Elif Sağ
İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı, İstanbul
GİRİŞ
İnflamatuar barsak hastalığı (İBH), gastrointestinal (Gİ) sistemin kronik, progresif, immun-aracılı inflamatuar bir bo-zukluğudur. Ülseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığı (CH) olmak üzere başlıca iki formu olmakla birlikte makroskobik ve mikroskobik özelliklerine göre tam olarak ayırt edilemeyen, tüm inflamatuvar bağırsak hastalıklarının %10- 15’ini oluş-turan “indetermine kolit” formu da mevcuttur. Hastalığın tutulum yeri, enflamasyon dağılımı ve derinliği, tedaviye verilen yanıtlar açısından farklılıklar gösterir (1).
İnflamatuar barsak hastalığı insidansı özellikle Batı ülkelerinde olmak üzere tüm dünyada artmaktadır. Tahmini preve-lansı hem çocuk hem de erişkinler için Avrupa’da 2,5-3 milyon ve Kuzey Amerika’da 1,2 milyon kişidir (2,3). Hastalığın maliyet yükü fazladır. Amerika Birleşik Devletleri’nde, İBH hastalarının sağlık bakım maliyetleri, İBH olmayan hastalara kıyasla 3 kat daha yüksektir (4).
İnflamatuvar bağırsak hastalıklarının görülme sıklığı 10-20’li yaşlarda sık olmakla birlikte tüm hastaların %10-25’i çocuk-luk yaş grubunda görülmektedir. Çok erken başlangıçlı İBH’lar ise pediatrik İBH’ların %6-15’ini oluşturmaktadır (5).
Patogenezinde genetik ve çevresel risk faktörlerinin etkileşimi sonucu gelişen disbiyozis ve immün disregülasyonun rol almaktadır. Özellikle çok erken başlangıçlı İBH’da genetik etkenler (monogenik gen defekti) sorumludur. Bu yaş grubun-da hastalık grubun-daha ağır seyreder ve klasik tegrubun-daviye yanıt azdır (6).
Pediatrik İBH’da tedavinin amacı; semptomları hafifletmek, büyümeyi optimize etmek, ilaç toksisitesini en aza indirirmek ve yaşam kalitesini iyileştirmektir. Pediatrik hastalarda büyümeyi sağlamak için inflamasyonun agresif kontrolü esastır.
Ayrıca nütrisyon dengesi, özellikle CH’de hastalığı kontrol etmek için önemlidir. Remisyon indüksiyon tedavisinde; CH’de
%80’e varan etkinlik gösteren kortikosteroidler veya EEN, ÜK’de ise kortikosteroidler veya mesalazin kullanılabilir. İdame tedavisinde ise tiopürinler [azatioprin (AZA) ve 6-merkaptopurin], metotreksat (MTX) ve biyolojik tedaviler [infliximab (IFX) ve adalimumab (ADA)] kullanılmaktadır (6).
İnflamatuvar bağırsak hastalıklarının yönetiminde temel amaç, semptomların kontrolü ve mukozal inflamasyonun iy-ileşmesini sağlamaktır. Son 10 yılda hastalık yönetiminde ortak yaklaşım sağlamak amacıyla 2015 yılında STRIDE (Se-lecting Therapeutic Targets in Infammatory Bowel Disease) komitesi oluşturulmuş ve bu uygulama pediatrik popülasyo-na da uygulanıp uyarlanmıştır. Esasen Romatoid artrit ve diğer romatolojik kronik hastalıklar için uyarlapopülasyo-nan bu hedefe yönelik tedavi (HYT) yaklaşımı, bağırsak hasarının objektif ölçümü-izlemini ve tedavide başarısızlık durumunda yeni terapötik yaklaşımların oluşturulmasına odaklanır (7). STRIDE önerileri; semptomların kontrolüne ek olarak endoskopik iyileşmeyi hedeflemek, sakatlığı-morbiditeyi en aza indirmek ve çocuklarda yaşam kalitesini ve yeterli büyümeyi yeniden sağlamak için tasarlanmıştır. Bu nedenle, tedavi düzenleniminde semptomların şiddetine göre değil, tedaviden hedefe yaklaşım ile endoskopik iyileşme, inflamasyon kontrolü için uygun koşullarda erken ve agresif tedavi önerilmektedir.
İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında geleneksel tedavi, klinik semptomların tedavisine odaklanmış ancak hastalığın progresyonunu değiştirememektedir. Mukozal iyileşmenin olduğu hastalarda uzun vadeli sonuçların daha iyi olduğu kanıtlanmıştır. İdeal HYT süreci, uygun tedavi hedefinin belirlenmesinde hekim ve hasta arasındaki iş birliğine dayanır.
STRIDE komitesinde hem CH hem de ÜK’de birincil terapötik hedef; klinik iyileşme ve endoskopik remisyonun olması olarak belirlemiştir (8).
Tedavi hedefleri; i) klinik hedef, ii) endoskopik hedef, iii) histolojik hedef, iv) biyokimyasal hedef ve v) görüntüleme hedefidir (8).
KLİNİK HEDEF
Klinik remisyon, hastalığın seyrini yansıtmasa da tedavide birincil hedeftir. Hem ÜK hem de CH için aktif hastalık sırasında her 3 ayda bir, semptomlar kontrol altındayken ise 6-12 ayda bir klinik değerlendirme yapılmalıdır. Hem ye-tişkinlerde hem de çocuklarda fonksiyonel abdominal semptomlar ile İBH arasında örtüşme olması nedeniyle klinik bulgular karışabilmektedir. Bu nedenle hastaların semptomlar açısından iyi sorgulanması gerekmektedir.
Klinik skorlama sistemleri ile inflamasyonun objektif belirteçleri (endoskopik değerlendirme) arasında zayıf korelasyon olduğu için ciddi terapötik değişiklikler için skorlama sistemlerinin kullanımı önerilmemektedir. SONIC (Study of Bio-logic and Immunomodulator Naive Patients In Crohn’s Disease) çalışmasında, CDAI skoruna göre klinik remisyonu olan hastaların yarısında endoskopik ve/veya biyolojik (C-reaktif protein) aktivasyon görülmüştür (9). Benzer şekilde, çocuk-larda, CH’deki klinik indeksler ile endoskopik aktivite arasında zayıf korelasyonu olduğunu gösteren veriler mevcuttur (10).
Pediatrik CH’deki klinik skorlama sistemlerinin zayıf güvenilirliğine bakılmaksızın, hastaların semptomlarını tedavi et-mek ve yaşam kalitelerini eski haline getiret-mek zorunludur. CH için birincil klinik hedef karın ağrısının ve bağırsak hare-ketlerinin düzelmesi, ÜK için ise rektal kanamanın düzelmesi, dışkı kıvamı ve dışkı sıklığının normale dönmesidir (8).
Crohn hastalığı ile karşılaştırıldığında, ÜK’nin klinik skorlama sistemleri endoskopik aktivite ile daha iyi koreledir. Rektal kanama ve dışkı sıklığı alt puanlarını içeren Mayo skoru, iki sistematik incelemede gösterildiği gibi mukozal iyileşme ile güçlü bir şekilde ilişkilidir (11). Bazı yayınlarda ise PUCAI ve Mayo skoru arasında iyi bir korelasyon olduğu gösterilm-iştir (12). Jharap ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada; mukozal iyileşme ile klinik semptomların düzelmesi arasında zaman gecikmesi gösterilmiş, 52. haftada mukozal iyileşmesi olan hastaların %20’sinde hem rektal kanamanın devam ettiği hem de dışkı sıklığının fazla olduğu gözlenmiştir. Bu durumun ise eşlik eden fonksiyonel gastrointestinal hastalık ya da bağırsak geçirgenliğinin bozulmasına bağlı olabileceği savunulmuştur (13).
ENDOSKOPİK HEDEF
Mukozal iyileşme, hem ÜK hem de CH’de temel terapötik hedeftir. Klinik uygulamalarda ve çalışmalarda tedavinin etkin-liğini belirlerken mukozal iyileşmenin objektif ölçümü esastır. Mukozal iyileşme, özellikle yetişkinlerde, ameliyat riskinin ve hastaneye yatış sayısının azalması gibi uzun vadeli iyi klinik sonuçlarla ilişkilidir. Pediatrik çalışmalarda mukozal iyileşme ile uzun vadeli sonuçları değerlendiren çalışma azdır.
STRIDE’e göre mukozal iyileşme, ÜK ve CH’de tedaviye başladıktan sonra sırasıyla 3-6. ayda ve 6-9. ayda değerlendir-ilmelidir. Kesitsel görüntüleme, CH’de endoskopinin gerçekleştirilemediği veya yeterli şekilde değerlendirilemediği du-rumlarda endoskopiye göre alternatif bir yöntem olarak kabul edilir (7).
2018 ECCO-ESPGHAN’ın önerisi doğrultusunda ve PUCAI-fekal kalprotektinin (FK) mukozal inflamasyonu belirlemedeki performansı da göz önüne alındığında, tekrarlanan kolonoskopinin invazivliği, kolon kanserinin çocukluk çağında az olması, anestezi yan etkisi ve riskleri nedeniyle, endoskopik inceleme sadece terapötik değişiklikten önce veya semp-tomlarla skorlar arasında tutarsızlık olması durumunda düşünülmelidir (14).
Hem CH hem de ÜK’de mukozal inflamasyonu puanlamak ve derecelendirmek için çeşitli endoskopik indeksler geliştir-ilmiştir. Basitleştirilmiş Endoskopik Şiddet İndeksi (Simplifed Endoscopic Index of Severity - SES-CD) ve Crohn Hastalığı Endoskopik Şiddet İndeksi (Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity - CDEIS) CH için en sık kullanılan skor sistemleridir (15,16).
ESPGHAN’ın Porto IBD Grubu, endoskopik remisyonu SES-CD≤2 olarak tanımlarken, yine de tam mukozal iyileşmeyi (tüm segmentlerde mukozal ülserlerin olmaması) ideal hedef olarak kabul etmektedir. Yazarlar, tedavi etkinliği ve hastalık aktivitesinin net bir şekilde değerlendirilebilmesi için endoskopik görünümün detaylandırılmasının ve önceki değer-lendirmelerle (yani, azalmış, artmış, eşit) karşılaştırmanın önemini vurgulamaktadır (17).
Mayo skoru, ÜK için tam olarak valide edilmese de uygulanabilir olduğu için STRIDE tarafından önerilmekte ve ≤1 puan, mukozal iyileşme ile eşdeğer kabul edilir. ÜK endoskopik şiddet indeksi (UCEIS), Mayo ile karşılaştırıldığında, mukozal iyileşmeyi saptamada daha hassas alternatif bir skorlama sistemi olup hastalık şiddeti ve tedaviye yanıt açısından daha koreledir. UCEIS puanının 1 olması, STRIDE için hedeftir (18). ÜK’de, Mayo 0 veya 1 ile kolektomi ve relaps riskinin azalması arasında pozitif ilişki olduğu kanıtlanmıştır (19).
HİSTOLOJİK HEDEF:
Yapılan çalışmalarda mukozal iyileşme ve klinik remisyona sahip hastalara kıyasla histolojik remisyonu olan hastaların, daha düşük nüks riski olduğu gösterilmiştir. 2017’de iki histolojik skor (Nancy İndeksi ve Robarts’ Histopatoloji İndeksi) valide edilmiş (20) ve UCEIS skoru ile korele olduğu kanıtlanmıştır. Ancak mevcut histolojik indeksler pediatrik kohort-larda henüz doğrulanmaıştır (21).
GÖRÜNTÜLEMEDE HEDEF:
Görüntüleme yöntemleri primer tedavi hedefi olmayıp hızlı tanı ve hastalık monitorizasyonu için kullanılmaktadır.
Manyetik rezonans enterografisi, CH’de tanı için kullanılan görüntüleme yöntemidir. İnce bağırsak ultrasonografisi ve bilgisayarlı tomografi enterografisi gibi diğer görüntüleme yöntemleri de hastalık aktivitesini ve şiddetini değer-lendirmede benzer performansa sahiptir. İyonize radyasyona maruz kalınması nedeniyle bilgisayarlı tomografi acil du-rumlar dışında önerilmemektedir (8).
BİYOKİMYASAL HEDEF:
Sınırlı maliyetleri ve invaziv olmamaları nedeniyle, belirli koşullar altında ve gerekli önlemler alındığında inflamatuar bi-yobelirteçler, özellikle tekrarlayan endoskopilerin nadiren yapılabildiği hastalarda endoskopik aktivite belirteçleri olarak düşünülebilir.
Fekal kalprotektin ve C-reaktif protein (CRP) en yaygın kullanılan testlerdir. Terapötik ayarlamaları belirlemek için hala birincil hedef olarak önerilmesede, invaziv olmayan ve yakın izlem amacıyla kullanılabilmektedirler. CRP, ÜK aktivitesi ile sınırlı bir korelasyon gösterirken, FK kolonik inflamasyonu saptayabilir, histolojik aktivite ile korelasyon gösterebilir ve asemptomatik hastalarda ve mukozal iyileşmesi olan hastalarda nüksü tahmin edebilir. FK, semptomlar başlamadan 3 ay önce bile yüksek tespit edilebilir (22). ÜK’de FK ile PUCAI ‘nin birlikte kullanılmasıyla hastalık aktivitesini izlemek ve endoskopilerin ve tedavi modifikasyonlarının zamanlamasını yönlendirmek mümkündür. FK’nın cut-off değeri 250 μg/g olarak alındığında, CH ve ÜK’de hassas şekilde mukozal inflamasyonu saptayabilmektedir. Ara değerlerde (100–250 μg/g) yakın klinik izlem ve tekrarlanan FK ölçümü önerilmektedir (8).
Şekil 1: İnflamatuvar bağırsak hastalığında tedavi hedefleri (8)
İnflamatuvar bağırsak hastalığında altta yatan sistemik inflamasyon yeterince tedavi edilmezse, ilerleyici, kümülatif ve sıklıkla geri dönüşü olmayan bağırsak hasarına ve komplikasyonlara (striktür, obstrüksiyon, fistül, apse) yol açabilir.
ÜK’de kolon ve anorektal fonksiyon kaybı, cerrahi ve kolorektal kanser riski mevcuttur. Diğer komplikasyonlar; anemi, beslenme yetersizliği, malnütrisyon, kemik yoğunluğu kaybı ve yaşam kalitesinin düşmesidir. Çocuklarda, mevcut kronik inflamasyon, iştahsızlık ve inflamatuvar sitokinlerin salınımı sonucu gelişme geriliği, kalıcı boy kısalığı ve ergenlik gelişi-minde bozulma gelişebilir. Bazen gelişme geriliği CH tanısından önce ilk semptom olabilir (23).
Başlangıç tedavisinin doğru seçimi ve optimizasyonu ile hastaya maksimum fayda sağlamak önemlidir. Doz aralığının kısaltılması, dozun arttırılması, TNFi kullanımına immünomodülatör eklenmesi gibi uyarlamalar ile optimizasyon sağla-nabilir. Terapötik ilaç monitorizasyonu ile tiopürinler (metabolitleri) ve biyolojik ajanların serum seviyesi ölçülerek teda-vi optimize edilir. AGA kılavuzu, hedef ilaç konsantrasyonu ve tedateda-vide başarısızlık durumunda nötralize edici anti-ilaç antikorlarının bakılmasını önermektedir (Tablo 1).
Tablo 1: Tiyopurin Metabolit ve Biyolojik ilaçların hedef düzeyleri
İnflamatuvar bağırsak hastalığında nutrisyonel yönetim çok önemlidir. Ayrıca tüm kronik hastalıklarda olduğu gibi, İBH’da da hastalara psikodavranışsal destek programları hazırlanmalıdır. Bu hastalarda anksiyete ve depresyon oranın-da artış olup psikolojik komorbiditeleri olan hastaların hastaneye yatış oranları yüksek tespit edilmiştir.
Sonuç olarak İBH hastaları multidisipliner şekilde ve uygun yöntem ile takip-tedavi edilmelidir. Hastaların uzun dönemde sağlıklı ve kaliteli yaşam sürdürebilmesi için erken-doğru tanı ve uygun tedavinin yanısıra hastalık komplikasyonlarının engellenmesi veya kontrolü önem arz etmektedir.
KAYNAKLAR
1. Satsangi J, Silverberg MS, Vermeire S, et al. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controver-sies, consensus, and implications. Gut 2006;55:749-53.
2. Burisch J, Jess T, Martinato M, et al. The burden of inflammatory bowel disease in Europe. J Crohns Colitis 2013;7:322–37.
3. Ng SC, Shi HY, Hamidi N, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st cen-tury: a systematic review of population-based studies. Lancet 2018;390:2769–78.
4. Park KT, Ehrlich OG, Allen JI, et al. The cost of inflammatory bowel disease: an initiative from the Crohn’s & Colitis Foundation. Inflamm Bowel Dis 2020;26:1–10.
5. Uhlig HH, Schwerd T, Koletzko S, et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2014;147(5):990-1007.
6. Guariso G, Gasparetto M. Treating children with inflammatory bowel disease: Current and new perspectives. World J Gastroenterol 2017; 23(30): 5469-5485.
7. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W, Sands BE, et al. Selecting therapeutic targets in infammatory bowel disease (STRI-DE): determining therapeutic goals for treat-to-target. Am J Gastroenterol. 2015;110:1324–38.
8. D’Arcangelo G, Aloi M. TreattoTarget in Pediatric Infammatory Bowel Disease: What Does the Evidence Say? Paedi-atr Drugs. 2020;22(5):463-472.
9. Peyrin-Biroulet L, Reinisch W, Colombel JF, et al. Clinical disease activity, C-reactive protein normalisation and mu-cosal healing in Crohn’s disease in the SONIC trial. Gut. 2014;63:88–95.
10. Turner D, Levine A, Walters TD, et al. Which PCDAI version best refects intestinal infammation in pediatric Crohn disease? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64:254–60.
systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:1265–75.
12. Turner D, Otley AR, Mack D, et al. Development, validation, and evaluation of a pediatric ulcerative colitis activity index: a prospective multicenter study. Gastroenterology. 2007;133:423–32.
13. Jharap B, Sandborn WJ, Reinisch W, et al. Randomised clinical study: discrepancies between patient-reported outco-mes and endoscopic appearance in moderate to severe ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:1082–
92.
14. Turner D, Ruemmele FM, Orlanski-Meyer E, et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 1: ambulatory ca-re-an evidence-based guideline from European Crohn’s and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67:257–91.
15. Daperno M, D’Haens G, Van Assche G, et al. Development and validation of a new, simplifed endoscopic activity score for Crohn’s disease: the SES-CD. Gastrointest Endosc. 2004;60:505–12.
16. Mary JY, Modigliani R. Development and validation of an endoscopic index of the severity for Crohn’s disease:
a prospective multicentre study. Groupe d’Etudes Thérapeutiques des Afections Infammatoires du Tube Digestif (GETAID). Gut. 1989;30:983–9.
17. Oliva S, Thomson M, de Ridder L, et al. Endoscopy in pediatric infammatory bowel disease: a position paper on behalf of the Porto IBD Group of the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67:414–30.
18. Ungaro R, Colombel JF, Lissoos T, et al. A Trea-to-target update in ulcerative colitis: a systematic review. Am J Gastroenterol 2019;114:874–83.
19. Shah SC, Colombel JF, Sands BE, et al. Systematic review with meta-analysis: mucosal healing is associated with improved long-term outcomes in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43:317–33.
20. Marchal-Bressenot A, Salleron J, Boulagnon-Rombi C, et al. Development and validation of the Nancy histological index for UC. Gut. 2017;66:43–9.
21. Irani NR, Wang LM, Collins GS, et al. Correlation between endoscopic and histological activity in ulcerative colitis using validated indices. J Crohns Colitis. 2018;12:1151–7.
22. Theede K, Holck S, Ibsen P, et al. Fecal calprotectin predicts relapse and histological mucosal healing in ulcerative colitis. Infamm Bowel Dis. 2016;22:1042–8.
23. Agrawal M, Spencer EA, Colombel JF, et al. Approach to the Management of Recently Diagnosed Inflammatory Bowel Disease Patients: A User’s Guide for Adult and Pediatric Gastroenterologists. Gastroenterology 2021;161:47–65.