Prof. Dr. Sezin Aşık Akman
Hepatorenal sendrom (HRS), dekompanze karaciğer sirozu veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda gelişen geri dönüşümlü fonksiyonel böbrek yetmezliği olarak tanımlanmaktadır. Böbreklerden kaynaklanan etiyolojik nedenlerin yokluğunda, böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızının belirgin azalması ile karakterizedir. HRS’nin başlıca ayırt edici özelliği, renal vazokonstrüksiyona eşlik eden periferik arteriyel vazodilatasyonun varlığıdır. Proteinüri ve patolojik histolojik bulgular yoktur, böbreğin tübüler fonksiyonları korunmuştur. İki alt tipi tanımlanmıştır: Tip 1 HRS, hızla iler-leyen bir böbrek yetmezliğidir. Başlangıç serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması veya kreatinin klirensinde % 50 azalma söz konusu iken, Tip 2 HRS, serum kreatinin düzeyindeki artışın ve kreatinin klirensindeki azalmanın daha düşük derecede olduğu, orta derecede bir böbrek yetmezliği olarak tanımlanabilir.
İlk kez 19. yüzyılın sonlarında Frerichs ve Flint, ileri karaciğer hastalığı ile asitli hastalarda, belirgin böbrek histolojik değişiklikleri olmaksızın, oligürik böbrek yetmezliği arasında bir ilişki olduğunu belirtmiş; yaklaşık 100 yıl sonra Hecker ve Sherlock, HRS’nin patogenezine ilişkin yayınladıkları makalede, sirozlu hastalarda böbrek fonksiyonlarındaki bozul-manın, sistemik dolaşımdaki yetersizliğe bağlı olduğunu, böbrek yetmezliğinin etiyolojisinde periferik arter vazodilata-syonunun önemine dikkat çekmişlerdir.
Patogenez
Hastalığın patogenezinde renal vazokonstrüksiyon ile periferik arteriyel vazodilatasyonun yanısıra; renal sempatik sinir sisteminin uyarılması, dolaşım bozukluklarına ve renal hipoperfüzyona katkıda bulunan kardiyak disfonksiyon ile renal dolaşımda etkili sitokinler ve vazoaktif mediyatörlerin rolü bulunmaktadır. Başlıca sitokin ve mediyatörler, nitrik oksit (NO), TNF-alfa, endotoksin, glukagon, karbonmonoksit (CO), prostaglandinI2, epoksieikozatrienoik asit (EET), endojen kannabinoidler (EC), endotelinler, tromboksanA2, sisteinil lökotrienler (LTE) olarak bildirilmektedir.
HRS oluşumunu başlatan temel etken karaciğer disfonksiyonudur. Ancak aşırı diürez, gastrointestinal kanama, yük-sek hacimli parasentez, nefrotoksik ilaç kullanımı, spontan bakteriyel peritonit ve kolestatik sarılık gibi bazı faktörlerin varlığı, hastada HRS’nin gelişimi için yüksek risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.
Tanı
Hastalığın tanısı International Club of Ascites (ICA) kriterlerine göre değerlendirilmektedir, ancak özellikle öykü ve klinik açıdan çocuk hastaların, yetişkinlerden farklı değerlendirilmesinin gerekli olduğu akılda tutulmalıdır. Çocuklarda HRS sıklığı erişkinlere göre düşüktür ve tanı konması için, çocukluk çağında akut böbrek hasarına (AKI) neden olan diğer nedenlerin dışlanması gereklidir. Bu nedenler; aşırı diüretik tedavisi ile gastrointestinal kanamalara sekonder gelişen hipovolemi veya enfeksiyonların varlığı sonucu saptanan prerenal akut böbrek hasarı, akut tübüler nekroz gibi intrensek nedenler ve postrenal nedenlere bağlı gelişen akut renal hasarlanmalar olarak üç ana gruba ayrılabilir. HRS’den farklı olarak prerenal akut hasarlanmada sıvı tedavisine yanıt alınır, intrensek ve postrenal etiyolojilere sekonder gelişen pato-lojilerin ayırıcı tanısı da tipik klinik bulgularına dayanılarak yapılabilir.
Tanıda yararlanılan ICA kriterleri yıllar içinde değişiklik göstermekle birlikte, ilerlemiş karaciğer hastalığına eşlik eden böbrek fonksiyon bozukluğunu temel almakta; serum kreatinin düzeyi böbrek fonksiyonu göstergesi olarak kullanılmaktadır. Bu kriterlere göre HRS Tip 1 ve 2 olarak sınıflandırılmaktadır. Tip 1 HRS iki haftadan daha kısa süre içinde 2.5 mg/dl düzeyinin üzerine çıkan serum kreatinin artışı ile tanımlanan şiddetli ve hızla ilerleyen böbrek yetme-zliği ile karakterizedir. Tip 1 HRS spontan şekilde gelişebilmesine karşın, sıklıkla ağır bakteriyel enfeksiyon, gastroin-testinal kanama, major cerrahi girişim veya siroz üzerine eklenen akut hepatit gibi predispozan faktörlere bağlı olarak ortaya çıkar. Spontan bakteriyel peritonitli hastalarda gelişme oranı da yüksek olan Tip 1 HRS, başlangıcından itibaren ortalama yaşam süresinin iki hafta olduğu en kötü prognozlu siroz komplikasyonudur. Tip 2 HRS böbrek fonksiyonların-da orta derecede ve sürekli azalma ile karakterizedir (serum kreatinini < 2.5 mg/dl).
Tip 1 ve 2 HRS açısından 2019’da oluşturulan güncel kriterler aşağıdadır (Angeli P, J Hepatol 2019):
Tip 1 HRS: (HRS-AKI) Kreatinin düzeyinde 48 saatte 0.3 mg/dl artma ve /veya hastanın son kreatitin düzeyine göre 50 oranında artma
Tip 2 HRS: (HRS-CKD:chronic kidney disease) Diğer nedenlerin dışlandığı sirozlu hastada 3 aydan fazla sürede GFR< 60 ml/dak -1.73 m2 saptanması.
HRS sınıflandırmasında, önceden böbrek hastalığı tanısı olan hastalar ile HRS Tip 1 ve 2 kriterlerini karşılamayan hasta-ların HRS Tip 3 olarak sınıflandırılmasının önerildiği yetişkin çalışmaları da bulunmaktadır.
Tedavi
HRS’nin altında yatan neden dekompanze siroz - karaciğer yetmezliği olduğundan, karaciğer nakli sıklıkla en iyi te-davi yöntemi olarak kabul edilmektedir. Ancak HRS tanılı hastalarda mortalite oranının yüksek, nakil sürecine kadar sağkalımın düşük olduğu akılda tutulmalıdır. Karaciğer nakli öncesi böbrek fonksiyon durumu, nakilden sonraki prog-nozun önemli göstergesidir. Bu nedenle nakil öncesi dönemde böbrek fonksiyonlarını olumlu etkileyen yaklaşımlar ka-raciğer nakil sürecine köprü oluşturmaktadır.
Tedavi sürecinde, nefrotoksik ilaçlardan kaçınılması, spontan bakteriyel peritonit varlığında antibiyotik tedavisi ve al-bumin infüzyonu ile uygun tedavinin yapılması, özellikle HRS açısından risk altında olan, hipotansiyon, gastrointestinal kanama ve ciddi hiponatreminin eşlik ettiği sirozlu hastalarda, yakın izlem ve monitorizasyon sağlanmalıdır. Farmakolo-jik tedavide albumin infüzyonu ile vazopressin analoğu terlipressin, norepinefrin, ve midodrine ile somatostatin analoğu octreotide en sık kullanılan ajanlardır. Albumin ve terlipressin kombine tedavisinin HRS’de en etkin medikal tedavi old-uğunu bildiren çalışmalar bulunmaktadır.
Hiponatremi tedavisinde kullanılan, aquaretik ajan olarak adlandırılan Vaptanlar, plazma vazopressin konsantrasyonunu artırarak tedavide etkili olabilmektedir. Ekstrakorporeal renal replasman tedavileri ile, Tandem plazmaferez, molecular adsorbent recirculating system (MARS), Prometheus diyaliz gibi karaciğer destek cihazlarının yanısıra transjuguler intrahepatik portosistemik şant (TIPS) da tedavi seçenekleri arasında yer almaktadır. Son zamanlarda, seçilmiş hasta-larda eş zamanlı karaciğer-böbrek naklinin de tedavi yöntemi olarak akılda tutulması gerektiği belirtilmektedir.
Prognoz
Kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda, ilerleyici sirozun asit, hiponatremi ve akut böbrek hasarı ile sonuçlanabilen hemodinamik değişiklikleri söz konusudur. Sirozlu hastada böbrek fonksiyon bozukluğunun varlığı, prognozu, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara göre olumsuz etkiler. HRS tedavisinde, karaciğer nakli en iyi tedavi seçeneği olarak kabul edilmekle birlikte, pediatrik karaciğer nakil alıcılarında nakil sonrası dönemde kronik böbrek hastalığının ve klinik hipertansiyonun gelişebileceği unutulmamalıdır. Bu nedenle hastaların böbrek fonksiyon bozukluğu riskleri açısından değerlendirilmesi ve uygun tedavi yaklaşımlarının planlanması önemlidir.
Kaynaklar
1. Flint A: Clinical report on hydro-peritoneum, based on analysis of forty-six cases. Am J Med Sci 45: 306 –39, 1863.
2. Hecker R, Sherlock S: Electrolyte and circulatory changes in terminal liver failure. Lancet 271: 1121–25, 1956.
3. Di Pascoli M, Sacerdoti D, Pontisso P, Angeli P, Bolognesi M. Molecular mechanism leading to splanchnic vasodilation in liver cirrhosis. J Vasc Res 2017; 54:92–9.
4. Bolognesi M, Di Pascoli M, Verardo A, Gatta A. Splanchnic vasodilation and hyperdynamic circulatory syndrome in cirrhosis. World J Gastroenterol. 2014; 20(10):2555-63.
5. Ginès A, Escorsell A, Ginès P, Saló J, Jiménez W, Inglada L, Navasa M, Clària J, Rimola A, Arroyo V, Rodés J. Inci-dence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993;
105:229–36.
6. Liu PMF, de Carvalho ST, Fradico PF, Cazumbá MLB, Campos RGB, Simões E Silva AC. Hepatorenal syndrome in
chil-7. Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009; 361: 1279-90.
8. Israelsen ME, Gluud LL. Acute kidney injury and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2015;
30: 236-43.
9. Deep A, Saxena R, Jose B. Acute kidney injury in children with chronic liver disease. Pediatr Nephrol 2019; 34:45–59.
10. Acevedo JG, Cramp ME. Hepatorenal syndrome: update on diagnosis and therapy. World J Hepatol 2017; 9:293–99.
11. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh CR. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: A step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document. J Hepatol. 2019; 71(4):811-22.
12. Munoz SJ. The hepatorenal syndrome. Med Clin North Am 2008; 92:813–37.
13. McGuire BM, Julian BA, Bynon JJS, Cook WJ, King SJ, Curtis JJ, Accortt NA, Eckhoff DE. Brief communication: glo-merulonephritis in patients with hepatitis C cirrhosis undergoing liver transplantation. Ann Intern Med 2006; 144:735–
41.
14. Dundar HZ, Yılmazlar T. Management of hepatorenal syndrome. World J Nephrol 2015; 4:277.
15. Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Ginès P, Alessandria C, Ozdogan O, Navasa M, Rimola A, Garcia-Valdecasas JC, Arroyo V, Rodés J. Effects of treatment of hepatorenal syndrome
before transplantation on posttransplantation outcome. A case control study. J Hepatol 2004; 40:140–6.
16. Wang H, Liu A, Bo W, Feng X, Hu Y. Terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2018 ; 97(16):e0431.
17. Robertson GL. Vaptans for the treatment of hyponatremia. Nat Rev Endocrinol. 2011; 7(3):151-61.
18. Yuan J, Ye Q, Zhang H, Ming Y, Gui M, Ji Y, Sun J, Wang JW, Ren ZH, Cheng K, Zhao YJ, Sun PL, Wu K, Ji LZ. Evaluation of the renal replacement therapy on the liver transplant
patients with acute renal failure. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2009; 17:334–37.
19. Schaefer B, Schmitt CP. The role of molecular adsorbent recirculating system dialysis for extracorporeal liver sup-port in children. Pediatr Nephrol 2013; 28:1763–69.
20. Lal BB, Alam S, Sood V, Rawat D, Khanna R. Profile, risk factors and outcome of acute kidney injury in paediatric acute-on chronic liver failure. Liver Int 2018; 38:1777–84.
21. Matloff RG, Arnon R. The kidney in pediatric liver disease. Curr Gastroenterol Rep 2015; 17:36.