kronik HBV tedavisinde kullan›lm›flt›r. ‹nterferona karfl› randomise kontrollü bir çal›flmada T_-1 ile tedavi edilen hastalarda periferik kan helper T hücre say›lar›n›n daha fazla oldu¤u gösterildi. 6 ay süre tedavi için yeterli olup interferona göre daha iyi tolere edilir ve kal›c› ALT normalizasyonu daha fazlad›r, ‹FN tedavisine alternatif olabilece¤i düflünülmesine ra¤men cevap oran› % 50 nin alt›ndad›r (10).
Ülkemizden Saruç ve ark. 21 naiv anti-HBe pozitif ve HBV DNA pozitif kronik aktif hepatitli hastaya 26 hafta interferon alfa 2b 10 MIU cilt alt› haftada 3 kez ve T_-1 1.6 mg haftada 2 kez kombine tedavi olarak,daha sonra da 26 hafta monoterapi olarak ‹FN devam edilmifl. 52 haftal›k tedavi sonras›nda HBV DNA kayb› % 87.7 oran›nda bulunmufltur(11). Di¤er baz› çal›flmalarda 26 haftal›k T_-1 tedavi sonras›nda, T_-1 in güvenli oldu¤u, HBV replikasyonunu durdurmada etkin fakat histolojik olarak lobüler aktiviteyi azaltmada cevap oran› % 40’›n alt›nda bulundu (12).
Tymosin _1 di¤er antivirallerle beraber uyguland›¤› bir çok çal›flma bulunmaktad›r.
‹mmun toleran fazda 32 kronik HBV hastada 26 hafta T_- 1 ve famsiklovir kombine tedavisi sonras›nda HBV DNA viral yük seviyesinde oldukça kuvvetli bir düflme (% 15.6) ve HBeAg serokonversiyonu görüldü. HBeAg nin kal›c› serolojik klerensinin CD4+ HBV spesifik T hücre reaktivitesine ve T helper 1 hücrelerine ba¤l› oldu¤u görüldü(13).
Metaanalizler tymosin-_1 etkin oldu¤unu göstermekle beraber daha çok çal›flmaya ihtiyaç vard›r(14).
‹nterferonlar
‹nterferonlar (‹FN) immunmodülatör, anti viral ve antiproliferatif özelliklere sahip sitokinlerdir. ‹FN ile yap›lan birçok çal›flma ‹FN _ tedavisinin kronik hepatitlerdeki yarar›n› göstermifltir. Kal›c› cevap yaflam boyunca sürmesine ra¤men kal›c› cevap oran› düflüktür (215,16,18). Konvansiyonel ‹FN _ 3-10 MIU 4-6 ay verilir. Pegile interfero _ (Peg ‹FN _), ‹FN molekülünün poly etilen glycogol ile pegilasyon ifllemi yap›larak elde edilir. Peg ‹FN konvansiyonel ‹FN ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda uygulan›m kolayl›¤› (haftada 1 kez) ve farmokinetik profilini artt›r›larak gelifltirilmifltir (19). Peg ‹FN _ ile yap›lan klinik çal›flmalar›n sonuçlar› cesaret vericidir. Peg ‹NF _ 2a (40 kDa ) ile HBeAg kayb›, ALT normale dönmesi gibi parametrelerde konvansiyonel ‹FN’na göre daha etkin oldu¤u görülmektedir (20).
Tedavi Edici Afl›lar
1- Rekombinan anti-HBV Afl›lar›
Standart anti HBV afl›lar› ile yap›lan spesifik afl› tedavi çal›flmalar›, kronik tafl›y›c›larda HBV replikasyonunu azaltt›¤› gösterildi. 118 naiv hastay› kapsayan çal›flmada hastalara 5 doz ‹M 20 μg preS2/S afl›s› plasebo kontrollü olarak uygulanm›fl.12 ay sonra HBV DNA düflüflü yönünden her 2 grup aras›nda anlaml› bir fark bulunmad›¤› görülmüfl (21).
2- T hücre Afl›lar›
Afl›lar do¤al infeksiyona karfl› yetersiz immun cevab› by pass edebilirler. Afl›n›n etkileri HBV zarf epitoplar›n›n sunumu veya antijen iflleyiflinde farkl›l›kla iliflkilidir (21). Son y›llarda sitotoksik T lenfositler taraf›ndan tan›nan peptid epitoplar› kullan›larak alternatif afl› stratejileri gelifltirilmifltir. STL epitopu olarak HBV core antijen peptid 1899 (CY 1899) içeren lipopeptid afl› gelifltirildi.Uygulama sonucunda HBV DNA seviyeleri ile ALT de¤erlerinde anlaml› bir de¤ifliklik
saptanmad› (22).
3- Rekombinan Protein Afl›lar›
Rekombinan protein afl›lar› ya maya hücrelerinden (S gen) genetik mühendislik olarak elde edilen küçük HBV zarf proteinleri ile yada CHO hücrelerinin (S gen + pre S2 gen) enfekte edilmesinden orta ve küçük HBV zarf proteinlerinin kar›flt›r›lmas› ile elde edilir. Bu afl›lar dünyada yayg›n olarak kullan›lmaktad›r (23).
4- DNA Bazl› Afl›lar
Nötralizan antikor cevab›n› ve HBV ye karfl› yard›mc› T hücre cevab›n› artt›ran deneysel DNA afl›lar› gelifltirildi. Çeflitli zarf proteinlerini kodlayan genleri tafl›yan plazmid DNA afl›lar›, fare ve flempanzelerde tek doz uygulamadan sonra yüksek antikor titresi ve güçlü bir hücresel cevap oluflturur (24). DNA bazl› afl›larla birçok çal›flma yap›ld›. Pekin ördeklerinde yap›lan çal›flmada güçlü humoral cevap oluflturdu¤u görüldü (25). Powder ject yöntemi kullan›larak sa¤l›kl› gönüllülere DNA afl›s› uyguland›. Plazmid DNA alt›n partikülleri ile kaplanarak cilt içine direk olarak uyguland›. Afl›n›n güvenilir ve tolere edilebilir oldu¤u ve antijen spesifik CD 8+ T hücrelerini artt›rd›¤› görüldü. Fakat humoral anti HBs cevab› zay›f bulundu (26).
Oral ‹mmun Düzenleme
A¤›z yolu ile spesifik antijenlerin veya di¤er antijenler ile az veya çok miktarda immunolojik cevab›n uyar›lmas›d›r. Yap›lan bir çal›flmada a¤›z yolu ile HBV zarf proteinlerinin (PreS1-PreS2) 42 kronik HBV’li hastaya verildi¤inde oral afl›n›n güvenli ve etkin oldu¤u gösterildi. (Haftada 3 kez 20-30 hafta uyguland›) Hastalar›n %35’inde viral yük önemli bir düflüfl gösterdi (27). ‹mmunoterapi ve özellikle aktif spesifik immunoterapi veya tedavi edici afl›lar kronik viral infeksiyonlar›n tedavisi için teorik olarak çok ümit verici yaklafl›mlard›r. Yetersiz immunolojik mekanizmalar kronik infeksiyonun oluflmas›nda, kal›c›l›¤›nda ve hastal›¤›n patolojisinde sorumludur. Spesifik immun mekanizmalar›n yo¤un aktivasyonu sistemik veya lokal immun modifikasyonlar ile infeksiyonun baflar›l› spontan kontrolü mümkündür (28).
Tuberkulozun ‹mmunmodulatör Tedavisi
Tuberkuloz her y›l 1.5-2 milyon insan›n ölüm nedenidir. M.tuberculosis ola¤anüstü etkin bir insan patojenidir. Primer infeksiyon, vakalar›n ço¤unda 2 y›l içinde, infekte kiflilerin sadece küçük bir k›sm›nda (%10) aktif hastal›¤a neden olur. Geri kalan vakalar›n % 90’da infeksiyon immun sistemde kal›r ve bu kifliler infeksiyon olmadan ve semptom göstermeden kal›rlar. M.tuberculosis’e karfl› immun cevap çok yönlü ve kar›fl›kt›r. T hücreler, koruyucu cevapta esas komponenttir ve bu hücrelerle infekte makrofajlar›n etkileflmesi infeksiyonun kontrolünde önemli bir faktördür. ‹mmun cevap M.tuberculosis alveol yüzeyine eriflti¤i zaman bafllar. (29)
Tuberkülozda immun cevab›n anahtar komponentleri özellikle CD4+ (T helper) hücreler olmak üzere T lenfositler ve alveolar makrofajlard›r. Makrofajlar M.tuberculosis’e karfl› savunmada esas fagositik hücrelerdir. Di¤er taraftan interferon gama gibi sitokinlerin sekresyonu ile makrofajlar›n çeflitli etkin fonksiyonlar› uyar›l›r.T lenfositler granülomlar›n oluflmas› için önemlidir. Ayr›ca tuberküloz infeksiyonu olan hastalar›n dolafl›m›ndaki lenfositler, tuberkülin ve M.tuberculosis antijenleri ile invitro olarak uyar›ld›¤› zaman ço¤alabilme
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
yetene¤inde olduklar› gösterilmifltir (30). ‹nterferon a, makrofajlar› hücre içindeki basili öldürmek için aktive ederken di¤er taraftan da muhtemelen infeksiyonu kontrol eder. ‹nterferon a’n›n esas üreticileri CD4 ve CD 8 T hücreler ve do¤al öldürücü hücrelerdir.
Bir çok çal›flmada, özellikle CD4 T hücrelerinin tuberküloza karfl› korunmada merkezi bir göreve sahip oldu¤u görülmüfltür (29, 30).
M.tuberculosis’e karfl› koruyucu immunitede, özellikle interferon a ve interlökin-2 üreten tip 1 (Th 1) yard›mc› T lenfositlerin iliflkisi oldu¤una inan›l›r. Tüberkülozlu hastalarda Th1 sitokinler hastal›¤›n oldu¤u bölgede bask›nd›r fakat periferik kanda sistemik immun cevap, Tip 2 (th 2) yard›mc› T hücre sitokini ‹L-4 üretiminde azalma, periferik kan T hücreleri taraf›ndan ‹FN a ve ‹L-2 sekresyonunda azalma ile karakterizedir. Tuberkülozlu hastalar›n monositleri interferon a üretimini azaltarak, büyüme faktör-` ve ‹L-10’nun artm›fl miktarda üretir (31).
Tuberküloz hastal›¤› bafllad›ktan sonra vücutta ilerleyicidir. Bu da koruyucu cevaba neden olan Th1 den daha az etkin olan ve daha fazla doku hasar›na neden olan Th 2 patolojik yola dönüfl ile olur (32).
‹mmunmodülatör etkisi olan etkenler: ‹FN a, ‹FN _, imiquimod, ‹L-12, GM-CSF, levamizol, veya transfer faktör.
‹nterferon a
‹FN a, antimikobakteryal konak savunmas› için esast›r. ‹FN a, nitrik asit gibi reaktif nitrojen ara ürünlerininin üretimini sa¤layarak makrofajlar›n mikobakteriyal kapasitesini artt›r›r.(33) Tüberkülozlu hastalarda tedavi edici olarak ‹FN a’n›n ilk çal›flmalar› 1997 de Condos ve ark. taraf›ndan rapor edildi. Hastalara mevcut tedaviye ilaveten aerosol fleklinde ‹FN a 500 mg haftada 3 kez verildi. Balgam yaymalar›nda negatifleflme ve koloni say›s›nda azalma tespit edildi (34). Bu çal›flmalar› takiben birçok çal›flma yap›lm›flt›r. Yine Condos ve ark. taraf›ndan pulmoner tuberkülozlu hastalarda yap›lan ve 2004 de bildirilen çal›flmada aerosol ‹FN a ile lokal immun cevap artt›r›labilir oldu¤u gösterildi (35). Kore’deki çal›flmada 6 ay süre ile ço¤ul ilaç dirençli (Ç‹D) akci¤er tuberkülozu olgulara 2 milyon ‹U ‹FN a haftada 3 kez aerosol olarak verilmifltir. ‹FN a inhalasyon tedavisinin konvensiyonel tedaviye cevaps›z Ç‹D tuberküloz vakalar›n›n baz›lar›nda etkili oldu¤u gösterilmifltir (36). ‹FN a’n›n aerosol tarz›nda kullan›m›na iliflkin di¤er çal›flmalar, ilac›n güvenli oldu¤unu, iyi tolere edilebildi¤ini, ilaç kullan›m süresince bakteriyolojik, klinik ve radyolojik iyileflmeler olmas›na ra¤men, tedavi sonras› nüksler görüldü¤ünü bildirmektedir (37-38).
IL-2
‹nterlökin 2 M.tuberculosise karfl› T hücre cevab›n›n ayarlanmas›nda merkezi bir role sahiptir. Rekombinan insan ‹L-2 ile yap›lan çift kör plasebo kontrollü, ilaca hassas, akci¤er tuberkülozu vakalar›nda, geçici sistemik etkilerinin olmas›na ra¤men 450000 IU deri içine ‹L-2 uygulanm›fl, fakat basil klerensini artt›rmad›¤› görülmüfltür (39).
Tümör Nekroz Faktör alfa
TNF _ tuberkuloz infeksiyonunda hem kona¤›n immun cevab›nda hem de tuberküloz immunpatolojisinde merkezi bir rol oynar. TNF _ aktive monosit ve makrofajlarla esas olarak üretilen proinflamatuvar bir sitokindir. TNF üretimi granulomlar›n oluflmas› için gereklidir. Bir çok çal›flma
granulomatöz lezyonlar›n koruyucu oldu¤unu ve immun cevab›n baflar›s›n› gösterdi¤ini kan›tlad›. ‹nfliximab ve etanercept gibi TNF _’y› nötralize eden bir çok terapödik ilaç gelifltirilmifltir. Romatoid artrit ve Chron hastal›¤›nda kullan›lan bu ilaçlar›n tedavi süresinde latent tüberkülozu aktive etti¤ini bildiren çal›flmalar vard›r (40, 41, 42, 43). TNF _ antagonist tedavi sonras› granulom geliflimi gözlenen olgular bildirilmifltir (44).
Thalidomide
Thalidomide’in TNF _ üretimini bask›lad›¤› deneysel çal›flmalarda ve bir klinik çal›flmada gösterildi. Erken araflt›rmalar insan monositlerini stimüle ederek TNF _’y› seçici olarak bask›lad›¤›n› gösterdi. HIV infeksiyonu olan veya olmayan tuberkülozlu hastalarda talidomide’in TNF _ seviyesini serum ve plazmada azaltt›¤› tespit edildi (45). Talidomide 2 tuberküloz menenjitli genç olguda yararl› ve iyi tolere edilebilir oldu¤u görüldü. Yayg›n intrakraniyal tuberkülosis ile komplike akci¤er tuberkulozlu olgularda mevcut tedaviye ilaveten Talidomide eklenmesi ile absenin geriledi¤i görülmüfltür (46).
Talidomide bugün için tuberküloz tedavisinde deneysel aflamadad›r.
KAYNAKLAR
1. Hui CK, Lau GKK. Advances in immunomodulating therapy of HBV infection. Int. J. Med. Sci. 2005; 2: 24-9
2. Sprengers D, Janssen HLA. Immunomodulatory therapy for chronic hepatits B virus infection Fundamental & Clinical Pharmacology 2004; 19: 17- 26.
3. Lebray P, Vallet-Pichard A, Michel ML, Fontaine H, Sobosky R, Brechot C. Immunomodulatory drugs therapeutic vaccine in chronic hepatitis B infection. Journal of Hepatology. 2003; 39: 151-9.
4. Gianotti N, Foppa C Boeri E, Marinelli M, Finazzi R, Lazzarin A. Hepatitis B surface antigen clearance and apperance of antibodies against hepatitis B surfacr antigen after treatment with recombinant interleukin 2 in a human immunodeficency virus- infected patient Hepatology 2000; 1409-500.
5. Thibault V, Delaugeree. Calvez V, Costagliola D, Tubiana R, Katlama C. Interleukin 2 treatment does not modify hepatitis B or C replication in human immunomodeficiency virus-infected patients: results from a randomized control trial. Hepatology 2002; 11: 238-9.
6. Nelson RP Ballow M.‹mmunomodulation and immunotherapy drugs cytokines, cytokinereceptors and antibodies. J. Allergy Clinimmunol 2003; 111- 2: 720-3.
7. Carreno V, Zeuzem S, Hopf U. et al A phase study of recombinant human interlukin-12 in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2000; 32: 317-24. 8. Martin J, Quiroga JA, Bosch O, Carreno V. Changes in cytokne production during therapy with granulocyte-macrophage colony stiulating facrtor in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 1994; 1156-61 .
9. Chien RN, Liaw YF, Chen TC, Yeh CT, Sheen LS. Efficacy of thymosin _1 in patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial. Hepatology 1998; 1383-7.
10. You J, Zhuang L, Tang BZ. et al. A randomized controlled clinical trial on the treatment on thymosin a1 ersus interferon-_ in hepatitis B. World J Gastroentrology 2001; 7: 411-4.
11. Saruc M, Yuceyar H, Kucukmetin N, Demir MA, Kandilo¤lu AR. Combination thymosin-alpha 1 and interferon-alpha 2b in the treatment on anti- HBe-positive chronic hepatitis B in Turkey. Hepatogastroenterology. 2002; 49: 798- 802.
12. Andreone P, Cursaro C, Gramenzi A. et al. A randomized controlled trial of thymosin _1 versus ›nterferon alfa treatment in patients with hepatitis B e antigen anibody- and hepatitis B virus DNA- positive chronic hepatitis B Hepatology 1996; 24: 774-7.
13. Lau GKK, Nanj, A,Hou J. et al. Thymosin- _1 and famciclovir combination therapy activates T-cell response in patients with chronic hepaititis B virus infection in immune-tolerant phase. Journal of Viral Hepatitis. 2002; 9: 280-287
14. Liaw YF. Advances in liver disease: hepatitis B. Journal of Gastroentrology and Hepatology. 2002;17: 406.
15. Karayiannis P. Hepatitis B virus: old, new and future approaches to antiviral treatment. Journal of Antimicrobal Chemotherapy. 2003; 51: 761-85.
16. Delaney WE, Bartholomeusz A, Locarnini SA. Evolving therapies for the treatment of chronic hepatitis B virus infection. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11: 169-87.
17. Lau KKG. Management of chronic hepaititis B.Use of immunmodulatory (other than interferon) for the treatment of chronic hepatitis B virus infection, Journal of Gastroentrology and Hepatology. 2000; 15: 46- 522002; 11: 169-87.
18. Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis 2005; 333-45.
19. Buti M, Esteban RDrugs in Development for Hepatitis B. Drugs 2005; 66: 1451-62.
20. Cooksley WGE, Piratvisuth T, Lee SD. et al. Peginterferon _-2a (40 kDa):an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis BJournal of Viral Hepatitis.2003; 10: 298-305.
21. Pol S, Nalpas B, Driss F. et al. Efficacy and limitations of a specific immunotherapy in chronic hepaititis B. Journal of Hepatology. 2001: 34; 917- 9.
22. Heathcote J, McHutchison J, Lee S. et al. A pilot study of the CY-1899 T-cell vaccine in subjects chronically infected with hepatitis B virus. Hepatology. 1999; 531-6.
23. Michel ML. Towards immunotherapy for chronic hepatitis B virus infections. Vaccine. 2002: 83-8.
24. Vandepapeliere P. Therapautic vaccination against chronic viral infections. The Lancet Infectious Diseases 2002; 2: 353-67.
25. Thermet A, Rollier C, Zoulim F, Trepo C, Cova L. Pogress in DNA vaccine for prophylaxis and therapy of hepatitis B. 2003; 21: 659-62.
26. Roy MJ, Wu MS, Barr LJ. et al. Induction of antigen-specific CD8+ T cells, T helper cells, and protective levels of antibody in humans by particle- mediated administrationof a hepatitis B virus DNA vaccine. Vaccine 2001; 19: 764-78.
27. Safadi R, Israeli MDE, Papo O. et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection via oral immune regulation toward hepatitis B virus proteins. The American Journal of Gastroentrology 2003; 98: 2505-15.
28. Kao JH, Chen DS. Global control of hepatitis B vrius infection. The Lancet Infectious Diseases 2002; 2: 395-403.
29. Tufariello JM, Chan J, Flynn JL, Latent Tuberculosis:mechanisms of host and bacillus. That contribute to persistent infection The Lancet Infectious Diseases 2003; 3: 578-90.
30. Condos R, Rom WN, Liu YM, Schluger NM. Local immune responses correlate with presentation and outcome in tuberculosis. Am. J, Respir, Crit, Care, Med, 1998; 157: 729-35.
31. Barnes P, F.Immunotherapy for Tuberculosis: Wave of the future or Tilting at Windmmills. Am, J, Respir Critl Care Med 2003; 168: 142-3.
32. Iseman MD. Tuberculosis Therapy: past, present and future Eur, Respir, J 2002;20:Suppl. 36: 87-94.
33. Wallis RS. Reconsidering adjuvant immunotherapy for tuberculosis. CID 2005; 41: 201-8.
34. Condos R, Rom WN, Schluger NM. Treatment of multidrug-resistant pulmonary tuberculosis with interferon-gamma via aerosol. Lancet 1997; 16: 350:524.
35. Condos R, Rom WN, Hull FP., Schluger NM., Smaldone GC. Regional deposition of aerosolized interferon-gamma in pulmoary tuberculosis. Chest.2004; 125: 2146 -55.
36. Koh WJ, Kwon J, Suh GY. et al.Six month Therapy with Aerozolid Interferon a for Refractory Multidrug-Resitant pulmonary Tuberculosis J Korean Med Sci. 2004; 19: 16771 (MedLine).
37. Suarez-Mendez R, Garcia-Garcia I, Fernandez-Olivera N. et al. Adjuvant interferon gamma in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis: a pilot study. BMC Infectflous Diseases 2004; 4 (Medline).
38. Giosue S,Casarini M,Alemanno L. et al. Effects of aerosolized interferon-a in patients with pulmonary tuberculosis. Am, J, Respir, Crit, Care, Med, 1998; 158: 1156-62.
39. Johnson JL, Ssekasanvu E,Okwera A. et al. Randomized trial of adjunctive interleukin-2 in adults with pulmonary tuberculosis. Am, J, Respir, Crit, Care, Med, 2003; 168: 185-91.
40. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, Steven Manners, Skamene E, Log R, Vinh DC. Anti-tumour necrosis factor agent and tuberculosis risk:mechanisms of action and clinical management. The Lancet Infectious Diseases 2003; 3: 148-55.
41. Vlachaki E., Psathakis K, Tsintiris K, Iliopoulos A. Delayed response to anti-tubercuosis treatment in a patient on infliximab. Respiratory Medicine 2005; 99: 648-52.
42. Wallis RS. Anti-tuberculosis treatment and infliximab. Respiratory Medicine 2005; 41: 201-208.
43. Bieber J, Kavanaugh A, Consideration of the risk and treatmnetn of tuberculosis in patients who have rhumatoid arthritis and recieve biological treatments. Rheum Dis Clin Nam. 2004; 257-70 .
44. Vavricka SR,Wettstein T, Speich R, Gaspert A, Bachli EB. Pulmonary
granulomas after tumour necrosis factor alpha antagonist therapy. Thorax 2003; 58: 278-9.
45. Fu LM., Fu-Liu CS. Thalidomide and tuberculosis. Int J. Tuberc Lung Dis. 2002; 6: 569-72.
46. Roberts MTM, Mendelson M, Meyer P, Carmicheal A, Lever AML. The use of thalidomide in the treatment of intracranial tuberculomas in adults:two case reports. Journal of Infection 2003; 47: 251-5.
HIV infeksiyonu bir çok organ› etkileyen çok karmafl›k bir hastal›kt›r. HAART tedavisinin gelifltirilmesi hastal›¤›n kontro- lü yönünden büyük umutlar yaratm›flt›r. Ancak HAART mali- yet, yan etkiler, çok say›da ilaç kullanman›n yaflam kalitesine olumsuz etkisi ve direnç sorununu da beraberinde getirmifltir (1). Bunun yan› s›ra mevcut bilgiler, infekte hücre gruplar›nda latent kalarak uzun süre yaflayan HIV-1’in, infekte kiflilerden antiretroviral ilaçlar kullanarak eradikayonunun çok güç oldu- ¤unu göstermektedir. Bu nedenle bilim adamlar› farkl› etki me- kanizmalar›n› kullanan tedavi seçenekleri gelifltirmeye yönel- mifltir. En son olarak 2003 y›l›nda kullan›ma giren füzyon inhi- bitörü antiretroviral ilaçlar bunun bir örne¤idir (2).
Bir di¤er yaklafl›m da son birkaç y›l içinde yo¤unlaflan gen tedavisi çal›flmalar›d›r. HIV infeksiyonunda gen tedavisi çal›fl- malar› araflt›rmac›larda hem heves, gayret oluflturmufl hem de hayal k›r›kl›klar› yaratm›flt›r. Bir enzim eksikli¤inde yürütülen gen tedavisi çal›flmas›nda bir gönüllünün prosedüre ba¤l› komplikasyonlar nedeniyle ölmesi üzerine 1990’lar›n sonunda bütün gen tedavi çal›flmalar› durdurulmufltur. Son zamanlarda, HIV infeksiyonu d›fl›ndaki di¤er baz› koflullarda gen tedavisi- nin baflar›s›n›n ortaya konmas› ilgi ve heyecan› yeniden do¤ur- mufltur. Teknolojideki geliflmeler de bu alandaki sorunlar›n çö- zümüne katk› sa¤lam›flt›r.
Gen tedavisinin amac› vücutta, hastal›¤› oluflturan hücreler- de hatal› genle yer de¤ifltirerek veya fonksiyonel genlerin kop- yalar›n› ç›kar›p fonksiyon gösteremeyen genlerle yer de¤ifltiren fonksiyonel genler sa¤layarak hastal›klar› tedavi etmektir. Ek- lenen genler, istenen etkiyi oluflturabilen do¤al genler olabile- ce¤i gibi genetik mühendisli¤i ile elde edilen veya de¤ifltirilen genler olabilmektedir.
Temel olarak iki tip gen tedavisi vard›r. Germ-line gen te- davisi ile geni sperm, ovum gibi üreme hücrelerine veya gele- cekte olas› embriyoya yerlefltirerek sonraki nesillere geçebile- cek genetik anomalilerin düzelmesi beklenmektedir. Üzerinde çal›fl›lan gen tedavisi uygulamalar›n›n ço¤u ise di¤er tip olan somatik gen tedavisi alan›ndad›r. Bu tip tedavide, tedavi edici genler doku veya hücre içine yerlefltirilerek hastada eksik olan veya fonksiyon göremeyen protein veya substans›n do¤al yolla oluflmas›n› sa¤lar.
Gen yap›s›n›n laboratuar koflullar›nda nas›l de¤ifltirilebile- ce¤i 1970’lerin bafllar›ndan beri bilim adamlar› taraf›ndan bi- linmektedir. ‹stenen DNA fragman›n› içeren spesifik gen se- kans› al›n›p bir baflka genin DNA’s›n›n içine yerlefltirilir. So- nuçta elde edilen ürün rekombinant DNA’d›r.
Kanser, bipolar hastal›k, Alzheimer hastal›¤›, kalp hastal›k- lar›, diabet gibi bir çok hastal›kta genetik özelliklerin rolünün anlafl›lmas› bilim adamlar›n›n gen tedavisine ilgisini yo¤unlafl- t›rm›flt›r. Bu hastal›klarda genler tek sorumlu olmamakla birlik- te uygun çevresel faktörlerin varl›¤›nda hastal›¤a duyarl›l›¤›n artmas›na neden olabilmektedirler. Bu hastal›klarda yürütülen
gen tedavisi çal›flmalar›na 1990’larda kistik fibrozis, beyin tü- mörleri, stroka neden olan damar t›kan›kl›klar› üzerinde çal›fl- malar eklenmifltir.
HIV infeksiyonunda gen tedavisi kullan›lmas› baz› önemli varsay›mlara dayanarak gelifltirilmifltir. ‹lk ad›m, hücreleri HIV infeksiyonuna dirençli hale getiren bir gen oldu¤unun varsay›l- mas›d›r. Teorik olarak bu gen, stem cell’e yerlefltirilse, stem- cell’in oluflturaca¤› tüm hücre dizilerine (yavru hücrelere) tafl›- narak bu hücreleri HIV’e dirençli hale getirecektir. Yine teorik olarak, HIV’e dirençli yeni hücreler, HIV’in tahrip eti¤i CD4 ve di¤er ba¤›fl›kl›k hücrelerinin yerini alacakt›r. Sonuçta im- mün sistem bu yeni hücreler taraf›ndan yönetilecek, HIV, im- mün sistemi zay›flatamayacakt›r. Bir sonraki ad›mda, hücreleri HIV infeksiyonuna dirençli hale getirecek bir gen bulunmas› gerekmektedir. Böyle bir gen elde edildi¤inde bunun hücre içi- ne sokulabilmesi, içine yerleflti¤i hücreyi hasarlamamas› ve hastal›k oluflturmamas› da gerekmektedir.
HIV infeksiyonunun Stem cell’e dayal› gen tedavisinde amaç antiviral genleri primitif hemopoetik kök hücrelere yer- lefltirilerek HIV replikasyonunun ve AIDS e ilerlemenin bask›- lanmas›d›r. Bu antiviral genlerin, matur kan hücrelerinde dife- ransiyasyonundan sonra HIV e dirençli konak hücre gruplar› oluflturmas› beklenmektedir (3).
HIV infeksiyonunda gen tedavisi çal›flmalar›nda en s›k ter- cih edilen hücreler CD34 kök hücresi ve CD4 T lenfositleri ol- mufltur (4, 5).
HIV’e karfl› gelifltirilen gen tedavileri aras›nda suisid gen- ler, RNA temelli teknoloji, dominant negatif viral proteinler, intraselüler antikorlar, intrakinler, peptitler yer almaktad›r (6). Bunlar›n aras›nda M87oRRE, Rz2, 12-Nef, VRX496, RevM10 ve polAS olarak adland›r›lan genlerle yap›lan çal›flmalarda önemli ilerlemeler kaydedildi¤i bildirilmektedir ( 7, 8, 9, 10).
Son y›llarda antisens, ribozom ve RNA- tuza¤›na dayal›