önce adenovirus infeksiyonu geçirmifl kiflilerde etkisiz kalmalar›d›r (2, 6). MVA afl›lar› güvenilir olup, zay›f immünojenik etki göstermektedirler. DNA afl›lar› oluflturulmas› ve uygulamas› oldukca basit en yeni afl› tekniklerinden biridir. Yüksek doz ve booster gerektiren güvenli oldu¤unu belirlenmifl afl›lard›r (5, 7). Son y›llarda ise etkinli¤in art›r›lmas› için iki ayr› afl› tipinin ard›fl›k olarak uygulanmas› (prime-boost strateji) gündeme gelmifltir (5, 8). HIV için afl› gelifltirme çal›flmalar› h›zla devam etmektedir. HIV’in mutasyon kapasitesi ve afl›lanm›fl kiflide hastal›¤a neden olabilecek patojenik virüse dönebilme potansiyeli nedeniyle canl› afl›lar asla emniyetli kabul edilmemektedir. Afl› araflt›rmalar›nda canl› virus de¤il sentetik veya de¤ifltirilmifl proteinler kullan›lmaktad›r. Subunit afl›lardan en önemlisi VaxGen taraf›ndan gelifltirilen AIDSVAX’d›r (5, 6). Antikor yan›t› gelifltirmeye yönelik zarf proteini gp120’i içeren bu afl› ile yap›lan klinik çal›flmalarda beklenen sonuç al›namam›fl ve bu afl› baflar›s›z bulunmufltur. ALVAC (Aventis), canarypox’un vektör olarak kullan›ld›¤› Faz I ve Faz II klinik çal›flmalar› tamamlanm›fl olan bir T hücre afl›d›r. De¤iflik HIV genlerini tafl›yan canarypox vektörler , gönüllülerin ancak %25-30’unda CD8 T hücre yan›t›, %70’inde T helper yan›t› gelifltirebilmifltir. Bu nedenle yaklafl›k 16000 kiflinin kat›lmas› beklenen Faz III klinik çal›flmas› ALVAC ve takiben AIDSVAX’›n ard›fl›k kullan›lmas› yani prime-boost stratejisi fleklinde bafllat›lm›flt›r (6). Bu uygulama stratejisi ile hem humoral, hem de hücresel immünite birlikte uyar›lm›fl olacakt›r.
Viral vektör afl›lar› aras›nda en umut verenlerinden birisi MRKAd5 HIV-1 afl›s›d›r.
Bu afl›da so¤uk alg›nl›¤› nedeni olabilen bir virus Ad5, sentetik HIV genlerini (gag, pol ve nef) hücrelere tafl›yan vektördür. Güvenilir bir afl›d›r ve kuvvetli bir hücresel immün yan›t gelifltirmektedir. HIV bulafl› aç›s›ndan yüksek riskli 1500 kiflide faz II çal›flmalar› bafllam›flt›r. Bu klinik çal›flma baflar›l› olursa virusun kontrol edilmesi için hücresel cevab›n uyar›lmas›, yani T hücre afl›lar›n›n afl›lama konsepti içinde yer almas› gereklili¤i birkez daha gösterilmifl olacakt›r (9).
HIV’a karfl› DNA afl›lar›n›n gelifltirilmesi için büyük çabalar harcanmakta, bununla ilgili çok say›da çal›flma yürütülmektedir. Faz I klinik çal›flmalardan al›nan sonuçlarda, bu afl›n›n güvenli oldu¤u ancak birçok gönüllüde k›sa süreli ve zay›f bir T hücre yan›t oluflturdu¤u görülmüfltür. Kuvvetli bir afl› yan›t› almak için DNA afl›s› ile ilk uyar›m› yapmak, takiben bir vektör afl›s› uygulayarak yan›t› güçlendirmek gerekmektedir. DNA afl›lar› ile klinik denemeler daha çok yenidir. Bunlardan al›nacak sonuçlar DNA afl›s›n›n tek bafl›na veya kombinasyon fleklinde uygulanmas›n›n ne kadar etkin oldu¤u sorusunu yan›tlayacakt›r. DNA afl›lar› ayn› zamanda antiretroviral tedavi alt›ndaki HIV infekte kiflilerde sitotoksik T hücrelerinin etkinli¤ini art›ran immunoterapötik bir ajan olarak da kullan›lmaktad›r (7).
Günümüzde insanlar üzerinde kullan›lmakta olan afl›lar›n ço¤u antikor oluflumunu sa¤layarak etkinlik göstermektedirler. Afl›lamada T hücrelerinin uyar›lmas› ile koruyuculuk sa¤lanmas› yeni bir kavramd›r. T hücrelerinin infeksiyonu kontrol etme yeteneklerini ölçmekte tam bir standardizasyon henüz sa¤lanamam›flt›r. Bu afl›lar›n etkinli¤ini belirlemek için genifl kapsaml› insan çal›flmalar› yap›lmas› gerekmektedir. HIV infeksiyonu, tüberküloz ve malarya gibi y›lda 7-8 milyon ölüme neden olabilen çok önemli infeksiyon hastal›klar ile yap›lan savaflta bu afl›lar›n baflar›l› olabilece¤i umulmaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Ada G.Advances in immunology: Vaccines and vaccination. N Eng J Med 2001; 345: 1042-65.
2. Robinson HL, Amara RR. T cell vaccines for microbial infections. Nat Med 2005; 11: 25-32.
3. Babacan F. Yeni afl› üretim teknikleri. T Klin Mikrobiyoloji-Enfeksiyon 2002; 1: 4-16.
4. Hanke T. Prospects for an effective T cell-based immunoprophylaxis against mother-to-child transmission of HIV-1. Folia Biol (Praha) 2004; 50: 100-6.
5. Sahloff EG. Current issues in the development of a vaccine to prevent human immunodeficiency virus: insights from the society of infectious diseases pharmacists. Pharmacotherapy 2005; 25: 741-7.
6. International AIDS vaccine initiative. vaccine candidates in trial. http://www.iavi.org/viewpage.cfm?aid=30.
7. Estcourt MJ, McMichael AJ, Hanke T. DNA vaccines against human immunodeficiency virus type 1. Immunol Rev 2004; 199: 144-55.
8. McConkey SJ, Reece WH, Moorthy VS, et al. Enhanced T-cell immunogenicity of plasmid DNA vaccines boosted by recombinant modified vaccinia virus Ankara in humans. Nat Med 2003; 9: 642-3.
9. Ahmad K. New HIV/AIDS vaccine enters phase II trials. Lancet Infect Dis 2005; 5: 138.
Mukozal ‹mmün Sistem
Mukozal immün sistem (M‹S) gastrointestinal, respiratuvar ve ürogenital sistem, konjuktiva, iç kulak ve ekzokrin bezlerin kanallar›ndaki mukoza yüzeylerinde yer alan lenfoid dokulardan meydana gelir (1). M‹S, do¤al direnç ve özgül mukozal ba¤›fl›kl›k olarak iki bölümden oluflmaktad›r. Do¤al direnç sayesinde patojenlerin mukozaya yerleflmeleri engellenmeye çal›fl›l›r. Özgül mukozal ba¤›fl›kl›k ise spesifik humoral ve hücresel immün yan›ttan oluflmaktad›r (2).
M‹S’in en önemli yap›sal komponenti MALT (mucosa- associated lymphoid tissue) denilen farkl›laflm›fl lenfoid dokulard›r. Bu dokular bulunduklar› bölgeye göre adland›r›l›rlar, GALT (gut- associated lymphoid tissue) gibi. Bu bölgeler immünojenik uyar›n›n ilk olarak alg›land›¤› yerlerdir ve indüktör bölgeler olarak adland›r›l›rlar. Öte yandan indüktör bölgelerde bafllayan yan›t›n ürünleri etkilerini effektör bölgeler adl› fark indüktör bölgelere ulaflan yabanc› antijen, intraepitelyal tabakada yer alan özelleflmifl hücrelerce (M hücreleri) immün sistem hücrelerine ulafl›r. M hücreleri solunum ve sindirim sisteminde bulunur ve immünojeni T lenfositlerine yaklaflt›r›r. Antijeni sunma ifllemi makrofajlar, dendritik hücreler ve ek olarak ba¤›rsak epitel hücrelerince gerçeklefltirilir. Uyar›lan B lenfositler, effektör bölgelerde lamina propriaya giderek (homing) diferansiye olurlar ve plazmosit olarak sistemik dolafl›ma kar›fl›rlar. Plazmositler taraf›ndan yap›lan salg›sal IgA (sIgA) mukozadan lümene ulafl›r. Mukozada IgA’dan baflka IgM, IgG ve paraziter infeksiyonlarda IgE sentezlenir (1, 6).
Mukozal yüzeylerdeki hücresel immün yan›t, antikor yan›t›ndan önce meydana gelir. Hücresel immün yan›tta ilk olarak NK hücreleri ve antijene spesifik olmayan sitotoksik T lenfositler (CTL), bunu takiben spesifik CTL’ler rol al›r. Her iki hücre grubu, hücre içi patojenlerin ço¤almas›n› kontrol etmeye çal›fl›r (3, 4, 6). Ayr›ca T lenfositleri, B lenfositlerle etkileflerek plazmositlere dönüflümünü indüklerler (1, 2).
Mukoza Afl›lar›
Mukoza afl›lar›, IgA antikor yan›t›na ve uyar›lm›fl plazmositlerin lamina propriaya da¤›l›m›na neden olur. Antijenik uyar›n›n oldu¤u bölge d›fl›ndaki mukozal alanlarda da ayn› yan›t geliflmektedir (5). Afl›yla oluflacak immün yan›t› art›rmak amac›yla adjuvanlar kullan›lmaktad›r. Mukoza afl›lar› canl› vektörler, lipozomlar, mikrosferler, virüs benzeri partiküller (psödovirüsler), immün stimülan kompleksler (ISCOM) gibi çeflitli tafl›y›c›lar arac›l›¤›yla verilmektedir.
Günümüzde rutin kullan›lan mukoza afl›lar› polio, kolera, tifo ve influenza afl›s›d›r. Araflt›r›lmakta olanlar gastrointestinal sistem (G‹S) patojenlerinden Shigella, enterotoksijenik Escherichia coli (ETEC), rotavirüs, Helicobacter pylori solunum yolu patojenlerinden RSV, ayr›ca DTB, HIV ve
HSV’ye karfl› gelifltirilen afl›lard›r (1). Kolera Afl›s›
Önceleri kullan›lan parenteral kolera (inaktif V. cholerae O1) afl›s› ba¤›rsaklarda mukozal immün yan›t› yeterince uyaramamas›, iyi ve uzun süreli koruma sa¤layamamas› nedeniyle Dünya Sa¤l›k Örgütü taraf›ndan uzun y›llard›r önerilmemektedir. ‹naktif ve canl› olmak üzere iki tür oral kolera afl›s› vard›r (8, 9).
Oral kolera afl›lar›ndan üzerinde en çok çal›fl›lan› inaktif monovalan afl›d›r. Bu afl›, klasik ve El Tor biyotipleri, Inaba ve Ogawa serotiplerini kapsayan ölü V.cholerae O1 tam hücreleri ve rekombinan kolera toksin B ünitesini (CTB) içermektedir (WC-rBS, whole cell plus B subunit; Dukoral®) (1, 8, 11).
Kombine afl› antibakteriyel ve antitoksik immünite sa¤layan etkili bir afl›d›r (1, 7, 12). Bu afl›n›n, 10-14 gün arayla iki doz fleklinde (8, 10) ve bikarbonatl› içecekle birlikte al›nmas› önerilmektedir (9). Ortalama 3-5 y›ll›k koruma sa¤lanabilmektedir. Korunma oran› ilk üç y›l için %67 dolay›ndad›r (1). Gebelikte, laktasyon döneminde ve AIDS’li hastalarda güvenilirdir (8). Afl›n›n dezavantajlar› uzun süreli koruma sa¤layamamas›, El Tor biyotipine karfl› ve O kan grubu olanlarda yeterli ba¤›fl›kl›k oluflturamamas›d›r (8, 10). Bu afl› CTB komponenti nedeniyle kolera toksin benzeri toksin üreten ETEC’e karfl› çapraz koruma sa¤lamaktad›r. 1990’l› y›llardan beri kullan›lmakta olan bu afl›n›n ciddi yan etkisi yoktur. Tek yan etkisi %2 oran›nda bulant› ve kar›nda kramp gibi gastrointestinal rahats›zl›kt›r. Afl›y› oluflturan komponentlere karfl› afl›r› duyarl›l›k d›fl›nda kontrendikasyon yoktur (7, 10). Bu afl›n›n di¤er afl›larla uygulanabilirli¤i konusunda yeterli veri yoktur. WC-rBS afl›s› Nikaragua, Arjantin, Guatemala, El Salvador, Estonya, Honduras, Madagaskar, ‹sveç, Norveç, ve Peru’da lisans alm›flt›r (8).
Yak›n zamanda Vietnam’da, B subünitini içermeyen, O1 ve 0139 serogruplar›n› içeren ölü tam hücre afl›s› (bivalan afl›, biv- WC) ç›kar›lm›flt›r. Bu afl›yla da benzer sonuçlar al›nm›flt›r. Bölgesel kolera salg›n›nda %66 oran›nda koruyuculuk saptanm›flt›r (8, 10). Bu afl›yla çocuklarda monovalan afl›dan daha iyi sonuçlar al›nmaktad›r (10).
Canl› attenüe afl›lar iki tiptir. Bunlardan biri 1994 y›l›ndan beri kullan›lan CVD 103-HgR (Orochol®) afl›s›d›r. Genetik
olarak oynanm›fl V. cholerae O1 Inaba suflunu içermektedir. Tek doz fleklinde uygulanan bu afl›yla sekiz gün içinde koruma sa¤lanmaktad›r. Bu afl› El Tor ve klasik biyotip V. cholerae ile oluflan ciddi koleraya karfl› tam koruma sa¤lamaktad›r (8, 9, 12). Güvenilir olan bu afl›n›n etkinli¤i konusunda çeliflkiler vard›r (1, 10). Gönüllülerde %60-100 (ortalama %80) oran›nda ve alt› ay süreyle koruyuculuk saptanm›flt›r. O kan grubuna sahip kiflilerde tart›flmal› olmakla birlikte baz› çal›flmalarda antikor titresi O grubu olmayanlardan daha yüksek bulunmufltur (8). Bu afl› da iki yafl alt›nda kal›c› cevap