Prof. Dr. Hacer Fulya Gülerman
Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji B.D. , Kırıkkale
Son yıllarda tıp literatüründe gastrointestinal sistemin “Eozinofilik hastalıkları” tanımlanmış ve giderek artan sıklıkta tanı almaktadırlar. Çocuklarda erişkinlerden daha fazla bir artış ivmesi gösteren bu grup gastrointestinal sistem (GİS) hastalıkları “alerjik temelli” olarak nitelendirilen ve çoklukla besin alerjisi sonucunda gelişen, ancak genel olarak immünglobulin E (IgE)’den bağımsız hastalıklardır. Eozinofilik ya da alerjik GİS hastalıkları sindirim sisteminde özofa-gustan kalın bağırsaklara kadar bütün organları tutabilmekte, etkileyebilmektedirler. Hastalığın klinik spektrumu tutulan bölgeye göre şekillenir. Her yaşta görülebilen bu hastalıklar erkek cinsiyette biraz daha baskın olma özelliğindedirler. Eo-zinofiller en çok mukozayı infiltre ettikleri için yol açtıkları başlıca semptomlar malabsorbsiyon sonucu gelişen büyüme geriliği, kilo kaybı, ishal ve hipoalbuminemidir. 38 eozinofilik gastroenteritli çocuğun biyopsi incelemelerinde mukozal hipereozinofili en fazla mide antrum bölgesinde saptanmış olup, daha sonra sırasıyla proksimal ince bağırsaklar, özofa-gus ve midenin korpus bölümünde gösterilmiştir. Kolonik tutulum küçük yaş grubunda (6 aydan küçük bebeklerde) belirgindir.
Eozinofilik GİS hastalıklarında etiyoloji halen tam açık ve kesin belirlenmemiş olmakla birlikte aracılı ve IgE-aracısız duyarlılıkla ilişkilendirilmektedir. Tipik alerji olarak nitelendirilen IgE-aracılı inflamatuvar yanıtın etyolojide etkili olması olasılığı atopik hastalıklar, besin alerjileri ve mevsimsel alerjiler gibi diğer alerjik bozuklukların bu tablolar ile bir-likte sıklıkla tanımlanması ile desteklenmektedir. Özellikle besinler bu grup içinde en öncelikli yere sahiptir. Buna karşın IgE-aracısız immün disfonksiyon gelişimi de etyolojide önemli rol oynayan diğer faktördür. Bu yolakta da lenfositlerin ürettiği sitokinler ve eozinofiller arasındaki etkileşim ön plana çıkar. Eozinofilik GE’li hastalarda özellikle interlökin (IL)-3, IL-5 ve granülosit-makrofaj koloni stimule edici faktör (GM-CSF) düzeylerinin belirgin arttığı ve bunların içinde IL-5’in doku eozinofilisinden başlıca sorumlu kemo-atraktan olduğu gösterilmiştir. Dokuda baskın hale gelen eozinofiller kendi öncül hücreleri yoluyla IL-3 ve IL-5 sitokinleri ve lökotrienlerin üretimini arttırarak karışık tipte bir immün disregülasyona yol açarlar ki bu immünpatogenez hastalığın tedavisinden tanının doğrulanmasını da açıklar.
Eozinofilik GİS hastalıkları heterojen bir yelpazede seyreden ve akla gelirse tanı alabilen, tanısı yeterince güçlü
ölçütlerle konulamayan durumlardır. Gİ kanalın eozinofiller tarafından kronik – tekrarlayıcı doku infiltrasyonu sonucunda ortaya çıkan üç ölçüt temelinde tanı konur:
1) Genel (nonspesifik) Gİ semptomlar (bulantı, kusma, ishal, kilo kaybı gibi) 2) Gİ kanalın bir veya daha fazla alanında eozinofil infiltrasyonlarının olması 3) İntestinal eozinofili yapabilen diğer nedenlerin dışlanması
Tanıda histopatolojik ölçütler için hala görüş ayrılıkları olabilmektedir. Bu da fizyolojik koşullar altında sağlıklı gastrik ve intestinal mukoza eozinofil sayılarının hangi faktörlerden nasıl etkileneceğinin ve buna göre de “normal”
sayılarının belirlenmesinin zor olmasıyla ilişkilidir.
Eozinofilik infiltrasyon GİS’de en sık mukozada olmakla birlikte müsküler ve seroza tabakalarında da olabilir.
Ayırıcı tanıda parazitik enfeksiyonlar, inflamatuvar bağırsak hastalıkları, bağ doku hastalıkları, ilaçlar ve lenfoproliferat-if malignensiler dışlanmalıdır.
EOZİNOFİLİK GASTRİT (EG)
Eozinofilik gastrit (EG), olasılıkla duyarlı olunan bir besin proteinine bağlı alerjik süreç sonucunda gastrik infla-masyon gelişmesi ile besin proteini etkisinin ağırlıklı olarak mide mukozasında görüldüğü bir durum olarak düşünülmek-tedir. Hastanın özgeçmişinde atopi öyküsü ve besin alerjisi olması sıktır. Fokal erozif gastrit, enterit ve bazen de tesadü-fi özofagitis ile birlikte olan besin proteininin indüklediği enterokolit ve besin proteini enteropatisi gibi sendromlarda
karakteristik özellikleridir. Besin antijenlerine karşı pozitif deri testleri olan bazı hastalarda ise anafilaktik reaksiyonların görülmemesi, gecikmiş tip besin duyarlılığı sendromunu doğrular. EG tanısı almış hastaların %90’ında görülen artmış pe-ripheral eozinofili, yüksek gastrik eozinofil sayısı ile koreledir. Dolayısıyla eozinofilik özofajit tablosunun tersine yüksek kan eozinofil düzeyleri EG için ‘non-invazif’ bir belirteç olabilir. Alerji deri testleri bazı hastalarda duyarlı olunan besini belirlemek açısından tanıya yardımcıdır. EG belirtileri ülser dışı gastrit veya Helicobacter pylori gastritisi ile benzerlik gösterirse de semptomları ve endoskopik bulguları değişir, tanı için biyopsi alınması gereklidir. Çocuklarda özellikle mide antrumunda ve/veya fundusta yerleşimlidir. EG protein kaybettiren enteropati (PKE) ile birlikte olabildiği gibi GİS’in diğer bölgelerinde, özellikle de özofagusta eozinofili ile birlikte görülebilir. Birçok hastada eozinofilik özofajitis ve daha az olarak da eozinofilik enteritis tabloya eşlik eder. Gastrik eozinofilinin tedavi ile düzelmesine rağmen ısrarla devam eden eozinofilik özofajit olguları bildirilmiştir.
EOZİNOFİLİK ENTERİT (EE) - EOZİNOFİLİK ENTEROPATİ (EEP) - BESİN PROTEİNİNE BAĞLI ENTEROPATİ (BPBE) Eozinofilik enterit (EE) ise aynı duyarlanmanın yoğun olarak ince bağırsaklarda olduğu ve bunun yol açtığı infla-masyon tablosudur. Eozinofillerin selektif olarak ince bağırsakları atake etmesi söz konusudur, ancak bunun arkasında-ki neden açık olarak bilinmemektedir. Hastalık tablosunda enterit ve enteropati terimleri inflamasyonu ve inflamasyon ile birlikte gelişen işlev bozukluğunu ifade eder şekilde iç içe geçmiştir.
Eozinofilik enteropati (EEP), “besin proteinine bağlı” oluşan bir enteropati tipi olup, herhangi bir besin proteinine karşı ‘IgE’den bağımsız’ gelişen, ya da bir başka deyişle ‘IgE aracılı olmayan’ inflamatuar yanıttır. İdyopatik veya alerjik gastroenteropati olarak da isimlendirilir. Bu inflamatuar yanıt ince bağırsak hasarına yol açarak malabsorbsiyona ve bunun sonucunda tekrarlayan kusmalara, ishale ve gelişme geriliğine neden olur. EEP tablosu kliniği ile çölyak hastalığına (glutene duyarlı enteropati) benzerse de ondan daha hafiftir. Ağır çölyak hastalığında görülen letarji, solukluk, dehidratasyon, abdominal distansiyon, hipotansiyon ve hipotermi gibi klinik bulgular EEP’li hastalarda görülmez. EEP de diğer eozinofilik GİS hastalıkları gibi genellikle inek sütü proteini tarafından tetiklenir ve çoğunlukla dokuz aya kadar ortaya çıkar. İnek sütü dışında yumurta, soya, pirinç, tavuk, balık veya kabuklu deniz ürünleri gibi diğer yiyecekler de tetikleyici olabilirler. Başlangıç bir gastroenterit atağı ile çakışabilir veya o tabloda olabilir.
EOZİNOFİLİK GASTROENTERİT (EGE)
Eozinofilik gastroenterit (EGE), eozinofilik gastritis, gastroenteritis ve enterokolitis tablolarını kapsayan bir şem-siye tanımdır. Bu tablo için kesin bir tanımlayıcı ölçüt yoktur, çoklu olgu ve seri bildirimlerine dayanarak bir hastalık tanısı olarak ortaya çıkmıştır. En sık görülen semptomları kolik tarzında karın ağrısı, bulantı, kusma ve ishal olmakla birlikte, daha nadir olarak disfaji, kilo kaybı ve derin doku tabakalarının tutulduğu olgularda PKE’ye bağlı hipoalbuminemi sonucunda yaygın ödem, mide çıkış obstrüksiyonu sonucu gelişen pilor stenozu sonucunda postprandial fışkırır tarzda kusmalar, asit görülebilir. Hastaların %50-75’inde artmış peripheral eozinofili bildirilmiştir ve erkeklerde daha fazladır.
Çok daha nadir olarak EGE, serozal eozinofilik infiltrasyonlar sonucunda akut apandisiti taklit eden bir akut abdomen veya kolon obstrüksiyonu tablosu ile de karşımıza çıkabilir. Abdominal distansiyon, eozinofilik asit ve bağırsak perfora-syonu bu gibi durumlarda görülebilecek semptomlardır.
Tanı koymak için gastrointestinal yakınmalar ile birlikte destekleyici histolojik bulguların olması yeterlidir. En-doskopik incelemeler tanıda gereklidir. Malabsorbsiyonu göstermek açısından d-ksiloz emilim testi veya laktoz hidrojen nefes testi yapılabilir; olguların %70’inde gözlenen periferal eozinofili ve kanda artmış IgE düzeyleri araştırılabilir.
EGE veya BPBE tanısı, klinik özelliklere dayanılarak şüphelenme ve endoskopide mide ve proksimal ince bar-saktan alınan patoloji sonucu ile konur. İnce bağırsak biyopsisinde villüs atrofisi, kript hiperplazisi, intraepitelyal lenfos-itlerde ve lamina propriada lenfosit, plazma hücreleri ve eozinofillerde artış tespit edilir. Bu hastalarda lamina propriada eozinofillerin degranülasyonu sonucu ortaya çıkan ‘Major Basic Protein’ (MBP) birikimi de saptanmıştır. Bu bulgular mu-koza hasarında ve villöz atrofide MBP gibi farklı protein yapıların da rol oynadığını göstermektedir. BPBE’nin histopato-lojik özellikleri çölyak hastalığına benzer olmakla birlikte (villöz küntleşme, intraepitelyal lenfositler ve kript hiperplazisi) genellikle daha az şiddetlidir ve submukozal eozinofil yoğunluğu dikkat çekicidir. Ancak çölyak hastalığı yine de antikor testleri (anti doku transglutaminaz IgA ve IgG) ve histolojik özellikleri ile dışlanmalıdır.
Hastalık çocuklarda duyarlılık olan besinin kısıtlanması tedavisine iyi yanıt verir ki bu da alerjik etyolojiyi
doğru-layan bir özelliktir. Eşlik eden eozinofilik özofajit tedaviye daha dirençlidir. Besin kısıtlamasına yanıt alınamazsa 6-10 hafta süreli elemental diyet, bu da etkili olmaz ve tabloya PKE eşlik ediyorsa aminoasit bazlı fomülalar ile tedavi denen-melidir. Herhangi bir besin duyarlılığı bulunamamış ise glukokortikoid tedavisi de önerilir, ancak bu tedavinin kesilmesi ile relapslar olacaktır.
Farklı tedavi denemeleri de halen devam etmektedir. Bunlar kromolin, montelukast ve suplatast gibi nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar ve IL-5’e karşı geliştirilmiş monoklonal antikor ajanlar olup, halen ileri çalışmalara gerek vardır.
Hastalığın uzun dönem prognozu belirsizdir. BPBE genellikle iki yaşından sonra kendiliğinden düzelirken daha büyük çocuklarda görülen formu olan EGE devam eder. Diyetin gereksiz yere uzatılmaması konusunda dikkatli olunma-lıdır. BPBE’li çocuklarda diğer besin alerjilerinde olduğu gibi sorumlu besin kısıtlanmalı ve bu sırada oluşacak vitamin ve mineral eksiklikleri farklı kaynaklardan yerine konmalıdır. Bu hastaların malnutrisyon risklerinin sağlıklı çocuklardan daha fazla olması nedeniyle hastalar beslenme ve büyüme açısından yakın takip edilmelidir. Alerji bölümü ile birlikte multidisipliner olarak izlenen hastalar toleransın gelişmesi için mutlaka belli aralıklarla besin yüklemeleri yapılarak durumları değerlendirilmelidir.
Kaynaklar:
1. Rothenberg ME, Kunnathur V. Eosinophilic Disorders of the Gastrointestinal Tract. Sleisenger and Fordtran’s Gastro-intestinal and Liver Disease, içinde. Ed. Feldman M. 11th ed. Elsevier, Philadelphia. 2021; 30: 424-434.e5
2. Licari A, Votto M, D’Auria E, Castagnoli R, Caimmi SME, Marseglia GL. Eosinophilic Gastrointestinal Diseases in Children: A Practical Review. Curr Ped Rev. 2020; 16(2): 106-114(9).
3. Ko HM, Morotti RA, Yershov O, Chehade M. Eosinophilic gastritis in children: clinicopathological correlation, disease course, and response to therapy. Am J Gastroenterol. 2014; 109(8):1277-1285.
4. Chen PH, Anderson L, Zhang K, Weiss GA. Eosinophilic Gastritis/Gastroenteritis. Curr Gastroenterol Rep. 2021;
30;23(8):13.
5. Akkuş E, Kendir Ç, Çullu Çokuğraş F. Besin proteinine bağlı gelişen enterokolit, proktokolit ve enteropati sendromları ve eozinofilik özofajit. Çullu Çokuğraş F, editör. Çocuklarda Kronik Hastalıklarda Beslenme. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2021. p.96-107.