektedir.
NASH olgularında fibrozisde histopatolojik gelişim değerlendirildiğinde; ilk aşamada gözlenen steatoz, balonlaşma de-jenerasyonu ve inflamasyondur. Hasarlanma devam ettikçe sırası ile Mallory cisimciği oluşumu, tel örgü şeklinde fibro-zis, köprüleşme fibrozisi ve siroz gelişir.
Karsinogenez süreci; genetik, epigenetik ve kromozomal değişiklikleri içeren çok basamaklı mekanizmaların rol aldığı kompleks bir süreçtir. İleri düzeyde fibrozisde; %13 oranında hepatosellüler karsinom (HCC) görülürken, fibrozis ol-mayan NAFLD olgularında da %0-3 oranında HCC riski olduğu bildirilmektedir. NAFLD progresyonunda patofizyolojik me-kanizmalar değerlendirildiğinde çoklu paralel vuruş teorisinden bahsedilmektedir. Buna göre; Genetik predispozisyon, lipit metabolizma farklılığı-lipotoksisite, oksidatif stres, mitokondiriyal disfonksiyon, anormal sitokin ve adipokin (örn;
leptin) üretimi, bağırsak disbiyozisi ve bağırsak kaynaklı lipopolisakkarit translokasyonu fibrogenez ve karsinogenez progresyonunda rol almaktadır.
Hepatik inflamasyon, fibrozis progresyonunda ilk adımdır. Akut inflamasyon, rejenerasyon ile iyileşirken, kronik infla-masyon sonucunda hepatik fibrozis ve/veya HCC gelişebilmektedir. Kronik hasar sonucu, proinflamatuvar sitokinler salınır. Başlıcaları; IL-1, IL-6, TNF-⍺, Lenfotoksin-β’dir. Dolayısı ile bunlar inflamatuar sinyal yolaklarını uyararak daha fazla inflamatuar sitokinlerin salınımına, bu da hepatositlerden reaktif oksijen radikallerinin (ROR) salınımına sebep olmaktadır. ROR, özellikle DNA hasarı ile tümör riskini arttırır. Karsinogenez sürecinde inflamasyon olmazsa olmazı olmakla birlikte, bu süreç fibrozis bağımlı ve fibrozis ilintisiz olmak üzere 2 şekilde ilerleyebilir. Bu sunumda, fibrozis bağımlı hepatokarsinogenezden bahsedilecektir.
Fibrogenezis; hepatosellüler ölümle sonuçlanan hepatik zedelenme sonucunda gelişen multisellüler bir cevaptır. Birçok basamaktan oluşmaktadır. Bu basamaklar;
• Ekstrasellüler matriksin (ESM) sebep olduğu integrin sinyalizasyonu,
• Hepatik satellit hücre (HSH), hepatosit ve ESM arasında parakrin karşılıklı konuşma
• Artmış stromal sertlik
• Hipoksi
• Matriks metalloproteinazları ve bu proteinaz inhibitörleri arasında dengesizlik
• Hedgehog sinyal yolağının aşırı aktivasyonu
• Otofaji, hepatik progenitor hücrelerin aktivasyonu ve immün sistem disregülasyonu
Ekstrasellüler Matriks, Hepatik Satellit Hücreler ve İntegrinler
HSH, olağan şartlarda sessiz, presinüzoidal ve Vit A depolayan hücrelerdir. Kr. KC hasarı durumunda proinflamatuvar moleküllerin progresif salınımı söz konusudur. Bunların başlıcaları;
· Platelet derived growth factor (PDGF),
· Transforming growth factors-beta (TGF- β),
· Interleukin (IL)-1,
· Kemokinler
Bunlarda HSH aktivasyonu ve miyofibroblastlara farklılaşmasını sağlar. Bu 2 durum sonucunda; Mezenşimal belirley-icilerin up-regülasyonu ve artmış fibriler tip I ve III kollajen, fibronektin, laminin ve fibrinojen üretimi sonucu çok sıkı bağlantılı kollajen bantları oluşur. ESM’ deki bu değişiklikler ayrıca fibrogenetik süreçte etkili integrin ailesinin akti-vasyonuna sebep olur. HCC’de normal hepatosit ile karşılaştırıldığında integrin ekspresyonu farklıdır ve artmıştır. Ayrıca integrinler HCC’de hücre migrasyonunu arttırırlar.
Matriks Sertliği
Artmış kollajen depolanması sonucu, HSH’den kollajen sekresyonu daha da artarak KC sertliğini arttırır. Artmış KC sertliği de, HCC hücre büyümesi, proliferasyonu ve tümör metastazında önemli rol oynar.
· Extracellular signal-regulated kinase (ERK),
· Protein kinase B (PKB/Akt),
· Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3),
· İntegrin β1/GSK-3β / β-catenin
· β1-integrin/focal adhesion kinase (FAK) ve
· β1-integrin/phosphatidylinositol-3- kinase (PI3K)/Akt sinyal yolaklarını aktive eder.
Matriks Metalloproteinazları ve Doku Metalloproteinaz İnhibitörleri
Matriks metalloproteinazları (MMP) ve inhibitörleri (TIMP), ESM döngüsünü düzenler. İkisi arasındaki denge önemlidir.
Denge bozulunca; ESM homeostazı bozulur. Ayrıca birçok biyolojik aktivitede değişiklik olur; ateroskleroz, fibrozis, siroz ve kanser riski artar.
Hipoksi
Fibrogenetik süreçlerde, fazla miktarda ESM depolanması ve normal yapının bozulması, kan akımını ve parankim oksije-nizasyonunu bozar. Hipoksi, spesifik sinyal yolaklarını aktive ederken (PI3K-Akt ve MAPK), diğer taraftan anjiogenetik faktörlerin up-regülasyonuna (VEGF, HIF-1) sebep olur.Tüm bunların sonucunda, tümör oluşumu, anjiogenezis, EMT ve metastaz indüklenir.
Yüksek VEGF ve HIF-1; HCC agresifliği ve kötü prognozla koreledir.
Hedgehog (Hh) Sinyal Yolağı
Embriyogenezisde hücre farklılaşmasını ve doku gelişimini düzenleyen en önemli yolaktır. Sağlıklı KC’ de düşük ekspre-syonu olan Hh yolağı, karaciğer hasarlanması durumunda, karaciğer rejeneraekspre-syonunu arttırmak amacı ile ekspreekspre-syonu artar. HCC’ de ekspresyonu artar. HCC hücrelerinin, proliferasyon, migrasyon ve invazyonunu arttırır.
Hepatik Progenitör Hücreler (HPH)
Aktive olduklarında doku döngüsü ve rejenerasyonunu indüklerler. Kr. Karaciğer hasarlanması, HPH aktivasyonu ile sonuçlanırken aynı zamanda Hh, Wnt ve Notch sinyal yolakları da aktive olur. HPH aktivasyonu ile HCC ve karaciğer fibrozisi arasında korelasyon mevcuttur.
İmmün Sistem Disregülasyonu
NASH’da, hücre hasarlanması çok çeşitli immün hücrelerin aktivitesini stimüle eder. Bu hücreler; Kupffer hücreler, dendi-ritik hücreler, nötrofiller, natural killer hücreler, NKT hücreleri, CD8+ T hücreler, CD4+ T hücreler azalma ve Treg hücrelerdir.
Sonuç olarak, mekanizmalar tam anlaşılamamakla beraber immün sistem fibrogenez ve karsinogenez gelişiminde dual rol üstlenmektedir.
NASH ve HCC……Karşılıklı Konuşma
Tümör mikroçevresi komponentleri; HSH, fibroblastlar, immün hücreler, endotelyal-mezenşimal kök hücreler, sitokinler, büyüme faktörleri ve ESM’dir.
Birçok çalışma gösterdi ki, tümör hücreleri ve mikroçevre arasında karşılıklı konuşma; tümör hücresi büyümesi, prolifer-asyonu, EMT ve metastaz için şarttır. Aktive HSH’ den salınan; PDGF-B, C, TGF-β, TGF-⍺, EGF, VEGF, angiopoietin-1,2, he-patocyte growth factor (HGF), stromal-derived factor-1⍺ (SDF-1), Wnt ligandları, interleukin-6 (IL-6), epimorphin (EPM);
pro-anjiogenetik, proliferatif ve rejeneratif özellikler sergiler ve tümör oluşumu ile gelişimi için uygun bir mikroçevre oluşturur. Kanser-ilintili fibroblastlar, tümör stromasında en fazla bulunan hücrelerdir ve yara iyileşmesinde aktive olan fibroblastlara (HSH) çok benzerdir. Kanser-ilintili fibroblastlar ve HSH’nin, hepatositlerin nasıl malign dönüşümünü
sağladığı net değildir ancak uygun mikroçevre yarattığı konuşunda çalışmalar bulunmaktadır. Buradaki en önemli me-diatörün ise HGF olduğu invitro çalışmalarda gösterilmiştir. Diğer önemli mediatörler olan MMP2 ve 9, ESM’in en çok bulunan komponenti olan kollajeni parçalayarak malign hücre invasyonunu arttırır. Anjiogenezis; tümör dokusu için O2 ve besin sağlar ve tümör büyümesi ve yayılması için elzemdir. Tümör ilintili anjiogenezde rol alan en önemli molekül ise vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) dür. Ayrıca, tümör hücreleri Treg aktivasyonu ve NK ile CD8+ T hücrelerin anti-tümörojenik etkilerini inhibe ederek immün toleransı arttırır.
Sonuç olarak; fibrotik mikroçevre ile hepatokarsinogenez arasında bağlantı olduğunu gösteren kanıtlar artmaktadır.
Ancak NASH ile karsinogenez arasındaki patofizyolojik mekanizmaları kavrayabilmeyi sağlayacak ideal hayvan modeli yoktur. Bu nedenle de sonuçlar çelişkilidir. Fibrogenez sürecinde yer alan moleküller olan sitokinler, kemokinler, HSH’ler, Hedgehog sinyal yolağı, vb. fibrozisi geri döndürmek için potansiyel hedefler olarak düşünülmektedir.
Altta yatan patofizyolojik mekanizmaları anlamanın bir diğer avantajı ise NASH ve fibrozis ile ilintili non-invaziv biyo-belirteçleri tanımlayabilmektir. Çünkü altın standart olan biyopsi risk taşıyan invaziv bir işlemdir. Ayrıca görüntüleme teknikleri de steatozu belirleyebilirken, steatohepatiti ayırt edemez. Ayrıca, gelecek çalışmalarla asıl gösterilmesi is-tenen NASH’ de fibrozisin azaltılmasının HCC gelişiminin engellenmesinde etkili olup olamayacağıdır.