Hasret Ayyıldız Civan1, Emine Ergül Sarı2, Cansu Altuntaş3, Melike Ersoy4, Didem Gülcü Taşkın5, Tolga Tuncel6, Hüseyin Onay7, Ayşe Selimoğlu8
Amaç: Konjenital sukraz-izomaltoz enzim eksikliği (CSID), sukraz-izomaltaz (SI) genindeki mutasyonların neden olduğu, nadir görülen ve karbonhidrat malabsorpsiyonuna neden olan bir hastalıktır. CSID prevalansı dünyanın farklı bölgel-erinde % 0,05 (Avrupa) ile % 10 (Grönland) arasında değişmekle birlikte Türkiye’de tanı aşamasında yaşanan güçlükler nedeniyle CSID prevalansı bilinmemektedir.
Yöntemler: Bu çalışmada, kronik non-spesifik ishali olan 93 çocuk hastanın CSID değerlendirilmek üzere yapılmış olan Yeni Nesil Dizileme (NGS) analizi sonuçları ve bu sonuçlardan mutasyonu saptanan hastaların klinik özellikleri değer-lendirildi.
Sonuçlar: 1 yeni, homozigot çerçeve kayması mutasyonu ve 10 heterozigot mutasyon belirledik. 2 olgu aynı aileden, 9 olgu ise farklı ailelerdendi. Ortanca semptomların başladığı yaş 6 aydı (0-12); ortanca tanı yaşı 60 ay (18-192) idi. Tanıda ortanca gecikme, 5 yıl ve 5 aydı (10 ay-15 yıl ve 5 ay). Hastalarda görülen en belirgin klinik semptomlar sıklık sırasıyla, diyare (%100), kilo kaybı (%81,8), karın ağrısı (%54,5), sakaroz tükettikten sonra kusma (%36,3), bebek bezi dermatiti (%36,3) ve hazımsızlık (%36,3) idi.
Sonuç: Klinik çalışmamız, Türkiye’de ishalli hastalarda sukraz-izomaltaz enzim eksikliğinin yetersiz teşhis edilebileceği-ni göstermiştir. Çalışmamızda heterozigot mutasyon taşıyıcılarının sıklığı homozigot mutasyon taşıyıcılarına göre an-lamlı derecede yüksekti. Heterozigot mutasyon taşıyıcılarıda da enzim eksikliği bulguları vardı. Tüm hastaların enzim replasman tedavisine cevabı iyiydi.
Anahtar kelimeler: sükraz, sükraz-izomaltaz enzim eksikliği, sakrosidaz, non-spesifik ishal, heterozigot taşıyıcılar
Konjenital sükraz-izomaltaz eksikliği (CSID), ince bağırsak villuslarının ucunda bulunan fırçamsı kenalardaki sükraz ve izomaltaz enzim aktivitelerinin azalması veya yokluğu ile karakterize, otozomal resesif geçişli nadir bir bağırsak hastalığıdır(1). Bağırsak lümeninde bu enzim aktivitelerinin yetersizliği ve/veya yokluğunda, hastalarda ozmotik diyare, meteorizm, büyüme geriliği, karın ağrısı, bulantı-kusma ve diaper dermatit görülebilir. Klinik semptomlar genellikle ek gıdaya başladıktan sonra, sakaroz tüketiminin artması ile olunur. CSID prevalansı, Avrupa kökenli Amerikalılarda %0.2 ve Grönland Eskimolarında yaklaşık %5-10 olduğu tahmin edilmektedir (2).
CSID tanısı için altın standart duodenal biyopsilerde disakkaridaz enzim eksikliğinin gösterilmesidir (3). Ancak bu yön-tem invazivdir ve Türkiye’de mevcut değildir. Diğer tanı yönyön-temleri arasında Karbon-13 işaretli (13C) sakaroz hidrojen nefes testi ve hidrojen-metan nefes testi, oral sakaroz yüklemesinden sonra sırasıyla nefes hidrojeni ve kan şekerinin ölçüldüğü invazif olmayan testler sayılabilir (4). Oral sukraz yüklemesinin CSID hastalarında akut ishale ve karın ağrısı-na, şişkinlik ve gaz sancısına neden olabileceği unutulmamalıdır. Yeni nesil dizi analizi tekniği ile yapılan SI geninin mutasyon analizi, CSID tanısı için yeni bir alternatif yöntemdir. Bu gende bugüne kadar 27 mutasyon tanımlanmış ve CSID’ne neden olabilecekleri belirtilmiştir. Hastalık kliniğine en çok sebep olan dört mutasyon G1073D, F1745C, V577G ve R1124X’tir (5).
Bu çalışmada, kronik non-spesifik diyare ile hastaneye başvuran ve diğer kronik ishal nedenleri dışlanmış olan Türk çocuk hastalarda konjenital sükraz-izomaltaz enzim eksikliği için yapılan mutasyon analizlerini ve mutasyonu saptanan hastaların klinik özelliklerini değerlendirmeyi amaçladık.
YÖNTEMLER
Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji Bölümüne Mayıs 2021 ile Aralık 2021 tar-ihleri arasında kronik nonspesifik diyare ile başvuran hastalar retrospektif olarak incelendi. İnflamatuar barsak hastalığı,
enfeksiyöz kolit, besin alerjisi veya çölyak hastalığı olan hastalar bu çalışmaya dahil edilmedi.
SI gen mutasyon analizleri, genin kodlayan eksonları ve ekson-intron sınırlarının dizilenmesiyle yapılmıştı. Genomik DNA ise standart tekniklerle periferik kan hücrelerinden izole edilmişti. Amplikon tabanlı hedef zenginleştirme işlemi, SI geninin kodlama eksonlarını ve ekson-intron sınırlarını büyütmek için FAST SI NGS Dizileme Kiti (Multigen, Türkiye) kullanılarak yapılmıştı. Tüm PCR ürünleri, Nextera XT numune hazırlama kiti ve Mid-Output kartuşu (Illumnina, San Di-ego, ABD) kullanılarak Illumina MiniSeq sisteminde (San DiDi-ego, ABD) dizilmişti. Tüm sıralama sonuçları IGV yazılımında görselleştirilmiş, sonuçlar ise HGMD, ClinVar, Varsome, Franklin ve GnomAD yazılımları ve veri tabanları kullanılarak analiz edilmişti.
Genetik mutasyonu saptanmış olan hastalar yaş, cinsiyet, laboratuvar bulguları, başvuru şikayetleri ve sakrosidaz te-davisine yanıt açısından değerlendirildi. Aileler ve hastalar genetik testlerin verileri kullanılarak yapılacak bu çalışma hakkında bilgilendirildi ve ilgili yazılı onamları alındı. Bakırköy Dr.Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi etik kuru-lundan onay alındı.
SONUÇLAR
Hastaların tamamı Türk kökenliydi ve %12,6’sında CSID ile ilgili genetik mutasyonlardan biri mevcuttu. 1 yeni, homozigot çerçeve kayması mutasyonu ve 10 heterozigot mutasyon tanımlandı. İki olgu aynı aileden, 9 olgu ise farklı ailelerdendi.
Olgulardan birine benzer semptomlara sahip ailede indeks olgu temelinde tanı konuldu. Hastaların ortalama yaşı 79 ay (18-192 ay) idi. Ortalama ishal başlama yaşı 4,5 ay (0-12 ay) idi. Sukroz içeren gıda ile başlayan ishalin yanı sıra olgu 1 ve 5 dışındaki tüm hastalarda büyüme geriliği vardı. Diğer hasta özellikleri Tablo 1’de listelenmiştir.
TABLO 1. Hastaların SI gen mutasyonları ve klinik semptomları
Olgu Sulu ishal Karın ağrısı Şişkinlik Bulantı ve
kusma Büyüme geriliği Mutasyon tipi Tedavi cevabı
1 + + + + - P_heterozygous +
2 + - + + + P_heterozygous +
3 + + + + + VUS_heterozygous +
4 + - + - + P_ homozygous +
5 + - - - - VUS_heterozygous +
6 + + - - + VUS_heterozygous +
7 + - - - + Comp_heterozygous +
8 + - - - + VUS_heterozygous +
9 + + - - + VUS_heterozygous +
10 + + + - + VUS_heterozygous +
11 + + + - + VUS_heterozygous +
P_ = Patojenik; VUS = Variant of unknown significance(Klinik önemi bilinmeyen mutasyon) Comp = Compound (Birleşik)
Genetik Test Vaka 1
İlk hastamızda SI geninde heterozigot c.853G>T (p.E285X) varyantı tespit edildi. Hastanın kız kardeşinde (vaka 4) aynı gende homozigot mutasyon tespit edildi. Hastalarda saptanan c.853G>T (p.E285X) varyantı HGMD mutasyon
verita-Bu varyant Varsome ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “Patojenik” olarak sınıflandırılmıştır.
Vaka 2
İkinci hastamızda tespit edilen heterozigot c.1730T>G (p.V577G) varyantı HGMD mutasyon veri tabanı (CM060473)’de listelenmiştir(7,8). ClinVar mutasyon veri tabanında patojenik ve olası patojenik olarak birçok gönderim bulunmaktadır.
Bu varyant Varsome ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “Patojenik” olarak sınıflandırılmıştır.
Vaka 3
Üçüncü hastamızda saptanan heterozigot c.4239C>T (p. D1413=) varyantı HGMD mutasyon veritabanında listelenmem-iş ancak ClinVar mutasyon veritabanında VUS olarak bir gönderim yapılmıştır. Bu varyant Varsome tarafından “Muhte-mel Benign” ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “VUS” olarak sınıflandırılmıştır. Bu yeni varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/3689’dur. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden sınıflandırmak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
Vaka 4
Dördüncü hastamızda tespit edilen heterozigot c.5403C>T (p. N1801=) varyantı HGMD mutasyon veri tabanında listelenmemiştir. ClinVar mutasyon veritabanında iki gönderim (bir VUS ve bir iyi huylu) vardır. Bu varyant Varsome tarafından “VUS” ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “Muhtemel Benign” olarak sınıflandırılmıştır. Bu yeni vary-antın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/1853’tür. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden sınıflandırmak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
Vaka 5
Beşinci hastamızda tespit edilen heterozigot c.5403C>T (p. N1801=) varyantı HGMD mutasyon veri tabanında listelen-memiştir. ClinVar mutasyon veritabanında iki gönderim (bir VUS ve bir iyi huylu) vardır. Bu varyant Varsome tarafın-dan “VUS” ve Franklin Genoox yazılımları tarafıntarafın-dan “Muhtemel Benign” olarak sınıflandırılmıştır. Bu yeni varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/1853’tür. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden sınıflan-dırmak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
Vaka 6
Altıncı hastamızda saptanan heterozigot c.2923T>C (p.Y975H) varyantı HGMD mutasyon veritabanında listelenmiştir (CM1826958) (9). ClinVar mutasyon veritabanında iki gönderim (bir VUS ve bir benign) vardır. Bu varyant Varsome tarafından “Benign” ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “Muhtemel Benign” olarak sınıflandırılmıştır. ACMG krit-erleri BS1’i değiştirdikten sonra, bu tahmin araçları bu varyantı VUS olarak tahmin etti. Bu varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/238’dir. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden sınıflandırmak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
Vaka 7
Yedinci hastamızda bileşik heterozigot c.2737-1G>C/c.315G>T (p.W105C) varyantları tespit edildi. c.315G>T (p.W105C) varyantı HGMD mutasyon veritabanında (CM171097) listelenmiştir(10). ClinVar mutasyon veritabanında iki gönderim (bir olası patojenik ve bir VUS) vardır. Bu varyant Varsome tarafından “olası patojenik” ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “olası patojenik” olarak sınıflandırıldı. Bu varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veri tabanında 1/31369’dur.
c.2737-1G>C varyantı HGMD ve ClinVar mutasyon veritabanlarında listelenmedi. Bu varyant Varsome tarafından “pato-jenik” ve Franklin Genoox (PM3 modifikasyonlu) yazılımları tarafından “olası pato“pato-jenik” olarak sınıflandırılmıştır. Bu yeni varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/85040’tır. Segregasyon analizleri yapıldı ve tespit edilen varyant-ların trans konumunda olduğu gösterildi.
Vaka 8
Sekizinci hastamızda tespit edilen heterozigot c.4951G>A (p.V1651I) varyantı HGMD mutasyon veri tabanında listelen-memiştir. ClinVar mutasyon veritabanında iki gönderim (bir VUS ve bir iyi huylu) vardır. Bu varyant Varsome tarafın-dan “VUS” ve Franklin Genoox yazılımları tarafıntarafın-dan “Muhtemel Benign” olarak sınıflandırılmıştır. Bu yeni varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/796’dır. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden
sınıflandır-mak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
Vaka 9
Dokuzuncu hastamızda cis pozisyonunda heterozigot c.3331A>G (p.I1111V)-c.1020+12G>A varyantları saptandı.
c.3331A>G (p.I1111V) varyantı HGMD mutasyon veritabanında listelenmedi. ClinVar mutasyon veritabanında VUS olarak bir gönderim var. Bu varyant Varsome tarafından “VUS” ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “VUS” olarak sınıflandırılmıştır. Bu varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veri tabanında 1/17932’dir. c.1020+12G>HGMD ve ClinVar mutasyon veritabanlarında bir varyant listelenmedi. Bu varyant Varsome tarafından “VUS” ve Franklin Genoox yazılım-ları tarafından “VUS” olarak sınıflandırılmıştır. Bu yeni varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/83198’dir.
Segregasyon analizleri yapıldı ve tespit edilen varyantların cis pozisyonunda olduğu gösterildi. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden sınıflandırmak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
Vaka 10
Onuncu hastamızda saptanan heterozigot c.119-6C>T varyantı HGMD ve ClinVar mutasyon veritabanlarında listelen-memişti. Bu varyant Varsome tarafından “VUS” ve Franklin Genoox yazılımları tarafından “VUS” olarak sınıflandırılmıştır.
Bu yeni varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/83174’tür. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden sınıflandırmak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
Vaka 11
Onbirinci hastamızda tespit edilen heterozigot c.2395A>G (p.I799V) varyantı HGMD mutasyon veri tabanında listelen-memiştir. ClinVar mutasyon veritabanında iki gönderim (bir VUS ve bir olası iyi huylu) vardır. Bu varyant Varsome tarafın-dan “VUS” ve Franklin Genoox yazılımları tarafıntarafın-dan “Muhtemel Benign” olarak sınıflandırılmıştır. Bu yeni varyantın popülasyon sıklığı gnomAD veritabanında 1/428’dir. Bu varyant VUS olarak kabul edildi ve bu VUS’u yeniden sınıflandır-mak için tedaviye yanıt değerlendirildi.
TARTIŞMA
CSID genellikle sukraz-izomaltaz geni mutasyonlarının neden olduğu nadir bir kalıtsal hastalık olarak kabul edilir(11).
Bununla birlikte, Türk popülasyonunda CSID’nin gerçek prevalansı hala bilinmemektedir. Tanı aşamasında yaşanan güçlükler nedeniyle Türk popülasyonunda yapılmış ve yayınlamış 4 olgudan oluşan bir olgu serisi vardır(12). Çalışmamız, kronik non-spesifik ishalli bebek ve çocuklarda CSID prevalansının %12.6 civarında olduğunu göstermektedir. Yapılan çalışmalarda, hastalık insidansının beyaz bir popülasyonda %2 olduğu bulunurken, ABD popülasyonunda heterozigot bireylerin sıklığı %8,9’dur(13,14). Sonuçlarımız kronik nonspesifik ishali olan çocuklarda CSID prevalansının çok yaygın olduğunu göstermektedir. Bebeklik döneminde en sık görülen kronik ishal nedenlerinden enfeksiyöz ve postenfeksiyöz hastalık, inflamatuvar barsak hastalığı, enfeksiyöz kolit, çölyak hastalığı ve besin alerjisi hastalarımızda dışlanmıştır (16).
CSID ile ilişkili gastrointestinal semptomlar genellikle bir bebek ek gıdaya başlama döneminde sakaroz ve nişastaya maruz kaldıktan sonra başlar. Hastalarımızda hastalık belirtileri sulu ishal, karın ağrısı, şişkinlik, kusma ve büyüme geril-iğidir ve bu belirtilerin şiddeti değişkenlik göstermektedir. Klinik heterojenite, hastaların yaşına, CSID’deki farklı genetik mutasyonlara, karbonhidrat tüketimi miktarına, mide boşalması hızına ve varolan sukraz-izomaltaz enzim aktivitesi ile ilişkilidir ().
İncebarsak fırçamsı kenar biyopsi materyalinde bakılan disakkaridaz enzim düzeyi, CSID’nin teşhisi için altın standart haline gelmiştir (3). Ancak biyopsi invazivdir ve numunelerin hızlı bir şekilde dondurulması ve dondurularak laboratu-vara transfer edilmesi gerekir. Alternatif modaliteler arasında sukraz nefes testi bulunur. Ancak ülkemizde taze bağır-sak biyopsi örneğinde (C 13) işaretli sakaroz testi veya sukraz izomaltaz enzim aktivite ölçümleri mevcut değildir. Bu eksiklik, Türkiye’deki tanı koyma sorununu bir ölçüde açıklayabilir. Son on yılda, yeni nesil dizileme (NGS), nadir görülen hastalıkların teşhisinde önde gelen bir tanı metodu haline geldi. Alaska Native Medical Center (ANMC) kılavuzları CSID teşhisi için SI geninin dizilenmesini önermektedir.
Bu çalışmada 1 homozigot mutasyon ve 10 heterozigot taşıyıcı tanımladık. CSID’nin kalıtım modeli, ya her iki aleldeki
tipik semptomlarıyla başvurup tanı alan heterozigot taşıyıcılar tespit edilmiştir. Homozigot ve bileşik heterozigot kalıtım özellikleri, teşhis konmuş CSID hastalarında iyi belgelenmiş olsa da, heterozigot genotipleri olan CSID hastalarına ilişkin az sayıda rapor vardır. (15). Bununla birlikte, tüm mutasyonlar tanımlanmadığından, normal genetik testin genetik bir CSID tanısını ekarte etmediğini de belirtmek önemlidir. ANMC ayrıca bilinen mutasyon testi negatifse ve semptomlar hala olası CSID’yi gösteriyorsa SI geninin tam diziliminin yapılmasını önerir.
Sonuçlarımız, heterozigot VUS varyantları olan hastaların benzer semptomlara sahip olduğunu ve Sakrosidaz tedavisine patojenik varyantları olan hastalara göre daha iyi yanıt verdiğini göstermektedir. Bununla birlikte, yoğun olarak çalışılan birkaç patojenik varyanta rağmen, çoğu CSID varyantının genotip-fenotip korelasyonu hakkındaki literatür verileri ye-tersiz kalmaktadır. M. Hussein Diab ve arkadaşları, heterozigot hastalardaki normal alelin disakkaridazı metabolize edebilen bir SI molekülünü ifade etmesi gerektiği sonucuna varmıştır. Ancak literatürde sükraz ve izomaltaz düzeyleri düşük olan ve karbonhidrat emilim bozukluğu semptomları ile seyreden bazı heterozigot olgular mevcuttur.
Bu çalışmanın birkaç sınırlaması vardır. Bu, tek bir pediatrik gastroenteroloğun tek bir merkezdeki deneyiminin geri-ye dönük bir incelemesidir. Diğer bir sınırlama, örneklem boyutunun küçük olması ve takip süresinin kısa olmasıdır.
Son olarak, pediatrik popülasyonda disakkaridaz eksikliğinin genetik test ile histopatolojik korelasyonunu yapamadık.
Bununla birlikte, sakrosidaz tedavisi hem homozigot hem de heterozigot hastalarda iyi tolere edildi ve etkiliydi. Herhan-gi bir olumsuz yanetki gözlenmedi.
Her yemek öncesi ve beslenme sonrası verilen sakrosidaz tedavisi ile, hem heterozigot hem de homozigot hastalarda üç ay içinde ishal, kusma, karın ağrısı gibi gastrointestinal semptomların giderilmesi sağlandı. Tüm hastalar tedavi ile kilo aldı.
Sonuç olarak, kronik non-spesifik ishalli çocuklarda CSID’nin yüksek oranda görülmesi bu hasta grubunun daha dikkatli değerlendirilmesi gerektiği anlamına gelmektedir. Heterozigot semptomatik VUS varyantları olan çocuklarda sakrosidaz kullanımını araştırmak için gelecekte daha büyük ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.
Referans:
1. Reinshagen K, Keller KM, Haase B, Leeb T, Naim HY, Zimmer KP. Mosaic pattern of sucrase isomaltase defi-ciency in two brothers. Pediatr Res. Jan 2008;63(1):79-83.
2. Marcadier JL, Boland M, Scott CR, et al. Congenital sucrase-isomaltase deficiency: identification of a common Inuit founder mutation. CMAJ. Feb 3 2015;187(2):102-107.
3. Treem WR. Clinical aspects and treatment of congenital sucrase-isomaltase deficiency. J Pediatr Gastroente-rol Nutr. Nov 2012;55 Suppl 2:S7-13.
4. Robayo-Torres CC, Diaz-Sotomayor M, Hamaker BR, et al. 13C-Labeled-Starch Breath Test in Congenital Sucra-se-isomaltase Deficiency. J Pediatr Gastroenterol Nutr. Jun 2018;66 Suppl 3:S61-S64.
5. Chiruvella V, Cheema A, Arshad HMS, Chan JT, Yap JEL. Sucrase-Isomaltase Deficiency Causing Persistent Bloating and Diarrhea in an Adult Female. Cureus. Apr 7 2021;13(4):e14349.
6. Capalbo A, Valero RA, Jimenez-Almazan J, et al. Optimizing clinical exome design and parallel gene-testing for recessive genetic conditions in preconception carrier screening: Translational research genomic data from 14,125 exomes. PLoS Genet. Oct 2019;15(10):e1008409.
7. Haberman Y, Di Segni A, Loberman-Nachum N, et al. Congenital Sucrase-isomaltase Deficiency: A No-vel Compound Heterozygous Mutation Causing Aberrant Protein Localization. J Pediatr Gastroenterol Nutr. May 2017;64(5):770-776.
8. Ceyhan-Birsoy O, Murry JB, Machini K, et al. Interpretation of Genomic Sequencing Results in Healthy and Ill Newborns: Results from the BabySeq Project. Am J Hum Genet. Jan 3 2019;104(1):76-93.
9. Garcia-Etxebarria K, Zheng T, Bonfiglio F, et al. Increased Prevalence of Rare Sucrase-isomaltase Pathogenic Variants in Irritable Bowel Syndrome Patients. Clin Gastroenterol Hepatol. Oct 2018;16(10):1673-1676.
10. Gericke B, Amiri M, Scott CR, Naim HY. Molecular pathogenicity of novel sucrase-isomaltase mutations found in congenital sucrase-isomaltase deficiency patients. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. Mar 2017;1863(3):817-826.
11. Weijers HA, va de KJ, Mossel DA, Dicke WK. Diarrhoea caused by deficiency of sugar-splitting enzymes. Lan-cet. Aug 6 1960;2(7145):296-297.
12. Karakoyun M, Kilicoglu E, Sahan Y, Baran M, Unal F, Aydogdu S. Our Cases with Sucrase Isomaltase Deficiency.
Journal of Gastrointestinal & Digestive System. 01/01 2015;05.
13. Welsh JD, Poley JR, Bhatia M, Stevenson DE. Intestinal disaccharidase activities in relation to age, race, and mucosal damage. Gastroenterology. Nov 1978;75(5):847-855.
14. Peterson ML, Herber R. Intestinal sucrase deficiency. Trans Assoc Am Physicians. 1967;80:275-283.
15. Diab M. Husein, Dalanda Wanes, Lara M. Marten, Klaus-Peter Zimmer, Hassan Y. Naim. Heterozygotes Are a Potential New Entity among Homozygotes and Compound Heterozygotes in Congenital Sucrase-Isomaltase Deficien-cy. Nutrients 2019, 11(10), 2290.
16. Zhao HM, Zhang J, You JY. [Research progress in causes of persistent or chronic diarrhea in children]. Zhong-guo Dang Dai Er Ke Za Zhi. Aug 2012;14(8):639-642.