oluflturamamaktad›r. Gebelerde yap›lm›fl kontrollü çal›flma yoktur. Saha çal›flmalar›nda koruyuculu¤un yetersiz oldu¤u saptanm›flt›r (1,8). ‹naktif afl›n›n bulunamad›¤› durumlarda bu afl› kullan›labilir. Önemli bir yan etkisi olmayan bu afl› Arjantin, Kanada, Kolombiya, Finlandiya, Guatemala, Peru, Filipinler, Sri Lanka, ‹sviçre ve Venezuella’da lisans alm›flt›r (8).
Di¤er canl› attenüe afl› Peru-15 afl›s›d›r. V. cholerae O1 El Tor Inaba suflunun modifiye edilmesiyle elde edilen bu afl› tek dozda uygulanmaktad›r. Orta veya ciddi koleraya karfl› %100 koruma sa¤lad›¤› gösterilmifltir. Bu afl›n›n güvenilirli¤i ve immünojenitesi üzerinde çal›flmalar sürmektedir (9).
Riskli bölgelere seyahat edecek olanlar, hastal›k riskinin artt›¤› do¤al felaketler, mülteci kamplar› ve flehirlerin yoksul semtlerinde oturanlar gibi yüksek riskli popülasyonlar kolera afl›s›n›n kullan›m endikasyonlar› olarak belirlenmifltir (8, 10). Ek olarak kardiyak problemleri olan yafll›larda ve düflük mide asiditesine sahip kiflilere de afl› düflünülebilir (9). Dünya Sa¤l›k Örgütü endemik bölgelerde salg›n olmas›n› beklemeden pre- emptiv olarak afl›laman›n maliyet etkin oldu¤unu bildirmektedir. Kitle afl›lamalar›nda WC-rBS afl›s› önerilmektedir. Ancak ölü afl›n›n herkese ulaflarak iki dozda yap›lamad›¤› durumlarda canl› afl› kullan›labilir (8).
Tifo Afl›s›
Canl› attenüe tifo afl›lar› oral yolla uygulanmaktad›r. Bunlardan Ty21a afl›s› (Vivotif®), 1970’li y›llarda patojen
Salmonella typhi suflunun kimyasal yolla mutasyon oluflturulmufl fleklini içermektedir (9). Afl› enterik kapl› kapsül veya s›v› fleklinde bulunmaktad›r. Kapsüller mide asidine dirençlidir. S›v› flekli birbiriyle kar›t›r›larak içilen iki kar›fl›mdan oluflur (13). Afl›n›n her iki flekli gün afl›r› üç dozda önerilmektedir. Son dozdan 10-14 gün sonra koruyuculuk bafllamaktad›r. Ancak k›yaslamal› çal›flmalarda dört doz uygulaman›n üç dozdan daha koruyucu oldu¤u görülmüfl; bu nedenle ABD ve Kanada’da dört doz uygulanmaktad›r (9). Okul çocuklar›yla yap›lan genifl çapl› bir çal›flmada, üç dozda uygulanan enterik kapsüllerden sonra üçüncü y›l içinde %67, yedi y›l sonra %62 oran›nda koruyucu etki saptanm›flt›r. S›v› formülasyonla yap›lan bir çal›flmada üç y›l süreyle %77, befl y›l›n üzerinde %78 oran›nda koruma saptanm›flt›r (13). Bu afl› Afrika, Asya, Avrupa, Güney Amerika’da 56 farkl› ülke ve ABD’de lisans alm›flt›r (9).
Oral afl›n›n mide asidinden etkilenme olas›l›¤› ve enterik kapl› kapsüllerin ise etkinli¤inin azalaca¤› düflünülerek S. typhi Ty21a afl›s› yedi gönüllüye rektal yoldan verilmifltir. Afl›laman›n yap›laca¤› sabah, defekasyon sonras› flexibl kateterle rektuma uygulanm›fl. Afl›lama ifllemi 0, 2 ve 5. günlerde yap›lm›fl. Afl›lamadan sekiz gün sonra periferik lenfositlerde IgA, serum, intestinal s›v› ve salivada tifoid LPS’e karfl› IgA, IgM ve IgG antikorlar› anlaml› düzeyde artm›fl. Rektal yolun enterik patojenler için alternatif afl›lama yolu olabilece¤i belirtilmifltir (14).
Araflt›r›lmakta olan üç canl› attenüe tifo afl›s› daha vard›r. Bunlardan biri htrA geninde delesyon olan S.typhi suflu CVD 908-htrA’y› içermektedir. Di¤erleri ise farkl› virulans genlerinde çift mutasyon oluflturulan S. typhi Ty2a sufllar›n› kapsamaktad›r (9).
Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün önerilerine göre endemik bölgelere seyahat edecek olanlara, bu bölgelerde göçmen kamplar›nda yaflayan kiflilere tifo afl›s› yap›lmal›d›r. Ancak geliflmekte olan ülkelerdeki endemik enterik ateflin önlenmesinde yayg›n olarak kullan›lmam›flt›r. Tifonun önemli bir sa¤l›k problemi oldu¤u ve antibiyoti¤e dirençli S. typhi
prevalans›n›n yüksek oldu¤u bölgelerdeki okul ça¤› çocuklar›na da afl› önerilmektedir. Bu amaçla hem inaktif Vi antijen hem de Ty21a afl›s› kullan›labilir. Hastal›¤›n çocuklarda yayg›n oldu¤u bölgelerde iki yafl üstü çocuklarda afl›lamaya bafllanabilir. Enterik kapsüllerle yeniden afl›lama yedi y›ldan önce önerilmemektedir. Öte yandan s›v› formülasyon ile takip süresi befl y›l› geçmedi¤i için bu konuda net bir fley söylenememektedir (15).
Shigella Afl›s›
Shigella afl›lar›, inaktif ve canl› afl› olarak iki türlüdür. ‹naktif afl› son y›llarda parenteral kullan›m için ç›km›fl olup Faz I çal›flmalar› sürmektedir. Öte yandan inaktif olan ve intranazal veya oral yolla verilen bir afl› üzerinde çal›fl›lmaktad›r. Bu afl›, Shigella flexneri için tafl›y›c› olarak Neisseria meningitidis d›fl membran proteinini veya S. flexneri ve S. sonnei için koruma amaçl› Plesiomonas shigelloides antijenlerini içeren bir afl›d›r. Faz I çal›flmalar›nda bu afl›yla sa¤l›kl› eriflkinlerde iyi sonuçlar al›nmaktad›r (9).
Canl› oral Shigella afl› çal›flmalar› son y›llarda artm›flt›r. AroA, aroD, guaA ve guaB genlerinde mutasyon oluflturularak proliferasyon yetene¤i kaybolmufl attenüe afl› suflu elde edilmektedir. Virulans geninde (virG) mutasyon oluflturularak intrasellüler yay›lma yetene¤i kaybolan sufllarla hayvan modellerinde çal›fl›lmaktad›r. Bunun d›fl›nda mutasyon sonucu Shiga toksin üretemeyen sufllarla da afl› denenmektedir (9).
VirG, sen, set ve guaBA genlerinde delesyon yap›lan S. flexneri 2a suflu CVD 1207 olarak bilinmektedir. Bu afl› 107-10
cfu dozunda Amerikan gönüllülerde denenmifl, iyi tolere edildi¤i ve IgA sentezleyen hücreleri indükledi¤i görülmüfltür. Fakat bu suflun tek doz uygulamayla yeterli düzeyde immünojen olmad›¤›n›n anlafl›lmas› üzerine alternatif sufllar gelifltirilmeye çal›fl›lmaktad›r (9).
Di¤er S. flexneri 2a aday afl›s› (SC602), virG, juc ve stxA genlerinde mutasyonla attenüasyonla elde edilmifltir. Bu afl› 104
cfu dozda Kuzey Amerika’l› gönüllülerde denenmektedir. Bu dozda afl›n›n güvenilir oldu¤u ve ciddi fligelloza karfl› %100, S. flexneri 2a’ya ba¤l› her tür diyareye karfl› %50 oranda koruyuculuk sa¤lad›¤› saptanm›flt›r. Afl›n›n yan etkileri olarak %9 oran›nda ciddi kar›n kramp›, bafla¤r›s› ve miyalji bildirilmifltir. Bangladefl’li gönüllülerde denenen bu afl›n›n immünojenitesinin daha düflük oldu¤u saptanm›flt›r (9).
Çin’de 1999 y›l›nda oral canl› attenüe afl› olan S. flexneri 2a-S.sonnei (FS) afl›s› lisans alm›flt›r. ‹ki hafta içinde üç dozda uygulanmaktad›r. %60-70 oranda etkili oldu¤u saptanm›flt›r. Ancak befl yafl alt› çocuklarda lisans almam›flt›r (16) .
ETEC Afl›s›
ETEC afl›lar›, genifl spektrumlu ba¤›fl›kl›k için en çok hastal›k etkeni olan ETEC sufllar›n›n fimbrial antijenlerini içermelidir. Örnek olarak CFA/I (kolonizasyon faktör antijeni) ve CS1-CS6 (cell surface- 1 ve 6) antijenleri sufllar›n %50- 80’inde bulunmaktad›r (9, 17). ETEC afl›lar› inaktif ve canl› olmak üzere iki türlüdür.
‹naktif ETEC Afl›s›
1. Pürifiye CF’ler ve enterotoksoid afl›lar›: Pürifiye CF’lerin proteolitik parçalanmaya duyarl› olmas› nedeniyle mikrosferler içinde verilmesi denenmektedir. Labil toksinin (LT) CTB ile çapraz immünojenite göstermesi, toksik olmamas›, GIS ortam›nda stabil olmas› ve intestinal epitele ba¤lanabilmesinden dolay› anti-LT immünitesi sa¤lamak amac›yla her ikisi de antijen olarak kullan›labilir.
E.coli CS6, LT ile birlikte veya tek bafl›na transkütan yolla gönüllülerde denenmifltir. Tek bafl›na CS6 ile cevap
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
al›namam›flt›r. Ancak LT güçlü adjuvan oldu¤undan kombine verilmesi durumunda, olgular›n yar›s›nda CS6’ya karfl› antikor sentezleyen hücreler ve tamam›nda anti-LT cevab› indüklenmifltir. LT afl›lar› seyahat edenlerde araflt›r›lmaktad›r (9).
2. ‹naktif tam hücre afl›lar›: Ölü ETEC bakterisi LTB veya CTB ile kombine edilerek denenmektedir. Bakteri formalin ve kolisin E1 ile muamele edilerek antijenik özelli¤i etkilenmeden inaktivasyon sa¤lanmaktad›r (9).
Klinik çal›flmalarda en çok denenen inaktif ETEC afl›s›, rekombinan CTB ve inaktif ETEC (CFA/I ve CSI-CS5 eksprese eden) içeren afl›d›r (rCTB-CF ETEC). Oral yolla uygulanan bu afl›n›n güvenilir oldu¤u ve intestinal s›v›da IgA düzeyini %70-90 oranda yükseltti¤i saptanm›flt›r. Faz I ve II çal›flmalar› çeflitli ülkelerde devam etmektedir. ‹nfantlarda immünojenik ve güvenilir oldu¤u görülmüfltür (M). Ancak M›s›r’da 6-18 ayl›k çocuklarda 350 çocuk üzerinde denenmifl, fakat koruyucu olmad›¤› görülmüfl. Bunun üzerine afl›n›n adjuvan veya di¤er afl›lama yöntemleriyle verilmesi üzerinde çal›flmalar bafllat›lm›flt›r (17).
Canl› oral ETEC afl›lar›
Gönüllülerde tek bafl›na CSI ve CS3 fimbrialar›n› içeren canl› ETEC afl›s› denenmifl ve %75 koruyucu oldu¤u saptanm›flt›r (9).
1. Multivalan Shigella/ETEC afl›lar›: Canl› vektör olarak attenüe edilmifl Shigella sufllar› ile birlikte ETEC antijenleri ile afl› çal›flmalar› son y›llarda denenmektedir. Örne¤in CS2 ve CS3 fimbrialar›n› kodlayan genleri tafl›yan attenüe S. flexneri 2a’y› (CVD 1204) içeren afl› üzerinde çal›fl›lmaktad›r. Hayvan modellerinde bu afl›yla, ETEC antijeni ve Shigella vektör suflunun O antijenine karfl› immün cevap oluflturulmufltur.
2. Genetik yolla attenüe edilmifl ETEC afl›s›: Attenüe ETEC suflu, koruyucu antijenleri tafl›yan canl› oral vektör olarak denenmektedir. CSI ve CS3 pozitif ETEC sufllar›n›n toksin içermeyen varyantlar› mutasyonla tekrar attenüe edilerek iki ayr› sufl (PTL002 ve PTL003) elde edilmifltir. Gönüllülerde tek dozda verilen bu afl›n›n immünojen ve güvenilir oldu¤u saptanm›flt›r (9).
Rotavirüs Afl›s›
Rotavirüsler yedi serogruba (A-G) ayr›l›rlar, fakat insanlar› infekte eden yaln›z A, B ve C serogruplar›d›r. Rotavirüsün iç kapsidindeki ana yap›sal protein VP6, d›fl kapsidindeki ise VP4 ve VP7’dir. Rotavirüsler, VP7 glikoproteinlerine göre G ve VP4 glikoproteinlerine göre P serotipine ayr›l›r. Bu iki viral protein nötralizan antikorlar›n hedefleri oldu¤undan afl› yap›m›nda önemlidir (9, 18).
Rotavirüs afl› çal›flmalar› 1970’lerde bafllam›flt›r. Bu afl›lar›n üretiminde üç türlü attenüasyon yolu kullan›lmaktad›r. Bunlar jennerian yöntemi, doku kültüründe pasajlama ve asemptomatik neonatlardan daha az virulan viruslar›n elde edilmesi fleklindedir. Jennerian afl›lamada, antijenik yak›nl›¤› nedeniyle hayvan veya hayvan-insan reassortant (rekombinan) rotavirüsleriyle yap›lan afl›lar denenmektedir (9, 18).
S›¤›r-insan rekombinasyon rotavirüs afl›s›
Jennerian yaklafl›mda ilk denenen afl› s›¤›r G6 rotavirüs (RIT 4237) afl›d›r; ancak, koruyuculu¤un zay›f olmas› üzerine b›rak›lm›flt›r (18).
Modifiye Jennerian yaklafl›mla insan ve hayvan virüslerinin genleri rekombine edilerek üretilen afl›lar ile heterotipik immünizasyon olana¤› sa¤lanmaktad›r. Bu afl›lara örnek rekombinan WC3 afl›s›d›r. Bu virüs G6P7 serotipinden bir s›¤›r rotavirüsüdür. ‹nsan rotavirüs P veya G serotiplerini kapsayan
bu afl›n›n içerdi¤i serotiplere göre quadrivalan ve pentavalan flekilleri ç›kar›lm›flt›r (9, 18). Klinik denemelerde afl›n›n türüne göre de¤iflmekle birlikte ciddi veya herhangi bir rotavirüs diyaresine karfl› %59-77 oran›nda koruma sa¤lanm›flt›r. Rotateq®
adl› pentavalan afl›n›n Faz III çal›flmalar› Avrupa ve ABD’de sürdürülmektedir ve hatta yak›nda ruhsat alma aflamas›ndad›r (1, 9).
Di¤er afl› rekombinan UK s›¤›r afl›s›d›r. Üç dozda afl›lanan infantlar›n %95’inde nötralizan antikor olufltu¤u bildirilmifltir ve çal›flmalar devam etmektedir (9).
Rhesus-‹nsan Rekombinasyon Rotavirüs Afl›s›
Rhesus rotavirüsü (RRV) G3 serotipindendir. Bu afl›, insan rotavirüslerinden G1, G2 ve G4 serotiplerini kodlayan VP7 geni ile üç rekombinan RRV suflundan oluflmaktad›r (RRV- TV). Klinik çal›flmalarda etkili ve güvenilir oldu¤u görülmüfltür. ABD, Venezuella ve Finlandiya’da yap›lan Faz III çal›flmalar›nda, üç dozda yap›lan quadrivalan afl›n›n ciddi rotavirüs diyaresine karfl› %70-100 oran›nda koruma sa¤lad›¤› saptanm›flt›r. RotaShield®
denilen afl› ABD’de 1998 y›l›nda lisans alarak infantlarda rutin immünizasyon flemas›na al›nm›flt›r. Yan etkileri aras›nda atefl, nadiren kanl› diyare ve daha önemlisi lisans ald›ktan dokuz ay sonra ortaya ç›kan ba¤›rsak obstrüksiyonudur (intestinal invajinasyon, intussusception). Birinci dozdan yaklafl›k 3-10 gün sonra ortaya ç›kan bu durumun ender (10.000’de bir) görüldü¤ü bildirilmifltir. Bu sonucun aksine yap›lan kohort çal›flmada afl›lanma sonras› 21 günlük dönemde afl›lanan ve afl›lanmayanlar aras›nda invajinasyon riskinin eflit oldu¤u saptanm›flt›r. Ancak afl› üretimden kald›r›lm›flt›r (1, 9, 18).
Kuzu-‹nsan Rekombinasyon Rotavirüs Afl›s›
LLR denilen kuzu rotavirüs afl›s› Çin’de lisans alm›flt›r. Bu afl›yla afl›lananlar›n %61’inde serumda nötralizan antikor oluflmaktad›r (9, 18).
Attenüe ‹nsan Rotavirüs Afl›lar›
a. Monovalan insan rotavirüs afl›s› (89-12)
Afl› virüsü seri pasajlarla attenüasyon sonucu elde edilmifltir. Bu afl›n›n (Rotarix®) içeri¤inde insan
rotavirüslerinde en yayg›n antijenler olan VP4 ve VP7 yer almaktad›r. Çal›flmalar bu afl›n›n güvenilir ve immünojen oldu¤unu göstermifltir. ABD’de yap›lan bir çal›flmada iki y›ll›k takipte afl›lananlar›n %76’s›nda rotavirüs gastroenteritine karfl› koruma sa¤land›¤› bildirilmifltir (19). 89-12 afl›s› Faz III çal›flmalar› aflamas›ndad›r (9, 18).
89-12 suflunun tekrar attenüe edilmesiyle üretilen yeni afl› suflu (RIX4414) Finlandiya ve Latin Amerika’da de¤erlendirilmektedir. Finlandiya’da iki ve dört ayl›k dönemlerinde afl›lanan infantlar›n %69’unda herhangi bir rotavirüs infeksiyonuna karfl› koruma sa¤lad›¤› bildirilmifltir (1, 9). Brezilya, Meksika ve Venezuella’da yap›lan plasebo kontrollü Faz III çal›flmas›nda 104.7
, 105.2
ve 105.8
cfu gibi farkl› dozlarda 1618 infant afl›lanm›fl. Afl› dozu artt›kça koruyuculuk oran›n›n artt›¤› saptanm›fl. Bu afl› ile efl zamanl› yap›lan di¤er afl›lar aras›nda herhangi bir etkileflim olmam›fl. Bu afl›n›n atefl, kusma ve diyare gibi hafif yan etkileri plasebo grubuyla benzer oranda bulunmufl. Latin Amerika ve Asya’da bu afl›n›n Faz III çal›flmalar› sürmektedir (20).
b. Neonatal insan rotavirüs afl›s› (RV3)
Bu afl› Faz I çal›flmalar›nda güvenilir bulunmufltur. Faz II denemelerinde 3, 5 ve 7 ayl›k bebeklerde 105 cfu dozlarda
uygulanm›fl ve bebeklerin sadece %46’s›nda immün cevap oluflturmufl. Bu nedenle daha yüksek dozlarda çal›flmalar planlanm›flt›r (9).
H. pylori Afl›s›
H. pylori afl›lar› hayvan deneyleri aflamas›ndad›r. H.pylori’nin normal fareler ve S›n›f I, S›n›f II MHC ile B hücrelerinden yoksun farelerde oluflturdu¤u immünizasyonun niteli¤i araflt›r›lm›fl. Üreaz, E. coli ›s›ya duyarl› LT ile birlikte intranazal ve oral yoldan, alüminyum hidroksid veya glikolipid ile birlikte parenteral yoldan bir iki hafta arayla üç seferde verilmifl. Etkenle karfl›laflan farelerde, korunma düzeyi ile mide mukozas›nda toplanan T hücre yo¤unlu¤u aras›nda direk korelasyon bulunmufl. S›n›f I MHC’den yoksun farelerde ve B hücrelerden yoksun farelerde koruyuculuk geliflmiflken, S›n›f II MHC’den yoksun farelerde geliflmemifl. Bu durum H. pylori infeksiyonundan korunmada MHC s›n›f II ba¤›ml› hücresel immünitenin yeri oldu¤unu göstermifl (21).
Poliovirüs Afl›s›
Oral poliovirüs afl›s› (OPV) 1960’l› y›llardan beri mevcuttur. OPV ile serumda oluflan antikorlar infeksiyonun SSS’ne ulaflmas›n› önlemektedir. ‹ntestinal mukozada sIgA sentezi inaktif afl›ya (IPV) göre daha fazlad›r. Oluflan mukozal immün yan›t›n, sokak virüsünün insandan insana geçifline engel olmas›ndan dolay› hastal›¤›n eradikasyonu amac›yla kullan›lmaktad›r (1). Dünya Sa¤l›k Örgütü, geliflmekte olan ülkelerde OPV afl›s›n› 6, 10, 14. haftalarda önermektedir. Ek dozlar ulusal afl›lama günlerinde yap›lmaktad›r.
Dünya Sa¤l›k Örgütü 1988 y›l›nda bafllatt›¤› global afl›lamayla 2000 y›l›na kadar poliovirüsün eradikasyonunu hedeflemifltir. 2002 y›l›n›n son yar›s›nda dünyan›n çeflitli ülkelerinden poliomyelit olgular› bildirilmesi üzerine bu süre 2005 y›l›na uzat›lm›flt›r. Bu afl› kampanyas›nda befl yafl alt› çocuklar önceki afl›lanma durumuna bak›lmaks›z›n bir ay arayla iki kez afl›lanmaktad›r. Çocuklar›n hepsi ayn› hafta içinde afl›lanmal›d›r (22).
Hindistan’da 2002 y›l›nda çok say›da olgu ç›kmas› afl› baflar›s›zl›¤› konusunu gündeme getirmifltir. Ba¤›rsaklarda bulunabilecek inhibitör maddeler, afl›n›n üretimi, nakli ve saklanmas› ile ilgili sorunlar baflar›s›zl›¤a neden olabilir. Çal›flmalarda afl› cevab›n›n s›cak iklim bölgesinde yaflayan çocuklarda daha düflük oldu¤u bulunmufltur. Ek olarak afl›lanma sonras› virüs at›l›m›n›n azalmas› ve çocuklarda önceden immünite varl›¤› da afl› cevab›n› etkilemektedir. Afl› baflar›s›zl›¤›n› önlemek için afl› tekrarlar›n›n art›r›lmas› düflünülebilir. Ancak bunun da afl› kaynakl› virülan sufllar› artmas›ndan korkulmaktad›r (22).
OPV’nin dezavantaj› ender de olsa virüsün virulan hale dönmesi sonucu poliomyelit riskidir. Görülme s›kl›¤› ülkeden ülkeye de¤iflmektedir. Dolaflan afl› kaynakl› virüs (cVDPV) ile üç salg›n meydana gelmifltir. Tekrarlayan dozlarda paralizi olgular›n›n artt›¤› ve virulan suflla temas eden kiflilerde afl›lananlara k›yasla daha fazla görüldü¤ü belirtilmifltir. ‹mmünkompromize hastalarda afl›ya ba¤l› paralizi riski 2000 kat daha yüksektir (22). Virülan sufl afl›lama oran›n›n düflük oldu¤u kalabal›k nüfuslu bölgelerde daha s›k ortaya ç›kmaktad›r. Bu durum eradikasyon sonras› acil immünizasyon stratejisinin gelifltirilmesi gere¤ini ortaya koymufltur (23). Bu yüzden baz› geliflmifl ülkelerde IPV kullan›lmaktad›r. Geliflmekte olan ülkelerde OPV yerine daha güvenilir ama pahal› IPV afl›s›na kaynak ay›rabilmek sorun olabilir (22).
‹nfluenza Afl›s›
Trivalan inaktif afl› (TIV), virüsün ilk girifl yeri olan üst solunum yolu mukozas›nda sIgA sentezi ve hücresel immüniteyi uyarmada yetersiz kalmaktad›r (24). Oysaki canl› attenüe influenza afl›s› do¤al infeksiyona benzer flekilde lokal
ve sistemik immün yan›t› uyarmaktad›r. Bu afl› y›llard›r var olmas›na ra¤men baz› ülkelerde (ABD) yeni lisans alm›flt›r. So¤u¤a adapte virüs afl›s› (CAV) attenüe, genetik olarak stabil ve güvenilirdir. Mevcut CAV afl›lar› trivalan olup Dünya Sa¤l›k Örgütü’nün önerileri do¤rultusunda dolaflan sufllara göre üretilmektedir ve intranazal yoldan spreyle uygulanmaktad›r. Afl› önceleri damla fleklinde uygulanm›fl, ancak immünojenite aç›s›ndan her iki uygulama aras›nda fark saptanmam›flt›r. Eriflkin ve çocuklar›n %78-100’ünde sekiz ayl›k dönem boyunca hastal›ktan korunmada etkili bulunmufltur (25).
Bugüne kadar onbinlerce kifliye yap›lan afl›lamalarda ciddi yan etki görülmemifltir. Küçük çocuklar›n bir k›sm›nda ilk dozdan sonra k›sa süreli hafif sistemik, respiratuvar ve GIS’i ilgilendiren semptomlar olmaktad›r. CAV suflunun bulaflmas› düflüktür, çünkü replikasyon pik düzeyi düflüktür ve afl› sufluna ba¤l› öksürme, hapfl›rma gibi semptomlar yoktur (25).
Yafll›larda TIV ve CAV afl›lar›n›n kombine kullan›m›, tek bafl›na TIV kullan›m›na k›yasla daha koruyucu bulunmufltur. Bu durum kombine afl›lamayla CTL aktivitesinin artmas›na ba¤l› olabilir. ‹naktif afl›, sufla ve subtipe özgü ba¤›fl›kl›k sa¤larken, CAV dolaflan sufllara karfl› heterotipik immünite oluflturur. Çocuklarda CAV daha immünojendir. Çünkü TIV ile sistemik cevap oluflabilmesi için önceden do¤al infeksiyon geçirilmelidir. ‹mmünsüpresif kiflilerde CAV afl›s›n›n güvenilirli¤i netleflmemifltir (25).
Canl› attenüe influenza afl›lar› oral yolla da denenmektedir. Virüs ligand-reseptör etkileflimi ile piliç eritrositlerine ba¤lan›r. Bir çal›flmada, farelere radyasyonla inaktive edilmifl virüs ve eritrosit kompleksini (IV-EC) içeren oral influenza afl›s› 1,3 ve 5. günlerde uygulanm›fl. Bu afl› ile akci¤er, nazal sekresyon ve serumda IgG2a yükseldi¤i saptanm›fl (26). Oral afl› insanlarda da denenmektedir. Avustralya’da 1996’dan beri bafllayan bir çal›flma sürmektedir (24). Oral afl›lar›n mikrosferler içinde veya adjuvanlarla (E.coli ›s›ya duyarl› LT ve CT) birlikte uyguland›¤› bir çal›flma devam etmektedir (27).
RSV Afl›s›
RSV afl›lamas›nda hedef kitle küçük infantlar ve yafll›lard›r. Bunun yan›nda risk alt›nda olan daha büyük çocuklar da afl›dan yararlanabilir. Küçük infantlar›n immün sistemlerinin tam geliflmemesi ve maternal antikorlar taraf›ndan immün yan›t›n bask›lanmas› nedeniyle afl›ya yeterli cevap al›nmas›n› etkilemektedir (28). Farelerle yap›lan bir çal›flmada RSV matriks proteini, E. coli ›s›ya duyarl› LT vektörüyle birlikte intranazal yoldan iki hafta arayla iki kez uygulanm›fl. Böylece antijene özgü CTL cevab›n›n uyar›ld›¤› ve LT’in bu cevab› art›rd›¤› gösterilmifltir (29).
‹naktif RSV afl›s›
1960’l› y›llarda üretilen formalinle inaktive edilmifl RSV afl›s› baflar›l› olamam›flt›r. Ne yaz›k ki afl›lanma öncesi seronegatif olan ve inaktif afl›yla afl›lanan çocuklarda sokak virüsüyle karfl›laflt›klar› zaman ciddi alt solunum yolu hastal›¤›na (bronkokonstrüksiyon ve pnömoni) meydana gelmifl ve iki çocuk ölmüfltür (vaccine-enhanced RSV disease) (28).
Canl› RSV afl›lar›
Canl› attenüe afl› mukozal ve sistemik immüniteyi uyarmaktad›r. ‹ntranazal yolla uygulanan bu afl› özellikle RSV- naiv infantlar ve küçük çocuklar için avantajl› bir afl›d›r. Küçük infantlarda afl›n›n multipl dozlarda uygulanmas› gereklidir. ‹ntranazal uygulaman›n nazal konjesyona yol açmas› küçük infantlarda sorun oluflturmaktad›r (28).
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
yolla üretilmektedir. Biyolojik kaynakl› afl› üretiminde so¤ukta pasaj (cp) ve ›s›ya duyarl› (ts) mutant sufllar oluflturulmaktad›r. 1990 y›l›ndan beri de¤erlendirilmekte olan afl›lar: i) Ts-1A, B, C afl›s› RSV A ts mutantlar›n›, ii) cp veya cpts afl›s› cpRSV A2 suflunun seri pasajlanm›fl derivelerini, iii) rekombinan RSV afl›s› ise cpRSV A2 suflunun rekombinan derivelerini içermektedir. Ancak bu afl›lar›n epidemik dönemde etkili olmad›¤› bildirilmifltir. Ayr›ca afl›lananlarda üst solunum yolu hastal›¤›na neden olmas› attenüasyonun yeterli olmad›¤›n› düflündürmüfltür. Attenüasyon ifllemi art›r›larak farkl› sufllar elde edilmifltir. Bu afl›larla çal›flmalar Faz I aflamas›ndad›r. Bir ayl›k kadar küçük infantlarda da denenmektedir (28).
Di¤er canl› attenüe afl›lar genetik yolla elde edilmektedir. Bu yöntemle biyolojik olarak attenüe edilmifl suflun tekrar attenüasyonu sa¤lan›r. Cp RSV ve bunun ts deriveleri sokak virüsüne yerlefltirilerek polimeraz geninde mutasyon oluflturulmufltur. Bu afl›lar klinik çal›flmalarda de¤erlendirilmektedir (28). Örnek olarak eriflkinler ve alt› aydan küçük infantlarda rekombinan canl› attenüe afl› intranazal yoldan iki seferde uygulanm›fl. Afl›n›n hem RSV seronegatif hem seropozitif olgularda iyi tolere edildi¤i görülmüfl. Serumda IgG ve IgA düzeyleri infantlar›n yaln›z %44’ünde yükselmifl (30). Rekombinan teknoloji sayesinde RSV’ye ek olarak benzer virüs genlerini de içeren afl› oluflturulabilmektedir. Örnek olarak RSV F ve G proteinleri ve s›¤›r parainfluenza tip 3 virüsünü (PIV-3) içeren afl› ile daha genifl spektrumlu immün yan›t elde edilmifltir (28).
Subünit afl›lar›
Subünit afl›lar› yafll›lar, RSV seropozitif yüksek riskli çocuklar ve maternal immünizasyonda kullan›labilir. Bu afl›lar, RSV F (pürifiye F glikoproteini, PFP), G matriks proteinleri, BBG2Na (G glikoproteinin streptokokkal G proteinle konjügasyonu) içermektedir. Faz I aflamas›ndaki bu afl›lar intramüsküler uygulanm›flt›r. RSV F subünit afl›lar› yafll›lar, gebe bayanlar ve <12 yafl çocuklar ve sa¤l›kl› eriflkinlerde denenmifl; infeksiyon riskini azaltt›¤› ve iyi tolere edildi¤i görülmüfltür. PFP-3 afl›s› kistik fibrozlu çocuklarda RSV-A ve RSV-B sufllar›na karfl› nötralizan antikor oluflturmufltur. Ancak plasebo grubuna göre istatistiksel olarak anlaml› fark gözlenmemifltir. Yafll›larda canl› ve subünit afl›lar›n›n efl zamanl› uygulanmas› daha iyi cevap oluflturmufltur (28).
Difteri, Tetanoz ve Bo¤maca Afl›s› (DTB)
DTB mukozal afl›lar› hayvanlarda denenmektedir. Bir çal›flmada, difteri ve tetanoz toksoidi tavflan ve maymunlarda oral yoldan verilmifl. Afl›lamadan önce gastrik proteazlar›