(AAV), influenza virüsleri, Myeloproliferatif Sarcoma Virus Sindbis virüs ve sinir hücresini infekte eden bir Herpes Virüs vektör olarak kullan›lm›flt›r (12).
Virüslerin d›fl›nda lipozomlar, alt›n tozu, dendrimer mole- külleri de vektör olarak yararlan›lan maddelerdir. Bunlar›n özelli¤i hücre taraf›ndan tutulan / hücre içine al›nan do¤al biyo- lojik makromoleküller olmas›d›r. Bu vektörler aras›nda, murin retrovirüsleri ve özellikle son zamanlarda primat lentivirüsleri HIV için gelifltirlen modellerde daha çok tercih edilmektedir (13).
HIV için gelifltirilen gen tedavisi modellerinde hedef olarak zarf, rev ve tat genleri gibi virüsün de¤iflik bölgeleri seçilebil- mektedir (9, 14).
Halen HIV infeksiyonunun gen tedavisi çal›flmalar› prekli- nik, faz I çal›flmalar düzeyinde devam etmektedir. Baz› araflt›r- mac›lar Faz II çal›flma için FDA’ya baflvurdu¤unu bildirmekte- dir (5).
Klinik uygulama veya hayvan modellerinde etkin translas- yon sonuçlar› al›nmakla birlikte sorunlar devam etmektedir. Bu sorunlar›n aras›nda en etkili hücre populasyonunun / lar›n›n ke- sin olarak bilinmemesi, hedef hücrelerin vücutta da¤›l›m›, gen da¤›l›m›n›n yeteri kadar dayan›kl› olmamas› gibi örnekler bu- lunmaktad›r (15).
Bu gün gelinen noktada gen tedavi klinik çal›flmalar›n›n gü- venli ve HIV için gen tedavi temel kurallar›na uygun oldu¤u bildirilmektedir. Bununla birlikte toplam sonuçlar›n hayal k›- r›kl›¤› tafl›d›¤›n› ileri süren görüfller de mevcuttur (3).
KAYNAKLAR
1- Dropulic B, MacGregor R R, Humeau L, Binder G, Lu X, et al. Phase I Clinical Trial Demonstrates Safety and Feasibility of Autologous Cellular The- rapy with Lentiviral Vector Modified CD4 T Cells Expressing Anti-HIV Antisen- se in Patients with HAART-resistant HIV-1 Infection www.retroconferen- ce.org/2005/
2- Barbaro G, Scozzafava A, Mastrolorenzo A, Supuran CT. Highly active antiretroviral therapy: current state of the art, new agents and their pharmaco- logical interactions useful for improving therapeutic outcome. Curr Pharm Des 2005; 11: 1805-43.
3- van Griensven J; De Clercq E; Debyser Z Hematopoietic stem cell-ba- sed gene therapy against HIV infection: promises and caveats. AIDS Rev 2005; 7: 44-55.
4- Banerjea A. Li MJ. Remling L. Rossi J. Akkina R. Lentiviral transducti- on of Tar Decoy and CCR5 ribozyme into CD34+ progenitor cells and derivati- on of HIV-1 resistant T cells and macrophages AIDS Research and Therapy 2004, 1: 2.
5- DropulicB, MacGregor R R, Humeau L, Binder G, Lu X, et al. Phase I Clinical Trial Demonstrates Safety and Feasibility of Autologous Cellular The- rapy with Lentiviral Vector Modified CD4 T Cells Expressing Anti-HIV Antisen- se in Patients with HAART-resistant HIV-1 Infection. 12th Conference on Retro- viruses and opportunistic Infections. 2005 Boston.
6- Wolkowicz R; Nolan GP Gene therapy progress and prospects: novel ge- ne therapy approaches for AIDS. Gene Ther 2005; 12: 467-76.
7- van Lunzen J., Glaunsinger T., Stahmer I., et.al Immune therapy of ad- vanced HIV-1 infection by transduced autologous T helper cells expressing a peptide which inhibits viral entry. Results of a phase I pilot study IAS Conf HIV Pathog Treat 2005; 24-27: 3rd: Abstract No. TuOa0202.
8- Humeau LM, Binder GK, Lu X, Slepushkin V, Merling R, et.al. Efficient lentiviral vector-mediated control of HIV-1 replication in CD4 lymphocytes from diverse HIV+ infected patients grouped according to CD4 count and viral load. Mol Ther 2004; 9: 902-13.
9- Muratori C; Schiavoni I; Melucci-Vigo G; Olivetta E; et.al. Inducible expression of the deltaNGFr/F12Nef fusion protein as a new tool for anti-human immunodeficiency virus type 1 gene therapy. Hum Gene Ther 2002; 13: 1751- 66.
10- RizzardiGP, S Nozza, L Turchetto, A Harari, G Tambussi, et.al. Feasi- bility of a Stem Cell Gene Therapy Approach with Non-Myeloablative Conditi- oning in Patients with HIV-1 Infection. 12th Conference on Retroviruses and op- portunistic Infections. 2005 Boston.
11- Joshua N. Leonard and David V. Schaffer Computational Design of An- tiviral RNA Interference Strategies That Resist Human Immunodeficiency Virus Escape Journal of Virology 2005; 79: 1645-54.
12- Baum SG. Adenoviruses. In: Mandel GL, Bennett JE, Dolin R eds. Man- dell, Douglas and Bennett’s Principles and Practis of Infectious Diseases, 6th ed. Churchill and Livingstone, Philadelphia 2005; 1835-41.
13- Mautino MR; Morgan RA. Gene therapy of HIV-1 infection using lenti- viral vectors expressing anti-HIV-1 genes. AIDS Patient Care STDS 2002; 16: 11-26.
14- Li MJ, Kim J, Li S, Zaia J, et.al. Long-Term Inhibition of HIV-1 Infec- tion in Primary Hematopoietic Cells by Lentiviral Vector Delivery of a Triple Combination of Anti-HIV shRNA, Anti-CCR5 Ribozyme, and a Nucleolar-Loca- lizing TAR Decoy. Mol Ther 2005.
15- Strayer DS, Akkina R, Bunnell BA, et. al. Current status of gene therapy strategies to treat HIV/AIDS. Mol Ther 2005; 11: 823-42.
Günümüzde patojen bakterilerdeki çoklu antibiyotik direnci ve bu organizmalar›n neden oldu¤u enfeksiyonlar›n immun sistemi bask›lanm›fl hastalardaki art›fl› kritik bir sorun olmaya bafllam›flt›r. Antibiyotiklere dirençli bakterilerin neden oldu¤u enfeksiyonlar›n tedavi maliyetlerinin yüksekli¤i ve direncin bakteriler aras›ndaki h›zl› yay›l›m›, antibiyotiklerin etkilerini s›n›rlar ve baz› olgularda da tamamen yetersiz k›lar. Bakterilerdeki direnç probleminin giderek önem kazanmas› antienfektif modellerin modern t›pta ve biyoteknolojide öncelik kazanmas›na neden olmaktad›r.
Antibiotiklerin keflfi ve yayg›n kullan›mlar›ndan önce, litik faj terapisi konvansiyonel antibiyotiklere alternatif olarak önerilmifltir. Klinik çal›flmalarda bakteriofajlar›n çeflitli patojenlerin neden oldu¤u enfeksiyonlar›n tedavisinde oldukça etkili olduklar› görülmektedir.
Bakteriofajlar veya fajlar, bakterilerin viruslar› olup, bakteri hücresi içine girerek metabolizmas›n› bozar ve litik faj durumunda bakterinin parçalanmas›na neden olurlar. Bakteriofajlar ile ilgili ilk gözlemler, 1896 y›l›nda Ernest Hankin taraf›ndan yap›lm›flt›r. 1915 y›l›nda d’Herelle bakteriofajlar› keflfetmifl ve 1916 y›l›nda da bakteri yiyen anlam›nda "bakteriofaj" olarak isimlendirmifltir. d’Herelle, bakteriofajlar› terapotik amaçl› olarak ilk kez dizanteri tedavisinde kullanm›flt›r.
Çeflitli bakteriyel enfeksiyonlara karfl› Paris d’Herelle laboratuar›nda haz›rlanm›fl en az 5 faj preperat› (Bacte-coli- phage, Bacte-rhino-phage, Bacte-intesti-phage, Bacte-pyo- phage, Bacte-staphy-phage) bulunmaktad›r. Amerika Birleflik Devletleri’nde de Eli Lilly firmas› taraf›ndan insanda kullan›lmak üzere üretilmifl terapotik faj preperatlar› mevcuttur. Bu preperatlar, stafilokok, streptokok, Escherichia coli ve di¤er patojenlere karfl› haz›rlanm›flt›r. Bu preperatlar (örn; Colo-jel, Ento-jel, Staphylo-jel) faj lizatlar› ve hedef bakterinin steril broth kültürlerini içerir. Terapotik fajlar, abse, vajinit, üst solunum yollar›n›n akut ve kronik enfeksiyonlar›, mastoid enfeksiyonlar› ve süpüratif yara enfeksiyonlar›nda kullan›l›rlar. Fajlar halen Do¤u Avrupa ve Rusya’da terapotik amaçl› olarak antibiyotiklerin yerine veya antibiyotikler ile birlikte kullan›lmaktad›r.
Faj terapisi, baz› koflullarda oldukça efektif ve antibiyotikler üzerinde eflsiz baz› avantajlara sahiptir. Bakterilerde antibiyotiklere oldu¤u gibi fajlara karfl› da direnç geliflimi söz konusudur. Ancak yeni bir bakteriyofaj›n elde edilmesi, yeni bir antibiyoti¤in gelifltirilmesi ile k›yaslanmayacak kadar kolayd›r. Birkaç hafta/y›l sonra dirençli yeni bakteri sufllar› için yeni fajlar›n bulunmas›na ›ht›yaç duyulur. Direnç kazanan bakteri yan›nda ilgili faj da do¤al olarak direnç kazan›r ve süper bakteri ortaya ç›kt›¤›nda, süper faj bakteriye sald›r›r. Bu noktada faj›n ayn› çevreden elde edilmesi gerekir. Fajlar›n lokal kullan›mlar›n›n baz› avantajlar›
vard›r. Enfeksiyon durumunda derin dokulara h›zla penetre olur ve hedef bakteri öldü¤ünde de üremeleri durur. Antibiyotiklerin aksine fajlarda sekonder direnç geliflimi söz konusu de¤ildir. Antibiyotiklere dirençli bakterilerdeki art›fl yan›s›ra etkili yeni s›n›f antibiyotiklerin gelifltirilmesindeki eksiklikler, fajlar›n enfeksiyonlar›n tedavisinde kullan›mlar›n› gündeme getirmifltir.
Litik fajlar, antibiyotiklere benzer flekilde belirgin antibakteriyel aktiviteye sahiptir. Terapotik fajlar antibiyotikler ile k›yasland›klar›nda, en az›ndan teorik olarak baz› avantajlar içerirler. ‹nsanlarda ve deneysel olarak enfekte edilmifl hayvanlardaki baz› enfeksiyonlar›n tedavisinde fajlar›n antibiyotiklerden daha etkili olduklar› rapor edilmektedir. Örne¤in bir çal›flmada Staphylococcus aureus fajlar› akci¤er ve plevralar›nda pürülan enfeksiyonu olan hastalar›n tedavisinde kullan›lm›flt›r. Hastalar iki gruba bölünmüfltür; A grubundaki 223 hasta faj ile, B grubundaki 117 hasta ise antibiotik ile tedavi edilmifltir. Bu klinik çal›flma, fajlar›n i.v olarak uyguland›¤› ender çal›flmalardan birisidir. Sonuçlar›n de¤erlendirilmesinde hastan›n genel durumu, X-ray muayenesi, pürülans›n azalmas› ve kan ve balgam›n mikrobiyolojik de¤erlendirmesi dikkate al›nm›flt›r. i.v olarak faj uygulanan hastalar›n hiç birinde herhangi bir yan etki saptanmam›flt›r. Faj ile tedavi edilen grupta %82 oran›nda tam iyileflme, antibiyotik ile tedavi edilen gurupta ise %64 oran›nda iyileflme gözlenmifltir. Faj tedavisinin i.v olarak uyguland›¤› hastalardaki iyileflme oran›n›n yüksek (95%) olmas› ise oldukça ilginç bulunmufltur. Fajlar›n insanda terapotik kullan›m› ile ilgili mevcut literatür bulgular›n›n büyük ço¤unlu¤u Do¤u Avrupa ve Rusya’ya aittir.
KAYNAKLAR
1- Alisky J, Iczkowski K, Rapoport A, Troitsky N. Bacteriophages show promise as antimicrobial agents. J Infect 1998; 36: 1 5-15.
2- Cheng Q, Nelson D, Zhu S, Fischetti VA. Removal of Group B Streptococci Colonizing the Vagina and Oropharynx of Mice with Bacteriophage Lytic Enzyme. Antimicrob. Agents Chemother 2005; 49: 111-7.
3- Carlton R. Phage Therapy: Past History and Future Prospects. Archivum Immunologiae et herapiae Experimentalis 1999; 47: 267-74.
4- Carlton RM. Phage Therapy: Past History and Future Prospects. Archivum Immunologiae Experimentalis 1999; 47: 267-74.
5- McGrath S, Fitzgerald GF, van Sinderen D. The impact of Bacteriophage genomics. Current Opinion in Biotechnology 2004;15: 94-9.
6- Phage Therapy: Bacteriophages as Antibiotics. http:www.evergreen.edu/phagetherapy/phagetherapy.htm
7- Sulakvelidze A, Alavidze Z, Jr Morris Glenn. Bacteriopage Therapy. Antimikrob. Agents Chemother 2001; 45: 649-59.
8- Westwater C, Kasman LM, Schofield DA, et al. Use of Genetically Engineered Phage To Deliver Antimicrobial Agents to Bacteria: an Alternative Therapy for Treatment of Bacterial Infections. Antimikrob. Agents Chemother 2003; 47: 1301-7.
9- Weld RJ, Butts C, Heineman JA. Models of Phage growth and their applicability to phage therapy 2004; 227: 1-11.