Gram negatif bakterilerde ß-laktam antibiyotiklere dirence yol açan en önemli mekanizma ß-laktamaz enzimleridir. 1980’lerden itibaren bir çok yeni ß-laktam antibiyoti¤in kullan›ma girmesi ile efl zamanl› olarak ß-laktamazlar›n say› ve çeflidinde ani bir art›fl gözlenmifltir. Sefalosporinlere direnç önce Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens ve Pseudomonas aeruginosa'da indüklenebilen kromozomal AmpC (grup C veya grup I olarak da tan›mlanmaktad›r) ß-laktamazlar›n afl›r› sentezi ile ortaya ç›km›fl, daha sonra indüklenebilen AmpC içermeyen Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Salmonella spp. ve Proteus mirabilis gibi mikroorganizmalarda genifllemifl spektrumlu ß- laktamazlar (ESBL) tan›mlanm›flt›r. ß-laktamaz inhibitörlü kombinasyonlar›n klinik kullan›ma girmesinden sonra plazmid kontrolunda AmpC ß-laktamazlar› sentezleyen mikroorganizmalar gözlenmeye bafllanm›flt›r (1).
ESBL'ler
ESBL'ler sefuroksim, sefotaksim, seftriakson, seftizoksim, seftazidim, sefpirom ve sefepim gibi oksiimino sefalosporinleri hidroliz edebilen, aktif bölgelerinde serin bulunan ve genellikle klavulanik asit, sulbaktam veya tazobaktam gibi ß-laktamaz inhibitörleri ile inhibe olan ß-laktamazlard›r (2-5). Karbapenemler ve sefamisinler bunlara dayan›kl›d›r (6, 7). Bu enzimler 1-2 amino asit de¤iflikli¤i ile dar spektrumlu ß- laktamazlardan köken alm›flt›r (7). ESBL'lerin susbtrat özgüllükleri farkl› olabilmektedir. Örne¤in TEM-3, TEM-4, SHV-4 ve SHV-5 gibi baz› enzimler sefotaksim ve seftazidimi ayn› h›zda hidroliz etmekte, baz› ß-laktamazlar ise seftazidimi di¤er sefalosporinlere oranla daha h›zl› hidroliz etmektedir. ESBL üreten bakteriler her zaman aminopenisilinlere (ampisilin veya amoksisilin), karboksipenisilinlere (karbenisilin veya tikarsilin), ve üreidopenisilinlere (piperasilin, mezlosillin) dirençlidir. TEM-52 ve TEM-88 gibi bir iki enzim d›fl›nda ESBL'ler sefamisinlere (sefoksitin ve sefotetan) karfl› aktivite göstermemektedir (2, 4). ESBL üreten mikroorganizmalar ço¤u kez aminoglikozidler ve florokinolonlar gibi di¤er gruptaki antibiyotiklere de dirençlidir (3, 8, 9).
ESBL Tipleri
Klasik olarak tan›mlanan ESBL'lerin büyük ço¤unlu¤u TEM, SHV veya OXA enzimlerden köken alm›flt›r. Günümüzde TEM türü ß-laktamazlar›n say›s› 140'›, SHV türü ß-laktamazlar›nki 70’i geçmifltir
(http://www.lahey.org/studies/webt.htm). Bu üç enzimin türevleri d›fl›nda son y›llarda bunlardan köken almayan (CTX- M, PER, VEB vs) genifllemifl spektrumlu enzimlerde de büyük bir art›fl olmufltur (2).
TEM Türevleri
TEM grubu ß-laktamazlar E.coli ve K.pneumoniae baflta olmak üzere Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus rettgeri, ve Salmonella spp. gibi Enterobacteriaceae üyelerinde s›k bulunmaktad›r. P.aeruginosa'da da bildirilmifltir, ancak daha nadirdir, bunun nedenlerinden biri, P.aeruginosa'da genifl spektrumlu ß- laktamazlara direnç oluflturan baflka direnç mekanizmalar›n›n bulunmas› olabilir (3, 10).
‹nhibitörlere Dirençli ß-Laktamazlar
ß-laktamaz inhibitör kombinasyonlar› klinikte kullan›lmaya baflland›ktan sonra bu antibiyotiklere karfl› dirençli E.coli'ler bildirilmeye bafllanm›flt›r (11). Bu enzimlerin TEM ß- laktamazlar›ndan köken alan ß-laktamaz inhibitörlerine dirençli varyantlar›n (IRT) oldu¤u belirlenmifltir. TEM-50 ve TEM-68 gibi nadir örnekler d›fl›nda IRT'ler üçüncü kuflak sefalosporinleri hidroliz etmemektedir, buna karfl›n TEM veya SHV türü enzimlerden köken ald›klar› için ESBL'ler ile birlikte ele al›nmaktad›rlar (2, 3). Bu enzimler önceleri IRT (inhibitor- resistant TEM) olarak isimlendirilmifl, ancak daha sonra köken ald›klar› TEM yada SHV 'de s›ralamaya girmifllerdir. Örne¤in IRT-1 TEM-31, IRT-2 TEM-44, IRT-3 TEM-32, IRT-14 TEM- 45 olarak yeniden numaralanm›flt›r. Günümüzde inhibitörlere dirençli enzimlerin say›s› 22 civar›ndad›r (http://www.lahey.org/studies/webt.htm). IRT'ler en s›k olarak E.coli' de bulunmakla birlikte K.pneumoniae, K.oxytoca, P.mirabilis ve Citrobacter freundii'de de bildirilmektedir. ‹nhibitörlere dirençli TEM türevleri klavulanik asit ve sulbaktama ve bunlar›n klinik kullan›mda olan kombinasyonlar›na dirençli, tazobaktam ve piperasilin/tazobaktam kombinasyonuna duyarl›d›rlar (3).
SHV Türevleri
SHV grubu enzimlerin köken ald›¤› SHV-1 enzimi en s›k K.pneumoniae'de bulunmaktad›r ve s›kl›kla kromozomal bir enzimdir. Ampisilin, tikarsilin ve piperasiline direnç oluflturmaktad›r; oksiiminosefalosporinlere karfl› aktivitesi yoktur (2,4). SHV türü enzimlerin genifl spektrumlu ilk türevi 1983 y›l›nda bulunmufl ve SHV-2 olarak tan›mlanm›flt›r (12). SHV grubu enzimler K.pneumoniae' dan baflka Citrobacter diversus, E.coli ve P.aeruginosa'da bildirilmifltir (3). Baz› SHV türlerinin baz› ülkelerde daha yayg›n oldu¤u bildirilmektedir; örne¤in SHV-5 Yunanistan'da yayg›nd›r (12). Ülkemizde K.pneumoniae izolatlar›nda SHV-5 ve SHV-12 bildirilmifltir, ancak bu enzimlerin s›kl›¤› ile ilgili yeterli veri yoktur (13, 14).
OXA Türevleri
OXA grubu enzimler Ambler grup D’de yer alan ve daha çok P.aeruginosa'da bulunan ESBL'lerdir. Bu enzimlerin OXA-
Prof. Dr. Deniz GÜR
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
1’den OXA-10’a kadar olanlar› dar spektrumlu enzimlerdir ve tercih ettikleri substrat oksasilin ve kloksasilindir (2-4). TEM ve SHV türevlerinde oldu¤u gibi amino asit dizilerindeki nokta mutasyonlar› sonucu oksiiminosefalosporinleri hidroliz edebilen genifl spektrumlu enzimler haline gelmifllerdir (4, 15). Genifl spektrumlu OXA enzimlerinden ilki OXA-11 enzimidir ve Hacettepe Üniversitesi Hastanesi’nden bildirilmifltir (16). Daha sonra dünyada ilk kez bildirilen genifl spektrumlu OXA enzimleri; OXA-14, OXA-15, OXA-16 ve OXA-17, yine ayn› hastaneden bildirilmifltir (17, 20). OXA-11,14,15 ve 16 seftazidim direncine yol açarken OXA-17 sefotaksime direnç oluflturmaktad›r (3). Bu enzim genlerinin ço¤u plazmid, transpozon veya integron kontrolundad›r (2, 3, 15). OXA-31 ß- laktamaz› ise sefepime direnç oluflturmaktad›r, buna karfl›n seftazidime duyarl›d›r (21). OXA enzimlerinin genifl spektrumlu türlerinin Türkiye ve Fransa'da s›k bulunmalar›n›n nedeninin bu enzimleri içeren sufllar›n bulunmas›ndan m› yoksa bu enzimler üzerinde çal›flan araflt›r›c›lar›n bu ülkelerde bulunmas›ndan m› kaynakland›¤› bilinmemektedir (3). OXA enzimleri içinde OXA-OXA-23, OXA-24 gibi yeni tan›mlanan baz› enzimler ise karbapenemaz aktivitesi göstermektedir; bunlar ESBL de¤ildir (3, 22).
CTX-M
Son y›llarda ESBL'lerin aras›na yeni bir grup kat›lm›flt›r. CTX-M olarak tan›mlanan bu grup ß-laktamazlar substrat olarak sefotaksimi tercih etmektedir (2, 3). Seftazidimi bir miktar hidroliz etmekle birlikte klinikte dirence yol açacak miktarda de¤ildir. Bu enzimlerin önemli bir özelli¤i bunlara karfl› tazobaktam›n inhibitör etkisinin klavulanik aside ve sulbaktama göre fazla olmas›d›r. ‹lk CTX-M ß-laktamaz 1989 y›l›nda Almanya'dan E.coli’de bildirilmifl, o tarihten bugüne kadar Salmonella spp. baflta olmak üzere bir çok Enterobacteriaceae türünde saptanm›flt›r. 1995 y›l›ndan itibaren büyük bir art›fl göstermifltir. Günümüzde CTX-M ailesinde 40 enzim bulunmaktad›r ve bunlar amino asit dizilerindeki benzerliklere göre CTX-M-1, CTX-M-2, CTX- M-8, CTX-M-9, ve CTX-M-25 olarak tan›mlanan 5 gruba ayr›lm›flt›r (2, 3, 23). Bunlar›n içinde CTX-M-14, CTX-M-3 ve CTX-M2 en yayg›n olan enzimlerdir. Bu enzimler hem insanlardan hem de sa¤l›kl› hayvanlardan izole edilmifllerdir. Yay›lmalar› hem plazmidlere hem de ISEcp1 gibi hareketli genetik elementlere ba¤l›d›r. CTX-M enzimlerini üreten mikroorganizmalar›n ço¤unlukla hastane enfeksiyonlar›ndan izole edilmelerine karfl›n SHV ve TEM enzimlerinden farkl› olarak Vibrio cholerae, tifo d›fl› Salmonella ve Shigella spp. gibi toplumdaki enfeksiyon etkenlerinde de bildirilmektedir. Sefotaksim ve seftriaksonun toplumda yayg›n kullan›m›n›n CTX-M enzimlerinin ortaya ç›k›fl›nda rol oynad›¤› düflünülmektedir (23). Ülkemizden bildirilen CTX-M grubu ß- laktamazlar, 14 E.coli izolat›nda ve bir salg›nda izole edilen 15 S.yphimurium suflunda, ayr›ca bir Shigella sonnei’de üretilen CTX-M-3, bir K.pneumoniae’de saptanan CTX-M-15 ve bir K.pneumoniae suflunda belirlenen CTX-M-2'dir (13, 14, 24, 25, 26).
Di¤er ESBL’ler
Son y›llarda genifllemifl spektrumlu enzimlerden olup TEM, SHV veya OXA ß-laktamazlardan köken almam›fl baz› enzimler bildirilmeye bafllanm›flt›r. Bu enzimlerden biri PER-1 enzimidir. Bu enzim ilk kez Fransa'da bir Türk hastadan izole edilen bir bakteride saptanm›fl, kromozomal bir enzim olarak
tan›mlanm›flt›r (27). K›sa bir süre sonra Hacettepe Üniversitesi’nde 14 P.aeruginosa suflunda bulunan ESBL'nin PER-1 oldu¤u belirlenmifl ve ilk kez plazmid kontrolunda bir enzim oldu¤u gösterilmifltir (28). Daha sonra ‹stanbul’da Salmonella spp.’lerde gösterilmifltir (29). PER-1 enzimi içeren P.aeruginosa’n›n en belirgin özellikleri, izolatlar›n seftazidim’e çok dirençli olmalar›na karfl›n (M‹K >256 μg/ml) piperasilin için daha düflük bir direnç göstermeleridir (M‹K 8-16 μg/ml). Bu enzimler klavulanik asit ve tazobaktama duyarl›d›r (28). Bunlardan baflka BES-1, FEC-1, GES-1, CME-1, PER-2, SFO- 1, TLA-1, VEB-1 gibi enzimler de ESBL grubunda yer almaktad›r (3).
ESBL'lerin Klinik Önemi
ESBL sentezleyen E.coli ve Klebsiella sufllar› ço¤unlukla bir çok antibiyoti¤e dirençli olduklar›ndan bu mikroorganizmalar ile geliflen enfeksiyonlarda tedavi seçenekleri k›s›tl›d›r. Buna karfl›n bu tip enfeksiyonlarda farkl› antibiyotiklerin etkinli¤ini araflt›ran kontrollu, randomize klinik araflt›rmalar yoktur ve çeflitli nedenlerden ötürü yap›lmas› da güçtür (2, 30). ESBL üreten mikroorganizmalara ba¤l› bir çok epidemi bildirilmifl ve ESBL üretiminin klinik yan›t› olumsuz etkiledi¤i ve ESBL üreten mikroroganizmalara ba¤l› bakteriyemilerde mortalitenin artt›¤› farkl› araflt›rmalarda gösterilmifltir (31, 32). Bu araflt›rmalar ço¤unlukla retrospektif verilere dayanmaktad›r. Yak›n zamanda yay›nlanan çok merkezli prospektif bir çal›flmada ESBL üreten K.pneumoniae ile geliflen bakteriyemilerde antibiyotik seçiminin çok önemli oldu¤u ve ESBL üreten K.pneumoniae’ya etkili antibiyotik kullan›lmad›¤›nda mortalitenin çok artt›¤›, bakteriyeminin bafllang›c›ndan itibaren ilk 5 gün içinde uygulanan karbapenemin in vitro olarak aktif görünen di¤er antibiyotiklere k›yasla mortaliteyi önemli ölçüde azaltt›¤› bulunmufltur (30). Di¤er retrospektif bir araflt›rmada ise ESBL üreten E.coli ve K.pneumoniae’ya ba¤l› bakteriyemilerde sefalosporin kullan›ld›¤›nda tedavi baflar›s›n›n düflük oldu¤u ve en etkili antibiyotiklerin siprofloksasin ve karbapenemler oldu¤u gözlenmifltir. Buna karfl›n ampirik tedaviye uygun antibiyotik ile bafllanmasa bile duyarl›l›k test sonuçlar›na göre uygun antibiyoti¤e geçildi¤inde mortalitede bir fark olmad›¤› gözlenmifltir (33). Sonuç olarak, ESBL üreten mikroorganizmalara ba¤l› bakteriyemilerde uygun antibiyotik tedavisi mortaliteyi düflürmektedir (32).
ESBL'lerin Laboratuvar Tan›s›
Son y›llarda mikrobiyologlar aras›nda çok s›k tart›fl›lan bir konu, ESBL'lerin rutin laboratuvarlarda tan›mlanmalar›n›n gerekli olup olmad›¤›d›r. Yukar›da da de¤inildi¤i gibi, ESBL üreten bir mikroorganizma ile enfekte olan hastalarda genifl spektrumlu bir ß-laktam ile tedavi risklidir, bu nedenle ESBL üretti¤i belirlenen bir bakteri, antibiyotik duyarl›l›k test sonucu ne olursa olsun tüm genifl spektrumlu ß-laktam antibiyotiklere dirençli olarak bildirilmelidir (3, 4). Bir K.pneumoniae veya E.coli antibiyotik duyarl›l›k testlerinde tüm genifl spektrumlu sefalosporinlere dirençli ç›karsa bu bakterideki enzimin araflt›r›lmas› çok büyük bir önem tafl›maz, çünkü tedavide zaten bu antibiyotikler tercih edilmeyecektir. Buna karfl›n, baz› bakteriler ESBL üretti¤i halde minimum inhibisyon konsantrasyonlar› (M‹K) yükselmekle birlikte CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)/NCCLS standartlar›na göre "dirençli" s›n›ra ulaflmayabilir ve ESBL araflt›r›lmam›fl ise bu izolatlar genifl spektrumlu ß-laktamlara "duyarl›" olarak
bildirilir ve sonuçta, özellikle ciddi enfeksiyonlarda tedaviye yan›t al›namayabilir (2, 3). Bunun nedenlerinden biri "inokülum etkisi"ne ba¤l› olabilir. ESBL üreten baz› mikroorganizmalar rutin duyarl›l›k testlerinde kullan›lan 105
cfu/ml bakteri yo¤unlu¤unda duyarl› görünmelerine karfl›n inokülum 107
cfu/ml veya 108
cfu/ml’a ç›kt›¤›nda, ki bir çok enfeksiyonda bakteri yo¤unlu¤u bu düzeye ç›kabilmektedir, dirençli görünebilir (2). Bu nedenle, rutin laboratuvarlarda ESBL üretimi özel yöntemler ile araflt›r›lmal› ve klinisyene bildirilmelidir.
ESBL’lerin laboratuvarda tan›mlanmalar› için bir çok yöntem bulunmaktad›r. Bunlardan "çift-disk-sinerji yöntemi" ülkemizde de çok s›k kullan›lan bir tarama yöntemi olmufltur, ancak bu yöntemde duyarl›l›k uygulanan diskler aras›ndaki mesafe ile de¤iflebilmektedir. ESBL tan›mlamada kullan›labilen fenotipik ve moleküler testler Tablo 1’de gösterilmifltir.
Bu testlerden biri ESBL saptamada kullan›labilir, ancak hepsinin olumlu ve olumsuz özellikleri vard›r. Günümüzde CLSI standartlar›nda önerilen tarama ve do¤rulama testleri rutinde kolay uygulanabilen ve maliyeti yüksek olmayan güvenilir testlerdir (34). Moleküler yöntemlerin kullan›m› ise flimdilik epidemiyolojik araflt›rmalar ile s›n›rl›d›r.
AmpC ß-Laktamazlar
AmpC ß-laktamazlar bir çok bakteride kromozom kontrolunda olan enzimlerdir. Bu enzimlerin plazmidlerde kodland›¤›na iliflkin ilk kan›t MIR-1 enziminin bulunmas› ile sa¤lanm›flt›r. Kromozomal AmpC ß-laktamaz› ile ayn› biyokimyasal özelliklere sahip olan bu enzimi CMY, FOX, MOX, LAT, MIR, BIL gibi enzimlerin bildirilmesi izlemifltir (1). Plazmid kontrolundaki AmpC enzimler ço¤unlukla K. pneumoniae, K. oxytoca, Salmonella, P. mirabilis ve E. coli’de bildirilmifltir. ESBL'ler gibi AmpC ß-laktamazlar›n da genifl bir
Teknik
Klinik M‹krobiyoloji Test Olumlu özellikleri Olumsuz özellikleri
Standart CLSI kriterleri Kullan›m› kolay, her laboratuvarda ESBL'ler her zaman "dirençli"olmayabilir (antibiyotik duyarl›l›k testleri) uygulanabilir
CLSI ESBL do¤rulama testi Kullan›m› ve yorumu kolay Duyarl›l›k seçilen oksiimino- sefalosporine göre de¤iflir Çift disk sinerji testi Kullan›m› ve yorumu kolay Uygulanan diskler aras›ndaki
mesafe standart de¤il
Üç boyutlu test Duyarl›, yorumu kolay ESBL için özgül de¤il, emek yo¤un E-test ESBL fleritleri Kullan›m› kolay Yorum her zaman kolay de¤il,
ÇDS testi kadar duyarl› de¤il. Vitek ESBL testi Kullan›m› ve yorumu kolay Duyarl›l›¤› düflük
Moleküler yöntem DNA problar› Gen ailesi için özgül Emek yo¤un, genifllemifl spektrumlu (örn; TEM veya SHV) olanlar› olmayanlardan ay›ramaz, TEM
veya SHV türevlerini ay›rdetmez. PCR Kolay uygulan›r, gen ailesi için Genifllemifl spektrumlu olanlar›
özgüldür (örn; TEM veya SHV) olmayanlardan ay›ramaz, TEM veya SHV türevlerini ay›rdetmez.
Oligotiplendirme Özgül TEM türlerini saptar Özgül oligonükleotid problar› gerektirir, emek yo¤undur, yeni türevleri saptayamaz PCR-RFLP Kolay uygulan›r, nükleotidlerdeki Saptanabilmesi için nükleotid
özgül de¤ifliklikleri saptayabilir de¤iflikliklerinin restriksiyon bölgesinde de¤iflime yol açmas› gerekir
PCR-SSCP Çeflitli SHV türevlerini ay›rdedebilir Özel elektroforez koflullar›n› gerektirir LCR Çeflitli SHV türevlerini ay›rdedebilir Çok say›da oligonükleotid primerine
gereksinme gösterir
Nükleotid dizi analizi Alt›n standartt›r, Emek yo¤un, teknik olarak zor olabilir, tüm türevleri saptayabilir manuel yöntemleri yorumlamak güç olabilir Tablo 1. ESBL'lerin tan›mlanmas›nda kullan›lan yöntemler (3)
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
substrat profili vard›r. Penisilinler, sefalosporinler, ve monobaktamlar› inhibe etmektedirler. ESBL'lerden farkl› olarak sefamisinleri de inhibe etmekte ancak ticari olarak mevcut olan ß-laktamaz inhibitörlerinden etkilenmemektedirler (1, 35).
Plazmid kontrolundaki AmpC ß-laktamazlar rutin duyarl›l›k testlerinde yalanc› duyarl› sonuçlara yol açabilmekte ve ayn› ESBL'lerde oldu¤u gibi klinikte buna ba¤l› tedavi baflar›s›zl›klar› bildirilmektedir (35). Olgu say›s›n›n az olmas› nedeniyle bu enzimlerin klinikteki önemi tam bilinmemekle birlikte klinik laboratuvarlar›n plazmid kaynakl› AmpC ß- laktamazlar› sentezleyen sufllar› do¤ru olarak tan›mlamalar› gerekmektedir.
Plazmid Kaynakl› AmpC ß-Laktamazlar›n Laboratuvar Tan›s›
Klinik laboratuvarlarda plazmid kaynakl› AmpC ß- laktamazlar rutin olarak araflt›r›lmamaktad›r; bunun nedeni eldeki fenotipik testlerin uygun olmay›fl›, özgüllük yada duyarl›l›klar›n›n yetersiz oluflu, veya kolay bulunamayan ay›raçlara gereksinme göstermeleridir. CLSI'›n da AmpC ß- laktamazlar›n saptanmas› için bir önerisi bulunmamaktad›r.
‹ndüklenebilen AmpC ß-laktamaz› olmayan bakteri türlerinde kromozomal ß-laktamaz›n afl›r› üretimi ile oluflan direnç paterninin görülmesi plazmid kaynakl› AmpC ß- laktamaz› düflündürmelidir. Ancak baflka direnç mekanizmalar› da benzer bir fenotipe yol açabilir. fiüphelenilen izolatlarda "üç boyutlu test (M3D)" veya "Masuda bioassayi" ile ileri araflt›rma yap›labilir (1).
Sefoksitin agar besiyeri (CAM) testi bu amaçla gelifltirilmifl bir di¤er testtir. Tek bir plakta bir kaç izolat test edilebilmektedir ve 4mg/L sefoksitin içeren CAM yönteminin M3D yöntemine duyarl›l›k ve özgüllük yönünden eflde¤er oldu¤u belirtilmektedir (36). Yeni önerilen, EDTA emdirilmifl ka¤›t disklerin kullan›ld›¤› disk testinin kromozomal ß- laktamaz› olmayan türlerde yüksek bir duyarl›l›k ve özgüllü¤e sahip oldu¤u bildirilmektedir (35).
Plazmid kaynakl› AmpC ß-laktamazlar› saptamak için multiplex PCR araflt›rma amaçl› olarak kullan›labilir ancak klinik mikrobiyoloji laboratuvarlar›nda rutin kullan›m için mevcut de¤ildir.
Plazmid kaynakl› AmpC ß-laktamazlar› üreten izolatlar hastane epidemilerine yol açmakta ve gün geçtikçe s›kl›klar› artmaktad›r. Buna karfl›n bu enzimleri saptayabilen, uygulanmas› kolay testler henüz gelifltirilme aflamas›ndad›r.
KAYNAKLAR
1. Philippon A, Arlet G, Jacoby GA. Plasmid-determined AmpC-type ß- lactamases. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1-11.
2. Stürenburg E, Mack D. Extended-spectrum ß-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory, therapy, and infection control. J Infect 2003; 47: 273-95.
3. Bradford PA. Extended-spectrum ß-lactamases in the 21st century: Characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 933-51.
4. Livermore DM. ß-lactamases in Laboratory and Clinical Resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 557-84.
5. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for ß-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents chemother 1995; 39: 1211-33.
6. Livermore DM, Williams JD. ß-lactams: Mode of action and mechanisms of bacterial resistance. In: Lorian V (ed). Antibiotics in Laboratory Medicine, Fourth ed. Williams & Wilkins, Baltimore 1996; 502-78.
7. Philippon A, Arlet G, Lagrange PH. Origin and impact of plasmid mediated extended-spectrum beta-lactamases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 17-29.
8. Günseren F, Mam›ko¤lu L, Öztürk S, Yücesoy M, Bibero¤lu K, Yulu¤ N, Do¤anay M, Sümerkan B, Kocagöz S, Ünal S, Çetin S, Çalangu S, Köksal ‹, Leblebicio¤lu H, Günayd›n M. A surveillance study of antimicrobial resistance of Gram-negative bacteria isolated from intensive care units in eight hospitals in Turkey. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 373-8.
9. Babini GS, Livermore DM. Antimicrobial resistance amongst Klebsiella spp. collected from intensive care units in Southern and Western Europe in 1997- 1998. J Antimicrob Chemother 2000; 45: 183-9.
10. Weldhagen GF, Poirel L, Nordmann P. Ambler class A extended- spectrum ß-lactamases in Pseudomonas aeruginosa: Novel developments and clinical impact. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2385-92.
11. Nicolas-Chanoine MH. Inhibitor-resistant ß-lactamases. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 1-3.
12. Heritage J, M'Zali FH, Gascoyne-Binzi D, Hawkey PM. Evolution and spread of SHV extended-spectrum ß-lactamases in Gram negative bacteria. J Antimicrob Chemother 1999; 44: 309-18.
13. Paterson DL, Hujer KM, Hujer MA, Yeiser B, Bonomo MD, Rice LB, Bonomo RA, and the International Klebsiella study group. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3554-60.
14. Ayhan Y, Gülay Z, Biçmen M, Gülfidan G, Mefle T, ‹nan S. Outbreak due to Salmonella enterica serovar Typhimurium producing SHV-12 and CTX-M-3 extended spectrum beta-lactamases (ESBLs) at a children's hospital. Abstract no. 356. Microbiologica Balkanica 2003, ‹stanbul.
15. Nordmann P, Guibert M. Extended-spectrum ß-lactamases in Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 128-31.
16. Hall LMC, Livermore DM, Gür D, Akova M, Akal›n HE. OXA-11, an extended-spectrum variant of OXA-10 (PSE-2) b-lactamase from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1637-44.
17. Danel F, Hall LMC, Gür D, Livermore DM. OXA-14, Another extended- spectrum variant of OXA-10(PSE-)ß-lactamase from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 1881-4.
18. Danel F, Hall L MC, Gür D, Livermore DM. OXA-15, an extended- spectrum variant of OXA-2 ß-lactamase, isolated from a Pseudomonas aeruginosa strain. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 785-90.
19. Danel F, Hall LMC, Gür D, Livermore DM. OXA-16, a further extended-spectrum variant of OXA-10 ß-lactamase, from two Pseudomonas aeruginosa isolates. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3117-22.
20. Danel F, Hall LMC, Duke B, Gür D, Livermore DM. OXA-17, a further extended-spectrum variant of OXA-10 ß-lactamase, isolated from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1362-6.
21.Aubert D, Poirel L, Chevalier J, Leotard S, Pages JM, Nordmann P. Oxacillinase-mediated resistance to cefepime and susceptibility to ceftazidime in P.aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 1615-20.
22. Poirel L, Gerome P, De Champs C, Stephanazzi J, Naas T, Nordmann P. Integron-located oxa-32 gene cassette encoding an extended-spectrum variant of OXA-2 ß-lactamase from P.aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 566-9.
23. Bonnet R. Growing group of extended-spectrum ß-lactamases: the CTX- M enzymes. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 1-14.
24. Gülay Z, Biçmen M, Atay T. Cefotaximase-M type beta-lactamase production in Escherichia coli isolated at a university hospital in Turkey. Abstract no. 1564 Microbiologica Balkanica 2003, ‹stanbul.
25. Açikgöz ZC, Gülay Z, Biçmen M, Göçer S, Gamberzade S. CTX-M-3 extended-spectrum beta-lactamase in a Shigella sonnei clinical isolate: first report from Turkey. Scand J Infect Dis 2003; 35: 503-5.
26. Lartigue MF, Poirel L, Héritier C, Tolun V, Nordmann P. First description of CTX-M-15 producing Klebsiella pneumoniae in Turkey . J Antimicrob Chemother 2003; 52: 315-6.
27. Nordmann P, Ronco E, Naas T, Duport C, Michel-Briand Y, Labia R. characterization of a novel extended-spectrum ß-lactamase from Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 962-9.
28. Danel F, Hall LMC, Gür D, Akal›n HE, Livermore DM.Transferable production of PER-1 ß-lactamase in Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 1995; 35: 281-94.
29. Vahabo¤lu H, Hall LM, Mülaz›mo¤lu L, Dodanl› S, Y›ld›r›m ‹, Livermore DM. Resistance to extended-spectrum cephalosporins, caused by PER-1 beta-lactamase in Salmonella typhimurium from ‹stanbul, Turkey. J Med Microbiol 1995; 43: 294-9.
30. Paterson DL, Ko WC, Gottberg AV, Mohapatra S, Casellas JM, Goossens H, Mülaz›mo¤lu L, Trenholme G, Klugman KP, Bonomo RA, Rice LB, Wagener MM, McCormack JG, Yu VL. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: Implications of production of extended-spectrum ß- lactamases. Clin Infect Dis 2004; 39: 31-7.
31. Kim YK, Pai H, Lee HJ, Park SE, Choi EH, Kim J, Kim JH, Kim EC. Bloodstream infections by extended-spectrum ß-lactamase producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in children: Epidemiology and clinical outcome. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1481-91.
Clin Microbiol Infect 2000; 6: 2-6.
33. Kang CI, Kim SH, Park WB, Lee KD, Kim HB, Kim EC, Oh MD, Chloe KW. Bloodstream infections due to extended-spectrum ß-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk factors for mortality and treatment outcome, with special emphasis on antimicrobial therapy. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 4574-81.
34. Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance