O controle de qualidade de produtos farmacêuticos requer identificação e quantificação da substância ativa e suas impurezas para segurança e eficácias destes produtos. As impurezas e os produtos de degradação provavelmente presentes nos medicamentos podem causar alterações químicas, farmacológicas e toxicológicas. Desse modo, o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos eficazes e confiáveis para o controle de qualidade dos medicamentos é de extrema importância (LA ROCA et al., 2007; CAZEDEY et al., 2011).
A validação dos métodos analíticos demonstra que o método é adequado para a proposta pretendida e é seguro ao ser executado (ICH, 2005), sendo os procedimentos incluídos nas normas de Boas Práticas de Fabricação (BPF) exigidas pela Food and Drug
Administration (FDA) dos Estados Unidos, e aplicadas nas indústrias farmacêuticas,
devendo ocorrer conforme as boas práticas de laboratório (BPL) (SHABIR, 2003). Silva e colaboradores (2009) complementam que estudos de estresse e o desenvolvimento de método analítico para identificação e quantificação dos produtos de degradação são de extrema importância para as indústrias farmacêuticas, pois, no momento do registro, pós- registro e renovação, o estudo de estresse acompanhado de sua análise crítica deverá ser levado em consideração.
É reconhecido internacionalmente que um laboratório de análise deve originar dados apropriados de medidas e deve ser capaz de fornecer dados de qualidade requeridos. Tais medidas incluem rastreabilidade das análises, uso de métodos validados, uso de procedimentos de controle de qualidade definidos internamente e ser acreditado por padrões internacionais, normalmente ISO/IEC 17025 (SOUZA, JUNQUEIRA, 2005).
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) publicou a resolução nº 899, de 29 de maio de 2003, na qual apresenta aspectos relacionados à validação de métodos analíticos. Especificidade, linearidade, precisão, exatidão, seletividade, robustez e limites de quantificação e de detecção são ensaios necessários para validação de um método analítico (BRASIL, 2003a; ICH, 2005; INMETRO, 2011). Além disto, a disponibilidade de instrumentos e equipamentos, rapidez, custo reduzido, simplicidade e baixo risco ocupacional devem também ser considerados (LA ROCA et al., 2007).
Os atributos do método analítico ou parâmetros de validação estão descritos em diversas publicações e requerem análises estatísticas para garantir que o método atenda às exigências desejadas (BRUCE et al., 1998; ERMER, 2000; SHABIR, 2003; RIBANI et al., 2004; LA ROCA et al., 2007).
O desenvolvimento de métodos que permitem quantificar fármacos em matérias- primas e produtos acabados é essencial para o controle de qualidade destes produtos, tanto
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no âmbito da indústria farmacêutica nacional e internacional quanto em farmácias magistrais públicas e privadas.
O controle de qualidade na indústria farmacêutica, para determinação do teor de substância ativa, estudo das características físicas e químicas do fármaco, estudos de estabilidade e de dissolução, é de fundamental importância para garantir a qualidade do produto final, e, consequentemente, confirmar a qualidade do medicamento comercializado. Apesar da comprovada eficácia e segurança no seu uso, a FLU, até o momento, possui apenas uma metodologia de análise padronizada em compêndio oficial. Este fato justifica novas pesquisas para nova padronização de métodos analíticos e validação dos métodos desenvolvidos, bem como a análise químico-farmacêutica de cápsulas de FLU sódica, estudos de estabilidade e de dissolução.
3.10. Justificativa
A fim de otimizar a metodologia por CLAE descrita na Farmacopeia Britânica (BP, 2010c) para este medicamento e nas Farmacopeias Portuguesa (2005), Britânica (BP, 2010a) e Europeia (EP, 2011) para o fármaco, e também por terem sido encontrados poucos artigos para determinação quantitativa da FLU em cápsulas, este trabalho preocupou-se com o desenvolvimento e validação de diversos métodos de análise de FLU sódica no medicamento, entre eles, o método cromatográfico e eletroforético indicativos de estabilidade.
Além disso, em virtude de não ter sido encontrado na literatura artigos para doseamento microbiológico para determinação da potência da FLU sódica nas cápsulas e, artigos para ensaio de dissolução, este trabalho também teve como finalidade desenvolver e validar ensaios de dosemento microbiológico e ensaio de dissolução para cápsulas de FLU sódica.
Poucos artigos relacionados com a estabilidade da FLU foram encontrados na literatura, portanto, estudos de estabilidade também foram realizados a fim de se conhecer produtos de degradação originados em diferentes condições às quais a FLU foi submetida.
$QiOLVH4XDOLWDWLYD )OiYLD$QJpOLFD0iVTXLR)LRUHQWLQR 4.1. Descrição 4.1.1. Descrição geral
Nomes: Flucloxacillin (Denominação Comum Internacional - DCI), Flucloxacilina (Denominação Comum Brasileira).
Nomes genéricos: Flucloxacillin sodium, Flucloxacilina sódica.
Nome químico da flucloxacilina sódica: (2S,5R,6R)-6-[3-(2-cloro-6-fluorofenil)- 5- metilisoxazol-4-carbonilamino]- 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1- azabiciclo (3.2.0) heptano-2- carboxilato sódico.
Nomes: Flucloxacilina sódica, Flucloxacilline sodique, Flucloxacillinum natricum, Flucloxacillinum natricum monohydricum, Flukloksacilino natrio druska, Flukloksasilin sodyum, Flukloksasillininatrium, Flukloxacilin sodná sul monohydrát, Flukloxacillinnatrium, Flukloxacillin-nátrium, Natrii Flucloxacillinum (MARTINDALE, 2009).
Nomes comerciais: 9 África do Sul: Floxapen®.
9 Alemanha: Fluclox®, Flucloxat®, Staphylex®.
9 Austrália: Floxapen®, Flopen®, Floxsig®, Flubiclox®, Flucil®, Staphylex®. 9 Áustria: Floxapen®.
9 Bélgica: Floxapen®, Staphycid®.
9 Chile: Fluxacina®, Vitalpen®. 9 Dinamarca: Heracillin®. 9 Filipinas: Stafloxin®.
9 Holanda: Floxapen®, Stafoxil®. 9 Hong Kong: Flucloxil®.
9 Índia: Floxapen®. 9 Indonésia: Floxapen®.
9 Irlanda: Floxapen®, Flucillin®, Fluclon®, Geriflox®.
9 Itália: Betabiotic®, Cloxillin®, Evercid®, Faifloc®, Fareclox®, Flucacid®, Flucef®,
Flucinal®, Fluclox®, Fluxacil®, Fluzerit®, Liderclox®, Nepenic®, Pantaflux®, Recaflux®.
9 Malásia: Staplex®. 9 México: Floxapen®.
9 Nova Zelândia: Floxapen®, Flucloxin®, Staplex®. 9 Portugal: Floxapen®, Floxil®.
9 Reino Unido: Floxapen®, Fluclomix®, Ladropen®. 9 Singapura: Staphlex®.
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9 Suíça: Floxapen®. 9 Tailândia: Staphycid®.
9 Turquia: Flix®, Floksin®.
9 Venezuela: Floxapen® (MARTINDALE, 2009).
Nomes comerciais de medicamentos associados contendo flucloxacilina sódica: 9 África do Sul: Macropen®, Megapen® (flucloxacilina associada à amoxicilina). 9 Alemanha: Flanamox® (flucloxacilina associada à amoxicilina).
9 Reino Unido: Magnapen®, Co-fluampicil® (flucloxacilina associada à ampicilina) (MARTINDALE, 2009).
Chemical Abstracts Service (CAS): 1847-24-1 Denominação Comum Brasileira (DCB): 04108
Código ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Code): J01CF05 Código ATC Vet: QJ01CF05
Categoria: antimicrobiano da classe das penicilinas semissintéticas (derivada de um produto de fermentação), pertencente ao grupo das isoxazolilpenicilinas.
Fórmula química: C19H16ClFN3NaO5S, H2O.
Massa molecular: 493,9.
Composição percentual de flucloxacilina: C 50,28%; H 3,78%; Cl 7,81%; F 4,19%; N 9,26%; O 17,63%; S 7,06% (O´NEIL, 2006).
Valor de pKa da FLU sódica: 2,76.
Titular da autorização de introdução no mercado: Actavis Group PTC.
Número da autorização de introdução no mercado: 8378703 (registro de blíster com 16 cápsulas de 500 mg) e 466688 (registro blíster com 24 cápsulas de 500 mg).
Data da autorização para entrada no mercado: 16-11-1975. Data de revisão: 16-03-2000.
Data da última renovação: 16-03-2005.
Descrição física: pó branco ou quase branco, inodoro, cristalino, livremente solúvel em água e metanol, solúvel em etanol (96%), solução a 10% em água possui pH de 5,0 a 7,0 (SUTHERLAND et al., 1970; MATINDALE, 2009; BP, 2010a; EP, 2011).
4.1.2. Substância química de referência
Foi utilizado flucloxacilina sódica substância química de referência (FLU-SQR), com teor assegurado de 90% e identificado pelo lote BN 20. Este produto foi gentilmente doado pelo laboratório GlaxoSmithKline® (Inglaterra).
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4.1.3. Forma farmacêutica
As amostras desta pesquisa foram cápsulas com teor rotulado de 500 mg de flucloxacilina sódica, com nome comercial de Floxapen™, identificado pelos lotes 344186 e
L2248110, produzidas pelo laboratório Actavis Group™ e adquiridas no comércio suíço e
britânico, respectivamente, diante da apresentação de prescrição médica.
A forma farmacêutica cápsula possui estearato de magnésio como excipiente.