Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, Bursa
I. Antibiyotik kullan›m›ndaki stratejiler (Antibiyotik kullan›m›n›n yönetimi)
1. Antibiyotik kullan›m›n›n k›s›tlanmas›
2. Antibiyotik kullan›m› ve direnç profiline dayanarak hastane formülerinde s›n›rlama veya k›s›tlama
3. Antibiyotik kullan›m›n›n klavuz ve protokoller kullan›larak yap›lmas› (optimal hale getirilmesi)
4. Gereksiz antibiyotik kullan›m›ndan kaç›nmak (endikasyon varl›¤›nda antibiyotik kullan›m›)
5. Uygun tan› yöntemlerinin kullan›lmas›
6. Uygun ampirik antibiyotik kullan›m› (lokal epidemiyolojik bulgulara dayanarak uygun antibiyotik seçimi)
7. Antibiyotik tedavisinde de-eskalasyon 8. Antibiyotik tedavi sürelerinin k›salt›lmas›
9. Farmakokinetik/farmakodinamik parametrelerin dikkate al›nmas›
10. Rotasyon fleklinde antibiyotik kullan›m› ve programl› antibiyotik de¤iflimi (heterojen antibiyotik kullan›m politikalar›).
II. ‹nfeksiyon kontrolü stratejileri
Tablo 1. Antibiyotik direncinin ortaya ç›kmas› ve yay›lmas›n› önleyici stratejiler
azalma oldu¤unu saptam›fllard›r.
Gruson ve ark. (17)’n›n yapt›klar› çal›flmada ise antibiyotik rotasyonu ve k›s›tlamas› ile ventilatörle iliflkili pnömoni insidans›nda belirgin azalma ve antibiyotik duyarl›l›k oranlar›nda iyileflme oldu¤u bildirilmifltir.
Hastanemiz Reanimasyon ve YBÜ’de yapt›¤›m›z bir çal›flmada hastalar›n sürekli olarak infeksiyon hastal›klar› konsültan› taraf›ndan izlenmesi ve sefoperazon/sulbaktam ile imipenemin ampirik tedavide hastadan hastaya sürekli de¤ifltirilmesi ve siprofloksasinin ampirik tedavi flemas›ndan ç›kar›lmas› sonucu mortalitede belirgin de¤ifliklik olmaks›z›n antibiyotik direnç oranlar›nda anlaml› azalma saptad›k (18).
Antibiyotiklerin rotasyon yap›larak kullan›lmas› konusundaki çal›flmalara genel olarak bak›ld›¤›nda al›nan olumlu sonuçlar› afla¤›daki gibi s›n›flamak mümkündür:
1. Antibiyotik direncinde azalma,
2. Yo¤un bak›m infeksiyonlar›n›n insidans›nda azalma (özellikle ventilatörle iliflkili pnömoni),
3. ‹nfeksiyonlar›n ampirik tedavisinde uygun antibiyotik kullan›m oranlar›nda iyileflme,
4. Dirençli gram negatif çomak ve gram pozitif kok infeksiyonlar›nda azalma,
5. Mortalitede ve infeksiyonla iliflkili mortalitede azalma, 6. Tedavi maliyetlerinde azalma,
7. Dirençli gram negatif çomaklarla kolonizasyonda azalmad›r (6, 18, 19, 20, 21).
Bununla birlikte bu stratejinin dirençli gram negatif çomaklar ile kolonizasyonu ve infeksiyonu azaltmad›¤›n›, YBÜ’de vankomisin dirençli enterokok kolonizasyonunu etkilemedi¤ini gösteren çal›flmalarda mevcuttur (22, 23).
Nötropenik hastalarda yap›lan bir çal›flmada ise direnç üzerine belirgin etki gözlenmemekle birlikte, enterokok infeksiyonlar›nda art›fl bildirilmifltir (24).
Genetik olarak bak›ld›¤›nda antibiyotik rotasyon programlar›n›n baflar›s› veya baflar›s›zl›¤› üzerine bakterilerin antibiyotiklere direncinde önemli rol oynayan integronlar›n etkilerinin mevcut olabilece¤i düflünülmektedir. ‹ntegronlar çevredeki bask›ya (antibiyotik vd.) yan›t olarak ortamdaki direnç genlerini yakalama ve harekete geçirme kapasitesine sahiptirler. Gen kaseti olarak integrona giren direnç genleri bakteride yeni direnç problemlerine neden olabilmektedir. Antibiyotik rotasyon politikalar› ile bu gen kasetlerinin integrondan kayb›n›n mümkün olabilece¤i düflünülmektedir (25).
Tüm bu çal›flmalara karfl›n rotasyon uygulamas›nda hangi antibiyotikler kullan›labilir, rotasyon süreleri ne kadar olmal›d›r, gram pozitif kok infeksiyonlar›nda uygulanabilirlik, maliyet gibi sorular henüz yan›tlanmam›flt›r (11, 26).
Baz› yazarlar direnç geliflimi aç›s›ndan yüksek potansiyele sahip antibiyotiklerin infeksiyon hastal›klar› konsültasyonuna b›rak›lmas› halinde böyle bir rotasyon uygulamas›n›n gerekli olmad›¤›n›, rotasyon politikalar›n›n dirençte sadece dalgalanmalara yol açaca¤›n›, direnç oranlar›n› düflürmeyece¤ini öne sürmekte ve ayr›ca yüksek direnç potansiyeline sahip antibiyotiklerin YBÜ’lerinde rotasyonunun yeni direnç problemleri yaratabilece¤ini düflünmektedir (5, 27). Matematik modeller de bir program fleklinde planlanmam›fl kar›fl›k antibiyotik kullan›m›n›n rotasyon uygulamas›na göre antibiyotik direncinin ortaya ç›k›fl›n›n azalt›lmas›nda daha üstün olaca¤›n› desteklemektedir (28).
Sonuç olarak antibiyotik kullan›m› ile direnç geliflimi aras›nda bir iliflki mevcuttur. Antibiyotiklerin kullan›m›ndaki
stratejiler antibiyotik direncinin önlenmesinde oldukça önemli olmakla birlikte, bu stratejiler tek bafl›na antibiyotik direncini önlemede çözüm olarak kabul edilmemeli, bu stratejilerle birlikte infeksiyon kontrol önlemleri ödün verilmeksizin uygulanmal›d›r. E¤itimin bu stratejilerin hedefine ulaflmas›nda anahtar rol oynad›¤› unutulmamal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Schlaes DM, Gerding DN, John JF, et al. Society for healthcare epidemiology of America and Infectious Diseases Society of America Joint Committe on the prevention of Antimicrobial Resistance: Guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals . Clin Infect Dis 1997; 25: 584-99.
2. Trouillet JL, Chastre J, Vuagnat A,et al. Ventilator associated pneumonia caused by potentially drug resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 531-9.
3. El Amari EB, Chamot E, Auckenthaler R, Pechere JC, Van Delden C. Influence of previous exposure to antibiotic therapy on the susceptibility pattern of Pseudomonas aeruginosa bacteremic isolates. Clin Infect Dis 2001; 33: 1859-64.
4. Goossens H, Ferech M, Stichele RV, Elseviers M, ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross- national database study. Lancet 2005; 365: 579-87.
5. Cunha BA. Effective antibiotic-resistance control strategies. Lancet 2001; 357: 1307.
6. Kollef MH. Is there a role for antibiotic cycling in the intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29(Suppl): 135-42.
7. Kollef MH, Micek ST. Strategies to prevent antimicrobial resistance in the intensive care unit. Crit Care Med 2005; 33: 1845-53.
8. Yates RR. New intervention strategies for reducing antibiotic resistance. Chest 1999; 115: 24-7.
9. Giamarellou H, Antoniadou A. The effect of monitoring of antibiotic use on decreasing antibiotic resistance in the hospital. In: Symposium on antibiotic resistance: Origins, evolution, selection and spread. London, Ciba Foundation. 1997: 76-86.
10. White AC, Atmar RL, Wilson J, Cate TR, Stager CE, Greenberg SB. Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes. Clin Infect Dis 1997; 25: 230-9.
11. Akal›n H. Yo¤un bak›mlarda direnç geliflmesini önleme yöntemleri. ANKEM Derg 2001; 15: 425-36.
12. Geissler A, Gerbeaux P, Granier I, Blanc P, Facon K, Durand-Gasselin J. Rational use of antibiotics in the intensive care unit: impact on microbial resistance and costs. Intensive Care Med 2003; 29: 49-54.
13. Ibrahim EH, Ward S, Sherman G, Schaiff R, Fraser VJ, Kollef MH. Experience with a clinical guideline for the treatment of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2001; 29: 1109-15.
14. Micek ST, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator- associated pneumonia. Chest 2004; 125: 1791-9.
15. Gerding DN, Larson TA, Hughes RA, et al. Aminoglycoside resistance and aminoglycoside usage: 10 years of experience in one hospital. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 1284-90.
16. Kollef MH, Vlasnik J, Sharpless L, Pasque C, Murphy D, Fraser V. Scheduled change of antibiotic classes. A strategy to decrease the incidence of ventilator-associated pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1040- 8.
17. Gruson D, Hilbert G, Vardas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit. Impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-43.
18. Akal›n H, Kahveci F, Özak›n C, et al. Influences of alternate therapy protocol and continuous infectious disease consultation on antibiotic susceptibility in ICU. Intensive Care Med 1999; 25: 1010-2.
19. Kollef MH, Ward S, Sherman G, et al. Inadequate treatment of nosocomial infections is associated with certain empiric antibiotic choices. Crit Care Med 2000; 28: 3456.
20. Moss WJ, Beers MC, Johnson E, et al. Pilot study of antibiotic cycling in a pediatric intensive care unit. Crit Care Med 2002; 30: 1877-82.
21. Raymond DP, Pelletier SJ, Sawyer RG. Antibiotic utilization strategies to limit antimicrobial resistance. Semin Respir Crit Care Med 2002; 23: 497- 501.
22. Puzniak LA, Mayfield J, Leet T, Kollef M, Mundy LM. Acquisition of vancomycin-resistant enterococci during scheduled antimicrobial rotation in an intensive care unit. Clin Infect Dis 2001; 33: 151-7.
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
colonization with antibiotic resistant bacilli in a neonatal intensive care unit. Pediatrics 2002; 110: 707-11.
24. Dominguez EA, Smith TL, Reed E, Sanders CC, Sanders WE. A pilot study of antibiotic cycling in a hematology-oncology unit. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): 4-8.
25. John JF, Rice LB. The microbial genetics of antibiotic cycling. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): 22-31.
26. Ibrahim KH. Intensive care unit antimicrobial resistance and the role of the pharmacist. Crit Care Med 2001; 29(Suppl): 108-13.
27. Cunha BA. Antibiotic resistance. Control strategies. Crit Care Clin 1998; 14: 309-27.
28. Bergstrom CT, Lo M, Lipsitch M. Ecological theory suggests that antimicrobial cycling will not reduce antimicrobial resistance in hospitals. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 13285-90.
Antibiyotiklere karfl› artan direnç problemi, çoklu dirençli mikroorganizmalarla geliflen infeksiyonlara yol açmaktad›r. Antibiyotiklerin daha iyi ve daha az kullan›m›, infeksiyon kontrolunun gelifltirilmesi ve yeni antibiyotiklerin kullan›m alan›na girmesi ile direnç sorununun, k›smen çözülebilece¤i düflünülmektedir. Antibiyotik kullan›m›na ba¤l› direncin seçilmesini önlemeye yönelik olarak, elimizde var olan antimikrobik ajanlar› en iyi flekilde kullanmak durumunday›z. Yeni bir antibiyoti¤in kefliften piyasaya ç›kmas›na kadar olan süreç, 8-12 y›l› bulan çok uzun bir yoldur (1, 2).
Stafilokok, enterokok ve pnömokoklar, antibiyotik direncine en fazla s›kl›kla yol açan, gram-pozitif mikroorganizmalard›r. Metisilin-rezistan Staphylococcus aureus (MRSA) infeksiyonlar›n›n %25’ten fazlas›n› bakteremilerin oluflturmas›, enterokoklar›n S. aureus’a oranla daha az patojen olmalar›, ancak sefalosporinlere kazan›lm›fl direnç göstermeleri nedeniyle önemli f›rsatç› infeksiyonlara yol açmalar›, infeksiyon etkenleri olarak önemlerini ortaya koymaktad›r. Yüksek-düzey aminoglikozit direnci ile birlikte, enterokok infeksiyonlar›n›n tedavisi güçleflmifltir çünkü bu infeksiyonlar›n optimal tedavisi için baflvurulan `-laktam ve aminoglikozitlerin kombine kullan›m› ile ortaya ç›kan sinerjik etkiden, yararlan›lamamaktad›r. Bir de vankomisin-rezistan enterokok (VRE)’lar›n sahneye ç›k›fl› ile bu infeksiyonlar›n tedavisi daha da problem oluflturmaktad›r. ‹ngiltere’de klinik Enterococcus faecium izolatlar›n›n %25’i, Amerika Birleflik Devletleri (ABD)’nde %47-70’i vankomisine direnç göstermektedirler. Bu direnç ABD’de birkaç MRSA izolat›na da yay›lm›flt›r. Yak›n gelecekte glikopeptidlere yüksek düzeyde dirençli MRSA kökenleri s›k rastlan›r duruma gelebilir. Yine penisilin dirençli pnömokok izolatlar›n›n ise %70’i Uzak Do¤u ülkelerinden, %30-40’› ABD, ‹spanya, Fransa, Portekiz’den bildirilmektedir (3).
Çoklu dirençli gram-pozitif infeksiyon etkenleri aras›nda en büyük tehlikeyi MRSA izolatlar› yaratmaktad›r. Bu bakteri önceleri nozokomiyal bir etken olarak tan›mlan›rken, daha sonra sa¤l›k çal›flanlar› ve hastaneyle iliflkili kiflilerde oluflan infeksiyonlardan soyutlanm›flt›r. Son y›llarda da deri-yumuflak doku infeksiyonlar› ve nekrotizan pnömoniye yol açan toplum kaynakl› MRSA (TK-MRSA)’lar›n tan›mlanm›fl olmas› ile, bu infeksiyonlar› önlemeye yönelik yeni stratejiler gelifltirmeye gereksinim do¤mufltur. Bu etkenin doku nekrozu oluflturan sitotoksine sahip olmas›, durumun ciddi boyutunu ayr›ca ortaya koymaktad›r (4).
Toplum kaynakl› infeksiyonlar›n yar›dan ço¤unu solunum yollar› infeksiyonlar› oluflturdu¤undan, bugün en fazla direnç problemi gram-pozitif patojenlere yönelik gibi görünmektedir. Oysa gram-negatif patojenlere karfl› yavafl yavafl geliflmekte olan daha tehlikeli bir dirençle karfl› karfl›ya oldu¤umuzu
görmezlikten gelmek olas› de¤ildir. Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) oluflturan Escherichia coli ve Klebsiella türleri, Enterobacter türleri, Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii, çoklu dirençli gram-negatif çomaklarla oluflan hastane-kaynakl› infeksiyonlarda en s›k karfl›lafl›lan etkenlerdir. Son y›llarda direnç mekanizmalar› h›zl› art›fl göstermifl; üç ya da daha fazla antimikrobik (seftazidim, siprofloksasin, imipenem, piperasilin ya da gentamisin) grubuna dirençli olan gram-negatif organizmalar, çoklu dirençli olarak tan›mlanm›fllard›r. Enterobacteriaceae üyesi bakterilerde daha az s›kl›kla görülmekle birlikte, çoklu dirençli gram-negatif çomak infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›lan karbapenemlere karfl›, özellikle karbapenemleri hidrolize eden kazan›lm›fl `-laktamazlar› ile, Pseudomonas ve Acinetobacter türlerinde direncin giderek yo¤unlaflmas›, tehlikeli boyutta sorunlar yaratmaktad›r. Güvenilir tüm antibiyotiklere dirençli "pan-rezistan" gram-negatif bakteriler ve özellikle Pseudomonas aeruginosa ve Acinetobacter baumannii kökenlerine bugün s›k olmamakla birlikte, rastlanmaktad›r (3, 5).
Yeni Antibiyotikler
Bu direnç problemleri yeni ajanlar›n gelifltirilmesine gereksinimi h›zland›rm›flt›r. Bu bölümde yeni antibiyotiklerin bafll›calar› ve bu antibiyotiklerin yaln›z çoklu dirençli gram- pozitif organizmalarla ve gram-negatif çomaklarla oluflan infeksiyonlar›na yönelik etkilerine a¤›rl›kl› olarak yer verilecektir (Tablo 1).
Oksazolidinonlar Linezolid
Organik sentezle haz›rlanm›fl bir antibiyotik olup, benzersiz bir etki mekanizmas›na sahiptir. Linezolid 50S ribozomal alt ünitesine ba¤lan›r ve ribozomal protein sentezinde bafllang›ç kompleksinin oluflumunu inhibe eder. Bu bölge kloramfenikol ve linkozamidin ba¤land›¤› yerin çok yak›n›d›r. Bu durum linezolidin söz konusu antibiyotikler ile yar›flmaya girmesine neden olmaktad›r. Ancak etki mekanizmalar›n›n ve ba¤lanma bölgelerinin birbirlerinden farkl› olmas› nedeniyle linezolid ile di¤er antibiyotikler aras›nda çapraz direnç oluflmaz. Gram negatif bakteriler endojen d›flar› at›l›m mekanizmas› ile linezolide dirençlidir. Tedavi s›ras›nda 23S rRNA’daki nokta mutasyonu sonucu VRE ve MRSA kökenlerinde linezolid direnci geliflebilir (5, 6).
Linezolid klinik olarak önemi olan S. aureus (metisilin- duyarl› ve -dirençli kökenler), koagulaz-negatif stafilokok, Enterococcus faecium ve Enterococcus faecalis (vankomisin- duyarl› ve -dirençli kökenler) ve streptokoklar (Streptococcus
Doç. Dr. Onur ÖZGENÇ
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
pneumonia’n›n penisilin-dirençli kökenleri dahil) olmak üzere gram-pozitif organizmalar›n ço¤una duyarl›d›r. Etkili oldu¤u di¤er aerop ve anaerop mikroorganizmalar konumuz d›fl›nda kald›¤›ndan burada sunulmam›flt›r.
Linezolidin etkisi genellikle bakteriyostatiktir, S. pneumoniae ve S. pyogenes’e karfl› bakterisidal etki gösterir. Linezolid, gentamisin ile kombine edildi¤inde, streptokoklara karfl› bakterisit etki gösterir. Bu etki stafilokoklarda gözlenmemifltir (6, 8).
Linezolidin 12 saat arayla 400 mg ya da 600 mg dozda oral ya da intravenöz (IV) yoldan, 10-28 gün boyunca kullan›lmas› önerilmektedir. IV infüzyon 30-120 dakikada verilmelidir. Oral yoldan al›nd›¤›nda emilimi ortalama %100’lere kadar ulaflmaktad›r. ‹lac›n %85’i idrarla at›l›rken, %30-40’› de¤iflikli¤e u¤ramaz. Postantibiotik etkisi vard›r. Özellikle akci¤erler olmak üzere, kemik, serebrospinal s›v› gibi birçok vücut bölgesine da¤›l›m› iyidir (7, 8).
Linezolid 2000 y›l›nda afla¤›daki endikasyonlarda kullan›lmak üzere "Food and Drug Administration" (FDA) onay› alm›flt›r (2003):
• Vankomisin-dirençli Enterococcus faecium infeksiyonlar› (bakteremi ile birlikte olanlar dahil) • S. aureus (metisilin-duyarl› ve -dirençli kökenler) ve S.
pneumoniae (penisilin-duyarl› kökenler) ile oluflan nozokomiyal pnömoniler
• S. aureus (metisilin-duyarl› ve -dirençli kökenler), S. pyogenes ve S. agalactiae ile oluflan deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›
• S. pneumoniae (penisilin-duyarl› kökenler) ve S. aureus (metisilin-duyarl› kökenler) ile oluflan toplum kaynakl› pnömoniler ve
• Diyabetik ayak infeksiyonlar› (metisilin-duyarl› ve - dirençli S. aureus)’nda endikedir.
Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ve Chlamydia pneumoniae’ya karfl› aktvitesinin olmamas›ndan dolay› toplum-kaynakl› pnömonilerin ampirik tedavisinde ilk seçenek olarak önerilmez. Linezolid bugüne kadar bildirilen üç VRSA kökenine de bakteriyostatik olarak duyarl› bulunmufltur. Baz› araflt›rmalarda MRSA’ya ba¤l› ventilatör-iliflkili pnömonilerde vankomisine üstün oldu¤u belirtilmektedir. fiant infeksiyonlar›n›n tedavisinden iyi sonuç al›nm›flt›r. Oral formu hastane d›fl›nda kronik osteomiyelit gibi infeksiyonlar›n tedavisinde kullan›labilir; ancak bakteriyostatik bir ajan oluflu nedeniyle direnç geliflme riski göz ard› edilmemelidir (6, 9).
Miyelosüpresyon önemli bir yan etkidir. Gastrointestinal sisteme ait yak›nmalar, daha az s›kl›kla insomni, döküntü, bafl a¤r›s›, bafl dönmesi, monoamin oksidaz›n zay›f reversibl inhibisyonu yan etkiler aras›nda yer almaktad›r. Uzun süre kullan›mda periferik ve optik nöropati geliflebilir (6, 8).
Streptograminler Kinupristin/Dalfopristin
Streptograminler, makrolidler ve linkozamidlerle birlikte MLS ailesini olufltururlar. Bu grubun bir üyesi olan kinupristin/dalfopristin yap›sal olarak birbirinden farkl› iki siklik peptit antibiyoti¤in kombinasyonudur. Yap›sal olarak iki grup molekülden oluflan (grup A ve B) bu antibiyotik, ayr› ayr› bakteriyostatik etki gösterirlerken, uygun oranlarda (kinupristin/dalfopristin: 30/70) bir araya geldiklerinde bakterisidal etki gösterir. Sinerjik aktivitenin grup A streptograminlerin neden oldu¤u ribozomal (50S ünitesi) yap›sal de¤ifliklikten ve grup A ve B streptograminlerin s›ras›yla protein sentezinin erken ve geç fazlar›n› inhibe etmelerinden kaynakland›¤› düflünülmektedir (6, 10).
Klinik kullan›mda FDA 1999 y›l›nda kinupristin/ dalfopristin için onay›;
• Vankomisine dirençli E. faecium bakteremisi gibi yaflam› tehdit eden infeksiyonlar›n tedavisi,
• Metisiline duyarl› S. aureus ve S. pyogenes’e ba¤l› geliflen komplike deri ve yumuflak doku infeksiyonlar›n›n tedavisi için vermifltir.
Yap›lan çal›flmalar; bir streptogramin türevi olan bu ilac›n yaflam› tehdit eden gram pozitif bakterilerin neden oldu¤u hastane-kaynakl› pnömoni ve damar içi katater ile iliflkili kan dolafl›m› infeksiyonlar› için de önemli bir seçenek oldu¤unu ortaya koymaktad›r. Yine endokardit, osteomiyelit gibi derin- yerleflimli VRE ya da MRSA infeksiyonlar›n›n tedavisinde, bu bakterisidal ajan›n seçimi uygundur; ancak bu preparat bugüne kadar bildirilen üç VRSA kökenine de bakteriyostatik olarak duyarl› bulunmufltur (6, 7, 10).
Vankomisin duyarl› E. faecium’a, vankomisin dirençli olandan iki kat daha etkilidir ve etkinlik vankomisin dirençli kökenlerde bile, vankomisin ile kombine edildi¤inde artar. Vankomisin dirençli E. faecium izolatlar›na ço¤unlukla bakteriyostatik etki gösterir. E. faecalis’e karfl› dirençli oldu¤undan, bu mikroorganizman›n etken oldu¤u infeksiyonlar›n tedavisinde kullan›lmamaktad›r. Koagülaz
Tablo1. 2008 y›l›na kadar ç›kmas› beklenen ve yak›n dönemde piyasadaki yeni antibiyotikler (5).
Yaln›z gram-pozitif koklara etkili Solunum yolu patojenlerine etkili Genifl spektrumlu Kinupristin/dalfopristin (E. faecalis d›fl›nda) Telitromisin Ertapenemc
Linezolid Peptit deformilaz inhibitörleri Doripenemc
Daptomisin Moksifloksasinb Tigesiklin
Oritavansin Garenoksasinb Sitafloksasin
Dalbavansin (VanA VRE d›fl›nda) Gemifloksasinb Anti-MRSA sefalosporinlera
aGenifl spektrumlu ancak MRSA için gelifltirilmifl.
bGenifl spektrumlu ancak S. pneumoniae için gelifltirilmifl ve gram-negatif bakterilere siprofloksasinden daha etkili de¤il. cVarolan karbapenemlere dirençli kökenlere etkili de¤il.
negatif stafilokok (KNS) ve MRSA infeksiyonlar›n›n %90’›na karfl› etkili oldu¤u gösterilmifltir. Metisiline dirençli stafilokok infeksiyonlar›nda ilk seçenek antibiyotik glikopeptit grubu antibiyotiklerdir. Ancak bu antibiyotiklerin bakteriyi öldürme h›zlar› daha düflüktür. Bu antibiyotiklerin S. pneumoniae (%98) ve di¤er streptokok türlerine (%97) duyarl› olduklar› saptanm›flt›r. ‹lac›n birçok dokuya geçifli iyi; santral sinir sistemine penetrasyonu zay›ft›r (6, 7, 10, 11).
Kinupristin/dalfopristin ‹V infüzyondan sonra h›zla kandan dokulara geçer. ‹lac›n uygulamas› 8-12 saatte bir 7.5 mg/kg IV olup, 60 dakikada %5 dekstroz içinde infüzyon fleklindedir. Tedavi süresi 10-14 gündür. En önemli yan etkileri infüzyon bölgesinde a¤r› ve inflamasyondur; ikinci s›kl›kta artralji ve miyalji görülür ki bu bulgular görülen olgular›n yar›s›nda tedaviyi kesmek gerekebilir. Di¤er yan etkiler daha az s›kl›kta görülür (6, 7, 10, 11).
Kinupristin/dalfopristine karfl› direnç oran› sinerjik etkili iki antimikrobiyal ilaç olmas› nedeniyle düflüktür. Kinupristin komponentine karfl› direnç 23S rRNA’da metilasyon sonucu hedefte de¤ifliklik oluflmas›na ba¤l› geliflmektedir. Buradaki mutasyon ayn› zamanda makrolid-linkozamid-streptogramin B (MLSB)’ye karfl› direnç geliflimine de neden olmaktad›r. Dalfopristine karfl› enzimatik inaktivasyona ba¤l› direnç geliflimi sonucunda kombine antibiyoti¤in antibakteriyel etkinli¤i azalmaktad›r. Kinupristin/dalfopristinin E. faecalis’e karfl› etkisiz olmas›n›n nedeni bakterinin aktif d›flar›- pompalama mekanizmas› ile dalfopristini devre d›fl› b›rakmas›d›r (6, 10).
Ketolidler
Telitromisin ve Ketromisin
Eritromisinin yar›-sentetik deriveleridir. Makrolidlere dirençli gram-pozitif mikroorganizmalara karfl› etkinlik göstermekte, asit ortamdan etkilenmemekte ve MLSB direnci indüklenmemektedir. Ribozomlar›n 50S alt ünitesine ba¤lanma yetenekleri yüksektir. Ketolidlerden telitromisin 2001 y›l›nda FDA onay› alm›flt›r (12).
Telitromisinin makrolidlere dirençli S. pneumoniae’ya karfl› in vitro yüksek etkinli¤i vard›r. Buna karfl›n makrolidlere dirençli S. aureus’lara karfl› etkili de¤ildir. Bu aktivite de¤iflikli¤i, bakteri ribozomlar›ndaki yap›sal farkl›l›klarla aç›klanabilir. Ketolidler yap›sal olarak makrolidlere direnç geni (erm geni) tafl›yan stafilokoklara etkili de¤ildir; buna karfl›n MRSA’lar›n ço¤una etkilidir (12).
Ketolidler, ciddi S. pneumoniae infeksiyonlar›n›n tedavisinde, klasik makrolidlere karfl› geliflen direnç mekanizmalar›n› göstermezler. Antibiyoti¤i d›flar› pompalama (Mef eflüks), ribozomal mutasyonlar ve kazan›lm›fl Erm geni tafl›malar› dolay›s›yla, ribozomal metilasyon mekanizmalar› ile direnç gelifltirmezler. Oysa ki; makrolidler ve klindamisine karfl› çapraz-direnç gelifliminde yap›sal Erm geninin ekspresyonu söz konusudur. Ayr›ca Erm geninin ekspresyonu indüklenerek, düflük-düzey makrolit direncine yol açar; ortamda indükleyici bir makrolid bulunmamas› durumunda, klindamisin duyarl› kal›r (13).
Toplum kökenli pnömoniler, kronik bronflitin akut alevlenmeleri, sinüzit ve streptokoksik tonsillofarenjit gibi solunum yollar› infeksiyonlar›n›n tedavisinde kullan›l›rlar. Atipik pnömoni etkenlerine (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae) ve Moraxella caterrhalis’e karfl› aktiftirler (6, 13).
At›l›m› %97 oran›nda böbreklerden olmaktad›r. Belirgin postantibiyotik etkileri vard›r. Telitromisin günlük tek doz 800 mg olarak a¤›z yoluyla 5-10 gün süreyle verilir. ‹laca direnç ribozomlardaki 23S rRNA’da nokta mutasyonuna ba¤l› olarak geliflir. Gastrointestinal sisteme ait yak›nmalar, bulan›k görme ve myastenia gravis’li hastalarda bulgular›n eksaserbasyonu, ilac›n en önemli yan etkileridir (6, 13).
Lipopeptidler Daptomisin
Daptomisin hücre duvar›na etki eden di¤er antibiyotiklerden farkl› olarak, kalsiyuma-ba¤›ml› bir mekanizma ile hücre membran›na ba¤lan›r ve bakteri hücresinde lizise neden olmaks›z›n h›zla bakterisidal etki gösterir. Bu özellik daptomisine bir avantaj sa¤lamaktad›r. Bakteri yap›s›nda inflamasyona neden olan komponentlerin sal›n›mlar› engellenerek, sepsis oluflumunun önüne k›smen geçilebilir. Daptomisinin laktam antibiyotiklerden bir di¤er fark› da bakterilerin logaritmik üreme dönemi d›fl›ndaki di¤er dönemlerinde de etkili olmas›d›r. Bu durum özellikle duyarl› bakterilerle oluflan endokardit, osteomiyelit gibi infeksiyonlar›n tedavilerinde önemli bir avantaj sa¤lamaktad›r (10).
Plazma proteinlerine yüksek oranda (%92) ba¤lan›r. Böbreklerden %78 oran›nda at›l›r. Daptomisinin h›zl› bakterisidal etkisi konsantrasyon-ba¤›ml›d›r. Uygun dozda verildi¤inde spontan direnç geliflimi oldukça nadirdir. ‹laç uzam›fl postantibiyotik etki gösterir (10).