ÇOCUKLUK ÇAĞI HİPERLİPİDEMİLERİ

Dr. Öğr. Üyesi Yılmaz YILDIZ

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Metabolizma Bilim Dalı

Kardiyovasküler hastalıklar, tüm dünyada ölüm nedenlerinin başında gelmektedir. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre tüm ölümlerin yaklaşık üçte biri kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle olup bunların %85’i kalp krizi ya da inmeye bağlı gerçekleşmektedir. Kalp krizleri ve inmelerin de en önemli nedeni aterosklerotik damar hastalığıdır. Sağlıksız beslenme, hareketsiz yaşam, tütün ve aşırı alkol kullanımı, obezite, hipertansiyon ve diyabet gibi, hiperlipidemi de ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir modifiye edilebilir risk faktörüdür. Kardiyovasküler hastalıkların ve risk faktörlerinin erken tanınması, yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaçlar gibi tedavilerin başlanabilmesi açısından önem taşır. Hiperlipidemiler - özellikle primer hiperlipidemiler - çocukluk çağından itibaren ateroskleroza zemin hazırlayabilir. Bu çocukların erken tanınması ve tedavisi, erken kardiyovasküler hastalık gelişimini önleyebilir.

Bu konuşmada çocukluk çağında sık görülen ya da klinik önemi olan hiperlipidemi tiplerinin tarama, tanı ve tedavi yaklaşımları özetlenecektir.

Lipoprotein Metabolizmasının Özeti

Diyetle alınan yağlar safra asitleri ve lipaz enzimleri yardımıyla sindirilerek bağırsak lümeninden emilir. Bağırsak epi-telinde kolesterol molekülleri açil-KoA’lar ile birleşerek kolesterol esterlerini meydana getirir. Uzun zincirli serbest yağ asitleri yeniden gliserol ile birleşerek trigliseridleri oluştururken kısa ve orta zincirli yağ asitleri ise emilim sonrası hızla portal dolaşıma girerek karaciğere gider. Kolesterol esterleri ve trigliseridler, apolipoprotein (Apo)B-48 ile birleşerek şilomikronlar şeklinde lenfatik dolaşıma, ductus thoracicus yoluyla da sistemik kan dolaşımına katılır. Şilomikronlara kan dolaşımında ApoC-II eklenir. Endotel hücreleri üzerinde bulunan lipoprotein lipaz (LPL), ApoC-II aracılığıyla

şilomikronları tanıyarak şilomikronun ana bileşeni olan trigliseridleri parçalar, periferik dokuların enerji gereksinimi için kullanacakları serbest yağ asitlerini sağlar. Böylece, toklukta hızla yükselen kan şilomikron düzeyi açlıkta sıfıra iner.

Trigliserid içeriğinin çoğunu kaybetmiş olan şilomikron kalıntıları karaciğer tarafından kan dolaşımından temizlenir.

Periferik dokulara kolesterol ulaştırılması, karaciğerden başlar. Karaciğerde sentezlenen (endojen) kolesterol esterleri ve trigliseridler, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıkları şeklinde karaciğerden salınır. Bu parçacıklar bir miktar trigliseridi periferde LPL yardımıyla, ardından bir miktar daha trigliseridi hepatik lipaz yardımıyla kaybederek düşük yoğunluklu lipoproteine (LDL) dönüşür. LDL parçacıklarının yaklaşık yarısı kolesterolden oluşur; bu nedenle periferik dokulara kolesterol taşınmasında öncelikli görev alır. LDL, önemli bir kısmı yine karaciğerde bulunan LDL reseptörü aracılığıyla dolaşımdan temizlenir. LDL’nin kalanı ise oksitlenip makrofajlarca sindirilir. Böylece köpük hücrelerinin oluşmasına katkıda bulundukları için LDL parçacıkları ateroskleroz ile en yakından ilişkili lipoproteinlerdir.

VLDL, şilomikron gibi daha büyük lipoproteinlerin kalıntılarından oluşan yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) özel-likle HDL2 alt fraksiyonu, periferik dokulardaki kolesterolün karaciğere taşınmasını sağladığı için ateroskleroza karşı koruyucudur.

Hiperlipidemide Tanımlar ve Sınıflandırma

Çocuklarda serum lipid düzeyleri yaşa ve cinsiyete göre değişkenlik gösterir. Tablo 1’de güncel kılavuzlarda kabul gören sınır değerler belirtilmiş olmakla birlikte, özellikle bebeklik ve erken çocukluk döneminde farklı çalışmalarda hiperlipidemi tanımı için öne sürülen farklı sınır değerler bulunmaktadır. Ayrıca, çocuklardaki normal ya da anormal değerlerin erken ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalık ile ne derece ilişkili olduğu net olarak ortaya konamamıştır.

Tüm bu nedenlerle, tedavi kararlarında tek ölçüt olarak lipid düzeyleri kullanılmamalıdır.

Tablo 1. Çocuklarda ve ergenlerde istenen, sınır ve anormal serum lipid düzeyleri (mg/dl)

Hiperlipidemiler, hangi lipidlerin ve lipoproteinlerin arttığı temel alınarak klasik Frederickson sınıflaması ile incelene-bilir; ancak özellikle genetik ve edinsel nedenlerin giderek daha iyi ayırt edilebilmesi ile birlikte etiyolojik sınıflama ya da basitleştirilmiş sınıflama günümüzde ön plana çıkmaktadır: Hiperlipidemiler; total kolesterol ve LDL-kolesterolün yüksek olduğu hiperkolesterolemiler, trigliserid düzeyinin yüksek olduğu hipertrigliseridemiler ve bunların birlikte yük-seldiği kombine hiperlipidemiler olarak sınıflandırılabilir. Bu sınıflandırma, tedavi kararlarına da yardımcı olur.

Primer hiperlipidemiler, lipid sentezi ve metabolizmasındaki Mendelyen kalıtılan bozukluklardan kaynaklanır. Sekonder hiperlipidemiler ise ilaçlar ya da çeşitli akut ya da kronik tıbbi durumlara bağlı gelişebilirler. Sekonder hiperlipidemiler daha çok hipertrigliseridemi ya da kombine hiperlipidemi şeklinde olup sekonder izole hiperkolesterolemi çocuklarda nadirdir. Ailevi hipertrigliseridemilerin ve kombine hiperlipidemilerin önemli bir kısmı genetik ve çevresel risk fak-törlerinin bir arada bulunması sonucu ortaya çıkar. Hiperlipidemisi olan çocuklarda Tablo 2’de verilmiş olan sekonder nedenlerin öykü, muayene ve gerekli görülüyorsa laboratuvar incelemeleri ile dışlanması önem taşır. Hiperlipidemilere genel yaklaşım ilkelerine değinmeden önce çocukluk çağında önem taşıyan bazı primer hiperlipidemilerden aşağıda kısaca bahsedilecektir.

Tablo 2. Çocuklarda hiperlipideminin sekonder nedenleri

Endokrin nedenler: Hepatobiliyer hastalıklar: İlaçlar:

Diabetes mellitus Hepatit Glukokortikoidler

Hipotiroidi Hepatosteatoz İzotretinoin

Polikistik over sendromu Biliyer siroz Oral kontraseptifler

Cushing sendromu Obstrüktif sarılıklar β-blokörler

Lipodistrofi Alagille sendromu Antipsikotikler

Gebelik Diğer biliyer hastalıklar Antiretroviraller

Renal: Metabolik hastalıklar: Sirolimus, takrolimus

Kronik böbrek hastalığı Gaucher hastalığı Diğer:

Nefrotik sendrom Niemann-Pick hastalığı Akut enfeksiyonlar

Romatolojik: Asit lipaz eksikliği Diyet (yağ, basit şeker)

Kawasaki hastalığı Glikozilasyon bozuklukları Obezite

Juvenil idyopatik artrit Karaciğer glikojenozları Malnütrisyon

MAS / HLH Lizinürik protein intoleransı Anoreksia nevroza

SLE Sitrin eksikliği Organ transplantasyonu

HLH: hemofagositik lenfohistiositoz, MAS: makrofaj aktivasyon sendromu, SLE: sistemik lupus eritematozus Primer Hiperlipidemiler

Otozomal dominant ailevi hiperkolesterolemi

LDL reseptörünün eksikliği ya da işlevinin azalması sonucu LDL parçacıklarının kan dolaşımından temizlenemem-esine bağlı gelişir. Toplumda görece sıktır; insidansı 200 ila 500 canlı doğumda bir olarak bildirilmiştir. Olguların

%85-90’ında LDL reseptörünü kodlayan gende, %5-10 kadarında ise LDL’nin reseptörünü tanıması için gereken ApoB’yi kodlayan genin reseptör bağlanmasından sorumlu bölgesinde heterozigot mutasyon saptanır. Hastalar çocukluk ve genç erişkinlik döneminde asemptomatiktir. Başvuru bulgusu erken yaşta kardiyovasküler hastalık olabileceği gibi öncesinde tendon ksantomları, ksantalezma, genç yaşta korneal ark gibi fizik muayene bulguları saptanabilir. Kesin tanıya genetik inceleme ile varılabilir; ancak LDL-kolesterol düzeyi ile birlikte hastanın yaşı ve aile öyküsü göz önünde bulundurarak da klinik tanıya ulaşılabilir: LDL-kolesterol düzeyi 190-200 mg/dl’nin üstünde olan hastalarda ailevi hiperkolesterolemi akla gelmelidir. Yakın akrabalarında ailevi hiperkolesterolemi varsa bu eşik değer 155-160 mg/

dl düzeylerine indirilebilir. Hastalar yaşam boyu yüksek LDL-kolesterol düzeylerine maruz kaldıklarından erken yaşta kardiyovasküler hastalık riskleri artmıştır. Otozomal dominant ailevi hiperkolesterolemi, 45 yaş altındaki kalp krizleri-nin %20’sinden sorumludur.

Otozomal resesif ailevi hiperkolesterolemi

Ailevi hiperkolesterolemiden sorumlu gen bölgelerinde biallelik (homozigot ya da birleşik heterozigot) mutasyonlar bulunması sonucu oluşur. İnsidansı 160 binde 1 civarıdır; akraba evliliğinin sık olduğu toplumlarda daha yüksek ola-bilir. LDL-kolesterol > 500 mg/dl ise, veya > 300 mg/dl olup beraberinde 10 yaştan önce cilt ya da tendon ksantomları veya her iki ebeveynde otozomal dominant ailevi hiperkolesterolemi varsa tanı konabilir. Tedavi verilmediği sürece bu hastaların bir kısmında 10 yaştan önce kardiyovasküler hastalık gelişir. Hastaların tamamına yakınında 20’li yaşların ortalarına kadar ciddi koroner arter hastalığı ya da aort stenozu kliniği belirginleşmiş olur. Koroner arter hastalığına bağlı erken ölüm sıktır.

Ailevi şilomikronemi sendromu

Açlıkta bile belirgin hiperşilomikronemi nedeniyle trigliserid düzeylerinin > 1000 mg/dl, hatta sıklıkla ölçülemeyecek derecede yüksek olup plazmaya süt benzeri lipemik bir görünüm verdiği, nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır.

Lipoprotein lipaz enziminin kendisini ya da ApoC-II gibi aktivatörlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlara bağlı olarak LPL’nin işlev yitirmesi sonucu gelişir. Erüptif ksantomlar, lipemia retinalis, kronik ya da tekrarlayan akut pankreatit, hiperviskozite ya da hepatosplenomegali gibi klinik bulgular görülebilir. Ayrıca, kan alımı sırasında lipemik görünümün fark edilmesi ya da lipemik serum nedeniyle biyokimya incelemelerinin yapılamaması durumlarında da akla gelmelidir.

Ailevi kombine hiperlipidemi

Erken yaşta kardiyovasküler hastalık riskinin arttığı, otozomal dominant geçişli bir durumdur. Toplumun genelinde yaklaşık 100 ila 200 kişide bir görülür; en sık görülen kalıtsal hiperlipidemidir. Ailevi şilomikronemi sendromundan so-rumlu genlerdeki heterozigot mutasyonlara bağlı görülebilse de sıklıkla poligenik kalıtımlı ve değişken fenotiplidir. Ka-raciğerde VLDL ve ApoB-100 sentezi artmış, periferik dokularda serbest yağ asidi ve şilomikron klerensi yavaşlamıştır.

Çocuklarda kolesterol yüksekliği ergenliğe kadar belirginleşmeyebilir, ancak ApoB düzeyleri daha erken yükseldiği için erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan ailelerin çocuklarında ApoB düzeyleri daha erken tanıyı sağlayan bir belirteç olabilir. Hastalık erişkinlerde metabolik sendrom, tip 2 diyabet, HDL düşüklüğü gibi multifaktöriyel durumlarla da ilişkilidir.

Ailevi hipertrigliseridemi

Ailevi kombine hiperlipidemiye oldukça benzeyen otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Genetik temeli iyi anlaşılama-mış olmakla birlikte yine karaciğerde VLDL sentezinin artmasına bağlı ortaya çıkar; trigliserid düzeyleri sıklıkla 1000 mg/dl’yi geçmeyecek şekilde yüksektir. ApoB sentezinde artış olmadığı için serum kolesterol düzeyleri artmaz.

Hiperlipidemilere Genel Yaklaşım

Hiperlipidemi saptanan çocuklara genel yaklaşımın bileşenleri hiperlipidemi tipinin ve şiddetinin, kardiyovasküler riskin ve en uygun tedavinin belirlenmesidir. Tablo 2’de sunulmuş olan sekonder hiperlipidemi nedenleri öykü ve fizik muayenede gözden geçirilmelidir. Diabetes mellitus, hipotiroidi, böbrek ve karaciğer hastalıkları gibi sık görülen bazı durumların laboratuvar incelemeleri ile dışlanması uygun olur; sekonder hiperlipideminin daha nadir nedenlerine yöne-lik incelemeler ise klinik şüphe varsa planlanmalıdır. Primer hiperlipidemi düşünülüyorsa serum lipoprotein elektro-forezi, ApoB düzeyi ve birinci derece akrabalarının lipid profilleri tiplendirme için yardımcı olur.

Tedavi kararları verilirken hiperlipideminin tipi ve şiddetinin yanı sıra kardiyovasküler riskin belirlenmesi çok önemlidir.

On yıl içerisindeki kalp hastalığı ya da inme riskini hesaplamakta kullanılan algoritmalar, total kolesterol düzeyleri 320 mg/dl’nin altında olan 40-79 yaş arası erişkinler için tanımlandıklarından çocuklarda ve primer hiperlipidemilerin otozomal resesif formlarında kullanılamaz. Yine de, çocuklarda kardiyovasküler hastalık riskini arttıran bazı komorbid-iteler ve risk faktörleri tanımlanmıştır (Tablo 3). Hiperlipidemili çocukların anamnezlerinde mutlaka bu komorbidkomorbid-iteler ve risk faktörleri sorgulanmalıdır. Ayrıca, çocuğun birinci ve ikinci derece akrabaları arasında erken (erkeklerde <55 yaş, kadınlarda <65 yaş) kardiyovasküler olay öyküsü (miyokard infarktüsü, anjina pektoris, ani kardiyak ölüm, inme, periferik arter hastalığı, anjiyoplasti, stentleme ya da by-pass) ayrıntılı irdelenmelidir.

Tablo 3. Çocuk ve ergenlerde yüksek ve orta derecede kardiyovasküler hastalık riski oluşturan durumlar

Yüksek risk: Orta risk:

Diabetes mellitus Sistemik lupus eritematozus

Kronik böbrek hastalığı Jüvenil idyopatik artrit

Kalp ya da böbrek nakli Anevrizması düzelmiş Kawasaki hastalığı

Koroner anevrizmalı Kawasaki hastalığı Nefrotik sendrom İlaç tedavisi gerektiren hipertansiyon HIV enfeksiyonu

Sigara kullanımı İlaç tedavisi gerektirmeyen hipertansiyon

VKİ ≥ 97. persentil VKİ ≥ 95. ila <97. persentil

HDL < 40 mg/dl

VKİ: vücut kitle indeksi

Çocuklarda Hiperlipidemi Tedavisi Yaşam tarzı önerileri ve beslenme tedavisi

Hiperlipidemi tedavisinin amacı, lipid düzeylerini düşürmenin ötesinde kardiyovasküler hastalık riskini azaltmaktır. Bu nedenle; kilo kontrolünün sağlanması, yaşına uygun özellikte ve sürede fiziksel aktivite yapılması, sedanter yaşamdan uzak durulması, sigara içilmemesi önerilerinin üzerinde durulmalıdır. Hiperlipidemi sekonder nedenlere bağlı ise altta yatan hastalıklar mümkünse tedavi edilmelidir.

Birçok kalıtsal metabolik hastalıkta olduğu gibi, primer hiperlipidemilerin tedavisinde de diyet tedavisi önemli bir yer tutar. Tedavinin başlıca ilkesi yağ alımının kısıtlanmasıdır; ancak özellikle ilk iki yaşta yağ alımı beyin miyelinizasyonu için kritik olduğundan, nadir görülen ve ağır seyreden otozomal resesif hiperlipidemiler (otozomal resesif ailevi hiperkolesterolemi ile ailevi şilomikronemi sendromu) dışında yaşamın ilk iki yılı içerisinde yağ kısıtlaması önerilmez.

İki yaştan itibaren, toplam enerji alımının en fazla %25-30’u yağlardan, %7’si doymuş yağlardan, %10’u tekli doymamış yağlardan gelecek, trans yağlardan kaçınılacak şekilde yağ alımı kısıtlanır (CHILD-2 diyet). Kolesterol yüksekliği olan çocuklarda buna ek olarak günlük kolesterol alımı 200 mg’ı geçmemeli, bitkisel sterollerin ve liflerin alımı arttırıl-malıdır. Primer hiperkolesterolemilerde bu diyet LDL-kolesterol düzeylerinde %20’ye ulaşan düşüşler sağlayabilir.

Trigliserid düzeyi yüksekse CHILD-2 diyeti ile birlikte basit şeker alımının sınırlandırılması, karbonhidrat alımının kompleks karbonhidratlardan sağlanması önem taşır. Balık tüketimi teşvik edilerek omega-3 yağ asidi alımının art-tırılmasının ya da omega-3 yağ asidi desteği verilmesinin trigliserid düzeylerini düşürmede etkisi olabilir, ancak kanıt düzeyleri düşüktür.

Ailevi şilomikronemi sendromunda pankreatit, hiperviskozite gibi hayatı tehdit eden akut durumlar gelişebileceği için diyet tedavisine derhal başlanmalıdır. Şilomikronların ana bileşeni uzun zincirli yağ asitleri barındıran trigliseridler old-uğu için, yağ kısıtlamasına ek olarak, şilomikron yapısına katılmadan kana karışan orta zincirli yağ asitlerinin yağların bütünü içindeki oranı arttırılmalıdır. Bunun için çeşitli formula mamalar ve enteral beslenme ürünleri kullanılabilir;

yeterli olmuyorsa diyet orta zincirli trigliseridli yağlar ile suplemente edilmelidir. Uzun zincirli yağ asitleri kısıtlanırken dikkatli olunmalı, esansiyel yağ asidi eksikliği gelişmesinden kaçınılmalıdır.

Hiperkolesterolemide standart ilaç tedavileri

redüktaz inhibitörlerinin (statinler) 8-10 yaşından küçük çocuklarda güvenilirlik çalışmaları yetersiz olduğundan, otozomal resesif ailevi hiperkolesterolemi dışındaki durumlarda 10 yaşından önce ilaç tedavisi önerilmez. 10 yaşından büyük hiperkolesterolemi çocuklarda ilaç tedavisi kararı LDL-kolesterol düzeyi, aile öyküsü ve diğer risk faktörleri göz önüne alınarak verilir. Öncelikle, 6-12 ay boyunca yaşam tarzı değişiklikleri ile hedef LDL-kolesterol düzeylerine (<130 mg/dl) erişilmeye çalışılmalıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri ile LDL-kolesterol 130 mg/dl’nin altına indirilemese bile, risk yaratan durumları ya da hastalıkları olmayan, ailesinde erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olmayan çocuklara LDL-kolesterol 190 mg/dl’yi geçmediği sürece ilaç tedavisi önerilmez. 10 yaşından büyük çocuklarda LDL-kolesterol

≥190 mg/dl ise; 160-190 mg/dl arasında olup ailede erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü, çocukta en az 1 yüksek riskli durum veya 2 orta riskli durum varsa; ya da 130-160 mg/dl arasında olup en az 2 yüksek riskli durum veya 1 yüksek riskli duruma ek olarak 2 orta riskli durum varsa statin tedavisinin düşük dozda başlanması ve izlemde gerek görülüyorsa kademeli olarak doz arttırılması düşünülmelidir. Erişkinlerden farklı olarak, çocuklarda statin tedavisi başlanmadan önce ALT, AST ve kreatin kinaz (CK) düzeyleri ölçülmeli, tedavi başlandıktan sonra birinci ve ikinci aylar-da, ardından her 3-6 ayda bir lipid profili ile birlikte tekrar edilmelidir. Normal aralığın üst sınırını transaminazlar üç kat veya CK 10 kat aşarsa, ya da klinik bir advers olay durumunda tedaviye ara verilerek hasta yeniden değerlendirilmelidir.

LDL-kolesterol düzeylerinde istenen düşme diyet ve statin tedavileri ile sağlanamıyorsa safra asidi sekestranları (kole-stiramin, kolesevelam) ya da kolesterol abzorpsiyon inhibitörleri (ezetimib) tedaviye eklenebilir.

Hipertrigliseridemide standart ilaç tedavileri

Hipertrigliseridemi ağır (>500 mg/dl) ya da çok ağır (>1000 mg/dl) olmadığı sürece ilaç tedavisi önerilmez. Standart tedavide kullanılan ilaçlar fibratlar (gemfibrozil, fenofibrat vb.) ve niasindir (nikotinik asit). Statinlerin de bir miktar trigliserid düşürücü etkileri bulunur. Kombine hiperlipidemilerin tedavisinde statin-fibrat ya da statin-niasin kombi-nasyonlarının kullanılmasından kaçınılmalıdır; çünkü bu ilaçlarda hem ortak yan etkiler (miyalji, miyozit ve rabdomiyo-liz), hem de farmakokinetik etkileşim (birbirlerinin düzeylerini arttırma) bulunduğundan advers olay riski artar.

Ağır hipertrigliseridemiye bağlı akut pankreatit ya da hiperviskozite durumlarında geleneksel olarak plazma değişimi ya da plazmaferez tedavileri uygulanmıştır; ancak bu tedavilerin etkinliklerinin şüpheli olmasının yanı sıra, klinik tablo çoğu zaman konservatif yaklaşım ile tedavi edilebilir. Diyabetik hastalarda insülin infüzyonu trigliserid düzeylerini düşürmeye yardımcı olabilir. Heparin infüzyonu da LPL aktivitesini indükleyerek trigliserid düzeylerini bir miktar düşürebilir; ancak kanama riskini daha da arttırabileceği için bu durumlarda heparin kullanımından mümkünse kaçınıl-malıdır. Ayrıca, ailevi şilomikronemi sendromuna bağlı hipertrigliseridemide LPL enzimi çalışmadığı için heparinin etkinlik göstermesi beklenmez. Özellikle ailevi şilomikronemi sendromunda oral ya da enteral beslenmenin durdurul-ması, bağırsakta şilomikron oluşumunu engelleyerek trigliserid düzeylerinde hızlı bir düşüş sağlar.

Hiperlipidemilerde invazif ve yeni nesil tedaviler

Lipoprotein aferezi: Fibratlar ve niasin, trigliserid düşürücü etkilerini büyük oranda karaciğerde VLDL sentezini ve salınımını inhibe ederek gösterir. Ailevi şilomikronemi sendromunda hipertrigliseridemi artmış VLDL’ye değil, bağır-sak kaynaklı şilomikronlara bağlı geliştiği için fibratların ve niasinin etkisi çok sınırlıdır; bu hastalık sıkı bir diyet ile tedavi edilmelidir. Diyet tedavisine rağmen çok ağır hipertrigliseridemi sebat edebilmekte ve organ komplikasyon-ları görülebilmektedir. Benzer şekilde, statinlerin etkileri kısmen de olsa LDL reseptörü üzerinden gerçekleşir. LDL reseptörü işlevinin belirgin azalmasına bağlı gelişen otozomal resesif ailevi hiperkolesterolemide statinlerin etkileri sınırlı olup diyet, statin, ezetimib ve safra asidi sekestranı kombinasyonlarına rağmen ilk dekadda ateroskleroz hızla gelişebilir. Diğer tedavilere dirençli olup organ etkilenmelerinin önlenemediği, ya da yüksek riskli ailevi şilomikronemi sendromu ve otozomal resesif ailevi hiperkolesterolemi hastalarında özelleşmiş merkezlerde belirli aralıklarla lipopro-tein aferezi uygulanır.

Karaciğer transplantasyonu: Otozomal resesif ailevi hiperkolesterolemide defektif olan LDL reseptörü ya da ilişkili diğer proteinler büyük oranda hepatositlerde bulunur. Bu nedenle, bu hastalıkta karaciğer transplantasyonu ile başarılı sonuçlar elde edilmiştir.

Yeni nesil tedaviler: Tedavilere dirençli ailevi hiperkolesterolemi için geliştirilmiş birçok yeni ilaç son yıllarda erişkinlerde başarıyla kullanılmaya başlanmıştır. Çocuk gönüllülerde yapılan klinik çalışmaların başarılı sonuçları birbiri ardına yayınlanmaktadır. Bu ilaçların ve benzerlerinin önümüzdeki yıllarda kullanım alanlarının genişlemesi

beklenebilir. Proprotein konvertaz subtisilin-keksin tip 9 (PCSK9) inhibitörlerinden monoklonal antikor yapısındaki evolokumab ve alirokumab ile interferan RNA yapısındaki inklisiran, anjiyopoietin-benzeri 3 (ANGPLT3) inhibitörü

monoklonal antikor evinakumab, ApoB mRNA’sının translasyonunu inhibe eden antisens oligonükleotid mipomersen, mikrozomal trigliserid transfer proteini (MTTP) inhibitörü lomitapid (oral tedavi) bu ilaçlardan bazılarıdır. Evolokum-abın homozigot ailevi hiperkolesterolemili çocuklarda 12 yaştan sonra kullanımı Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmıştır. LPL eksikliğine bağlı ailevi şilomikronemi sendromunun tedavisi amacıyla adeno-asosiye virüs 1 (AAV1) vektör kullanılarak geliştirilen gen tedavisi (alipogen tiparvovek), Avrupa İlaç Kurumu (EMA) onayı almış ve hastalarda başarıyla kullanılmış olsa da ticari nedenlerle piyasadan çekilmiştir.

Hedef Organ Tutulumlarının Değerlendirilmesi

Kardiyovasküler hastalık ya da ağır hipertrigliseridemiye bağlı başka organ tutulumları gelişmiş olan hastalar, bu hastalıkların (ör. koroner arter hastalığı, kronik pankreatit, hepatosteatoz) standart izlem ve tedavi protokollerine göre takip edilir. Asemptomatik hastalardaki taramaların kapsamı ve sıklığı hastanın yaşına, aile öyküsüne, diğer risk faktörlerine ve hiperlipideminin şiddetine göre değişir. Otozomal dominant, sekonder ya da multifaktöriyel formlarda,

Kardiyovasküler hastalık ya da ağır hipertrigliseridemiye bağlı başka organ tutulumları gelişmiş olan hastalar, bu hastalıkların (ör. koroner arter hastalığı, kronik pankreatit, hepatosteatoz) standart izlem ve tedavi protokollerine göre takip edilir. Asemptomatik hastalardaki taramaların kapsamı ve sıklığı hastanın yaşına, aile öyküsüne, diğer risk faktörlerine ve hiperlipideminin şiddetine göre değişir. Otozomal dominant, sekonder ya da multifaktöriyel formlarda,