iliflki olmad›¤›, ancak yüksek fibrozis skoruna sahip hastalarda YMDD mutasyon oran›n›n daha s›k oldu¤u gözlemlenmifltir.
HBV’nin A’dan H’ye kadar s›n›fland›r›lan sekiz genotipi vard›r ve bu genotipler farkl› co¤rafik da¤›l›m göstermektedir. Araflt›rmalar HBV genotipleri aras›nda patojenik özellikler, klinik gidifl ve antiviral tedaviye yan›t aç›s›ndan farklar oldu¤unu ortaya koymufltur (21, 27). Çal›flmalar›n ço¤u Japonya ve Çin gibi yayg›n genotipin B ve C oldu¤u Asya ülkelerinden yap›lm›flt›r. Japonya’dan yap›lan ve 234 hastay› içeren bir vaka kontrol çal›flmas›nda HBeAg prevalans›n›n genotiplerle iliflkisiz olarak, bütün eriflkin yafl gruplar›nda yafl artt›kça azald›¤› bulunmufltur. Özellikle 30 yafl alt›nda olan ve genotip A subtip a ile infekte olgularda e subtipi ile infekte olanlara göre HBeAg prevalans› daha düflük saptanm›flt›r. Bu veri subtipler aras›nda bile HBeAg kayb›n›n farkl› mekanizmalarla gerçekleflti¤ini göstermektedir. Sonucun özellikle A ve D genotip infeksiyonlar›n›n yo¤un oldu¤u bat› ülkelerinde tedavi yan›tlar›n› etkileyece¤i aç›kt›r (27). Westland ve ark’n›n (28) araflt›rmalar›nda HBeAg pozitif 510 hasta de¤erlendirilmifl ve genotip C ile infekte olgularda HBV- DNA düzeyinin genotip A, B ve D ile infekte olgulara göre anlaml› olarak düflük oldu¤u bulunmufltur. HBeAg negatif 184 olguda ise HBV-DNA düzeyi D genotipi ile infekte olgularda A, B ve C genotipi ile infekte olgulara göre yüksek bulunmufltur. Gerek klasik ve PEG-‹FN’ler, gerekse lamivudin ve adefovir tedavisiyle ilgili yap›lan klinik çal›flmalarda genotip B infeksiyonlar›nda tedaviye yan›t olas›l›¤›n›n genotip C infeksiyonlar›na göre daha iyi oldu¤u gösterilmifltir (12, 29, 31). Kao ve ark’n›n (31) çal›flmalar›nda HBeAg pozitif 31 olguya lamivudin tedavisi verilmifl ve genotip B infeksiyonlu olgularda lamivudin direnci %15, genotip C infeksiyonlu olgularda %22 bulunmufltur. Miks genotiplerin klinik önemi ve tedavi yan›t›na etkileri konusunda veriler yetersizdir. Klasik ‹FN _ tedavisi ile ilgili yap›lan bir araflt›rmada miks genotiplerin varl›¤›n›n tedavi yan›t›n› anlaml› düzeyde etkilemedi¤i karar›na var›lm›flt›r (32). Sonuçta genotipler tedavi aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde genotip C ve D infeksiyonlar›n›n tedaviye daha az yan›t gösterme e¤ilimine karfl›n, genotip A ve B infeksiyonlar›nda daha iyi tedavi yan›t› al›nd›¤›n› söylemek mümkündür.
Viral genetik heterojenite hem HBV infeksiyonunun do¤al seyrini hem de antiviral tedaviye yan›t› etkiler. HBV genomunda klinik seyir s›ras›nda bir çok mutasyon ortaya ç›kmaktad›r. Önemli olan bu mutasyonlar›n ne s›kl›kta görüldü¤ü, klinik tabloyu ve tedavi yan›t›n› nas›l etkiledi¤idir. Günümüze kadar olan veriler hepatit B virus mutasyonlar›ndan çok az›n›n (prekor, kor promotor) s›k olarak ortaya ç›kt›¤›n›, klinik gidifl ve tedavi yan›t›n› etkiledi¤i yolundad›r. Prekor veya kor promotor mutasyonlar›n ‹FN _ ve lamivudin tedavisine yan›t› ile ilgili çal›flma sonuçlar› çeliflkilidir (33, 38). Asl›nda mutantlar›n farkl› genotiplerde farkl› oranlarda bulunmas›, yap›lan araflt›rmalar›n ço¤unda bu hasta gruplar›n›n genotip iliflkili olarak de¤erlendirilmesine yol açm›flt›r. Tedavi uygulanan hastalarda mutasyonlar›n yan› s›ra kona¤›n immün durumu, karaci¤er hasar›n›n derecesi gibi di¤er pek çok faktörün de tedavi yan›t›n› etkiledi¤inin dikkate al›nmas› ve birlikte de¤erlendirilmesi gerekir. Tanaka ve ark’n›n (27) çal›flmalar›nda asemptomatik veya karaci¤er hastal›¤› olan HBV infeksiyonlu olgular de¤erlendirilmifl ve HBeAg’si negatif, A genotipi e subtipi ile infekte olgularda kor promotor bölge mutasyonlar› HBeAg pozitif olgulara göre anlaml› oranda yüksek bulunmufltur. D genotipi ile infekte ve HBeAg
negatif olgularda ise hem prekor hem de kor promotor bölge mutasyonlar› yüksek bulunmufltur. Wai ve ark’n›n (30) araflt›rmalar›nda ‹FN _ tedavisi alan KBH’li hastalarda, tek de¤iflkenli analiz sonuçlar›na göre prekor "stop" kodon mutasyonlar›n›n varl›¤› ile tedaviye iyi yan›t aras›nda korelasyon bulunmufl, ancak bu sonucun çok de¤iflkenli analizlerde anlaml› olmad›¤› gözlenmifltir. Bir di¤er çal›flmada lamivudin tedavisi verilen 82 HBeAg pozitif KBH’li hastadan genotip B ile infekte olanlarda prekor bölge mutasyon s›kl›¤› %39, kor promotor bölge mutasyon s›kl›¤› %24, genotip C ile infekte olanlarda bu oranlar s›ras›yla %29 (p=0.929) ve %56 (p= 0.019) bulunmufltur. Tedaviye virolojik yan›t veren olgularda ise prekor bölge mutasyon s›kl›¤› %32, kor promotor bölge mutasyon s›kl›¤› %27 saptanm›flt›r. Araflt›rmac›lar mutasyonlar›n tedavi yan›t›n› etkilememesi sonucunu, genotipin yan›t› etkileyen daha önemli bir faktör olmas›na ba¤lam›fllard›r (18). Mutasyonlar ve tedaviye yan›t iliflkisini ayd›nlatmak için daha fazla veriye gereksinim bulunmaktad›r.
KBH virus, hepatosit ve konak immün yan›t› aras›ndaki etkileflim dinami¤i ile ortaya ç›kar. Bu etkileflim hem hastal›k seyrini hem de tedavi karar›n› önemli oranda etkiler. Karaci¤er hasar›nda immünolojik makanizmalar esast›r. Akut HBV infeksiyonunda viral antijenlere karfl› T lenfosit yan›t› güçlü ve çok özgüldür. Kronik infeksiyonda ise bu yan›t yoktur veya zay›ft›r. Tang ve ark (39) HBeAg pozitif, tedavi alan 20 KBH’li hastada (11 hasta PEG-‹FN _-2b + lamivudin, 9 hasta PEG- ‹FN _-2b + plasebo) intrahepatik CD8+ T lenfosit yan›t›n›
araflt›rm›fllard›r. ‹nce i¤ne aspirasyon biyopsisi örneklerinde, periferik kan örneklerine göre CD8+ T lenfositler ve CD56+
do¤al öldürücü hücreler yüksek, CD4+
T lenfositler ise düflük bulunmufltur. Sonuçlar antiviral etkide hem sitolitik hem de sitolitik olmayan mekanizmalar›n rol oynad›¤›n› ortaya koymufltur. Adefovir dipivoksil tedavisi ile yap›lan kontrollü, çok merkezli bir di¤er araflt›rmada da adefovirin HBV-DNA bask›lanma derecesiyle iliflkili olarak T hücre aktivitesini art›rd›¤› gözlenmifltir (40). Sonuç olarak KHB infeksiyonunda tedavi yan›t›n› etkileyen pek çok faktör tan›mlanm›fl olmakla beraber, bu konuyla ilgili daha net verilere ulaflabilmek için araflt›rmalar›n devam etmesi gereklili¤i aç›kt›r.
KAYNAKLAR
1. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: 1733-45. 2. Papatheodoridis GV, Hadziyannis SJ. Review article: current management of chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 25-37.
3. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118-29.
Kona¤a iliflkin Virusa iliflkin Tedaviye iliflkin - Tedavi öncesi ALT düzeyi - HBV genotipleri - Doz
- Tedavi öncesi HBV-DNA düzeyi - Viral mutasyonlar - Kullan›m flemas› - Karaci¤erdeki histolojik aktivite - Di¤er virus inf. - Beraber baflka - ‹mmün sistem (HCV, HDV) - ilaç kullan›lmas› - Efllik eden hastal›klar - Maliyet - Akut infeksiyon öyküsü ve
infeksiyon süresi - ‹nfeksiyonun dönemi - Etkenin bulafl flekli - Yafl
- Cinsiyet - Irk
- Cinsel yaflam tarz› - Tedaviye uyum
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
4. Hilleman MR. Critical overview and outlook: pathogenesis, prevention, and treatment of hepatitis and hepatocarcinoma caused by hepatitis B virus. Vaccine 2003; 21: 4626-49.
5. Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GKK, Merican I. Asian-Pasifik consensus statement on the management of chronic hepatitis B: an update. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 239-45.
6. Wright TL. Clinical trial results and treatment resistance with lamivudine in hepatitis B. Semin Liver Dis 2004; 24: 31-6.
7. Perillo RP, Schiff ER, Davis GL, et al. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323: 295-301.
8. Simon K, Rotter K, Zalewska M, Gladysz A. HBV-DNA level in blood serum as a predictor of good response to therapy with interferon-a-2b of patients with chronic hepatitis B. Med Sci Monit 2000; 6: 971-5.
9. van Nunen AB, Hansen BE, Suh DJ, et al. Durability of HBeAg serokonversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase. Gut 2003; 52: 420-4.
10. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SHB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 87-106.
11. Chang ML, Chien RN, Yeh CT, Liaw YF. Virus and transaminase levels determine the emergence of drug resistance during long-term lamivudine therapy in chronic hepatitis B. J Hepatol 2005; 43: 72-7.
12. Janssen HLA, van Zonneveld M, fientürk H, et al. Lancet 2005; 365: 123-9.
13. Perillo RP, Lai CL, Liaw YF, et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology 2002; 36: 186-94.
14. Mommeja-Marin H, Mondou E, Blum MR, Rousseau F. Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for chronic HBV infection: analysis and review of tha literature. Hepatology 2003; 37: 1309-19.
15. Y›ld›z O, Aygen B, Pat›ro¤lu T, Gökahmeto¤lu S. Kronik hepatit B infeksiyonunda farkl› antiviral tedavilerin karfl›laflt›r›lmas›. Viral Hepatit Dergisi 2005; 10: 19-27.
16. Song BC, Suh DJ, Lee HC, Chung YH, Lee YS. Which patients with chronic hepatitis B are more likely to relapse after interferon alpha-induced hepatitis B e antigen loss in Korea? J Clin Gastroenterol 2004; 38: 124-9.
17. Da Silva LC, da Fonseca LEP, Carrilho FJ, Alves VAF, Sitnik R, Pinho JRR. Predictive factors for response to lamivudine in chronic hepatitis B. Rev Inst Med Trop 2000; 42: 189-196.
18. Chien RN, Yeh CT, Tsai SL, Chu CM, Liaw YF. Determinants for sustained HBeAg response to lamivudine therapy. Hepatology 2003; 38: 1267- 73.
19. Cooksley WG. Treatment with interferons (including pegylated interferons) in patients with hepatitis B. Semin Liver Dis 2004; 24: 45-53.
20. Shindo M, Hamada K, Nishioji K, Muramatsu A, Oda Y, Okundo T. The predictive value of liver fibrosis in determining the effectiveness of interferon and lamivudine therapies for chronic hepatitis B. J Gastroenterol 2004; 39: 260- 7.
21. Lai CL, Ratziu V, Yuen MF, Poynard T. Viral hepatitis B. Lancet 2003; 362: 2089-94.
22. Kao JH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterol 2000; 118: 554-9.
23. Asmuth DM, Nguyen HH, Melcher GP, Cohen SH, Pollard RB. Treatment for chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2004; 39: 1353-62.
24. Fujie H, Moriya K, Shintani Y, Yotsuyanagi H, Iino S, Koike K. Hepatitis B virus genotypes and hepatocellular carcinoma in Japan. Gastroenterology 2001; 120: 1564-5.
25. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology 2002; 122: 1756-62.
26. Thakur V, Guptan RC, Kazim SN, Malhotra V, Sarin SK. Profile, spectrum and significance of HBV genotypes in chronic liver disease patients in the Indian subcontinent. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 165-7.
27. Tanaka Y, Hasegawa I, Kato T, et al. A case-control study for differences among hepatitis B virus infections of genotypes A (subtypes Aa and Aa) and D. Hepatology 2004; 40: 747-55.
28. Westland C, Delaney W, Yang H, et al. Hepatitis B virus genotypes and virologic response in 694 patients phase III studies of adefovir dipivoxil. Gastroenterology 2003; 125: 107-16.
29. Kao JH, Wu NH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes and response to interferon therapy. J Hepatol 2000; 33: 998-1002.
30. Wai CT, Chu CJ, Hussain M, Lok ASF. HBV genotype B is associated with better response to interferon therapy in HBeAg (+) chronic hepatitis than genotype C. Hepatology 2002; 36: 1425-30.
31. Kao JH, Liu CJ, Chen DS. Hepatitis B viral genotypes and lamivudine resistance. J Hepatol 2002; 36: 303-5.
32. Hannoun C, Krogsgaard K, Horal P, Lindh M, Interpred Trial Group. Genotype mixtures of hepatitis B virus in patients treated with interferon. J Infect Dis 2002; 186: 752-9.
33. Funk MI, Rosenberg DM, Lok ASF. World-wide epidemiology of HBeAg-negative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. J Viral Hep 2002; 9: 52-61.
34. Papatheodoridis GV, Hadziyannis SJ. Diagnosis and management of pre-core mutant chronic hepatitis B. J Viral Hep 2001; 8: 311-21.
35. Lok AS, Akarca US, Greene S. Predictive value of precore hepatitis B virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis B e antigen clearence. Hepatology 1995; 21: 19-24.
36. Erhardt A, Reineke U, Blondin D, et al. Mutations of the core promoter and response to interferon treatment in chronic replicative hepatitis B. Hepatology 2000; 31: 716-25.
37. Shindo M, Hamada K, Koya S, Sokawa Y, Okuno T. The clinical significance of core promoter and precore mutations during the naturel course and interferon therapy in patients with chronic hepatitis B. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2237-45.
38. Bozkaya H, Ayola B, Lok ASF. High rate of mutations in the hepatitis B core gene during the immune clearance phase of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1996; 24: 32-7.
39. Tang TJ, Kwekkeboom J, Mancham S, et al. Intrahepatic CD8+ T- lymphocyte response is important for therapy-induced viral clearance in chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2005; 43: 45-52.
40. Cooksley H, Chokshi S, Wedemeyer H, et al. Hepatitis B virus specific T-cell reactivity during adefovir dipivoxil (ADV) treatment: a multicentre controlled study. J Hepatol 2002; 36: 16.
Kronik B hepatitinin tedavisi için bu güne kadar onay alm›fl ilaçlar olan interferon alfa (‹FN), lamivudin ve adefovir ile elde edilen baflar› oranlar› doyurucu olmaktan uzakt›r (1, 2). Uzun zamand›r kullan›lan ‹FN ile hastalar›n ancak yaklafl›k üçte birinde virolojik yan›t al›nabilmekte ve s›k görülen yan etkiler bu ilac›n kullan›m›n› güçlefltirmektedir (3). Kronik B hepatitinde ruhsatland›r›lan ilk nükleozid analo¤u lamivudin ise kullan›m süresi uzad›kça dirençli mutant sufllar ortaya ç›kt›¤› için uzun süre kullan›lmamakta, tedavi s›ras›nda elde edilen virolojik yan›t›n tedavi sürerken yeniden kaybedilmesi ve nükslerin s›kl›¤› bu ilac›n baflar›s›na gölge düflürmektedir (1, 4). Son y›llarda ruhsat alan adefovir hastalar taraf›ndan iyi tolere edilebildi¤i ve direnç geliflme oranlar› çok düflük oldu¤u için umut vermiflse de, antiviral etkinli¤inin optimal olmay›fl› ve ilaç kesildi¤inde h›zla nükslerin ortaya ç›kmas› nedeni ile soruna tam bir çözüm olmaktan uzak kalm›flt›r (5, 7).
Mevcut ilaçlar ile beklenen düzeyde baflar› elde edilememesi yeni tedavi aray›fllar›n› gündeme getirmifl, pegile interferonlar (PEG ‹FN) ve entekavir, emtrisitabin gibi yeni nükleozid analoglar› ile faz III çal›flmalar› yap›lm›fl, telbivudin, klevudin gibi daha yeni ilaçlar ve kombinasyon tedavilerinin kronik hepatit B’de etkinli¤i araflt›r›lmaya bafllanm›flt›r (8, 13).
Kronik B hepatitinin tedavisinde ana amaç hepatit B virüsü (HBV) replikasyonunu bask›layarak karaci¤erdeki nekroinflamasyonu azaltmak, dolay›s› ile fibrogenesisi durdurup siroz ve kanser gibi komplikasyonlar›n ortaya ç›k›fl›n› önlemektir. Bu amaca ulaflman›n bir yolu s›n›rl› bir süre kullan›lan bir ilaç ile tam ve devaml› bir viral temizlenme sa¤lan›p hastal›¤›n ilerlemesinin durdurulmas›d›r. Bu hedef için en uygun ilaç olan ‹FN ile kal›c› virolojik cevap oranlar› ne yaz›k ki düflüktür. ‹kinci yol ise uzun süre ilaç kullanarak tam bir viral temizlenme sa¤lanamasa bile virüs replikasyonunu bask› alt›nda tutmak ve böylece komlikasyonlar›n geliflmesini önlemeye çal›flmakt›r. ‹laçlar›n kesilmesi ile reaktivasyonlar›n s›k görüldü¤ü nükleosid ve nükleotid analoglar› bu yol için daha uygundur. Fakat ilaçlar›n çok uzun y›llar kullan›lmas› zorunlulu¤u ve bu süre içinde direnç ve yan etki geliflme olas›l›¤›n›n art›fl› bu ikinci yolun önündeki engellerdir.
Günümüzdeki Tedavi Rejimleri
Bugün için standart ‹FN ve lamivudin hem HBeAg pozitif, hem de HBeAg negatif kronik B hepatitli hastalar›n tedavisinde kullan›lan temel ilaçlard›r. Bunlara 2004 y›l›nda Avrupa ve Türkiye’de kronik B hepatit için ruhsatland›r›lan adefovir eklenmifl ve özellikle lamivudine dirençli hastalarda kullan›lmaya bafllanm›flt›r.
‹nterferon Alfa
Viral DNA sentezini bask›layarak ve antiviral enzimleri
aktive ederek do¤rudan antiviral etki göstermenin yan› s›ra, hücresel immün yan›t› art›r›p HBV ile infekte hepatositlerin temizlenmesinin sa¤layan ‹FN kronik B hepatitinin tedavisinde uygun hasta gruplar›nda kullan›lmaya devam etmektedir.Uzun y›llard›r kullan›mda olan bu ilaç ile pek çok çal›flma yap›lm›flt›r. Bu çal›flmalar›n meta analizlerinde, haftada üç kez 5-10 milyon/Ü alt› ay süre ile verilen ‹FN tedavisi sonucu HBeAg pozitif hastalarda ortalama virolojik yan›t %37, ortalama HBeAg kayb› %33, HBsAg kayb› %8 bulunmufltur (3). Yan›t veren HBeAg (+) hastalar›n yaln›zca %10-20’sinde tedavi sonras› ilk y›l içinde reaktivasyon görülmesi yan›t›n kal›c› olmas› aç›s›ndan önemlidir. HBeAg negatif hastalarda ise tedavi sonu %38-70 civar›nda olan yan›t oranlar› tedavinin kesilmesinden sonraki s›k nüksler nedeni ile %24’lere düflmekte, bu oran 2-4 y›l sonra %10-15’lere kadar gerilemektedir (14). HBeAg (-) hastalarda tedavinin 12 aya uzat›lmas›n›n kal›c› yan›t oranlar›n› %20-25’lere yükseltti¤i bildirilmiflse de uzun süreli yan›t oranlar› tam bilinmemektedir. HBV DNA düzeyi düflük, ALT düzeyi iki kat›n üzerinde olan hastalar ‹FN tedavisi için daha iyi adayd›rlar. ‹FN dekompanse sirozu olan hastalarda kullan›lmamal›d›r.
Lamivudin
Kronik B hepatitinin tedavisi için 1998 y›l›nda ruhsat alan bu ilaç Hepadnavirus DNA’s›na ba¤lanmak için sitozin ile yar›fl›r ve zincir sonlanmas›na yol açarak virus replikasyonunu etkili biçimde bloke eder. Hücre içinde replike olmayan ve viral mRNA sentezini yürüten cccDNA’ya etkisi olmad›¤› için ilaç kesildi¤inde replikasyon kald›¤› yerden devam edebilmektedir. Bu nedenle, kür sa¤lanmas› ve direnç geliflmemesi için infekte hepatositler kendi yaflam sürelerini tamamlay›p temizlenene kadar tedavinin sürdürülmesi gerekmektedir. Antiviral etkisinin yan›s›ra, virüs antijen yükünü azalt›p T hücre yan›ts›zl›¤›n› ortadan kald›rd›¤› için dolayl› da olsa immün modülatör etkisi oldu¤u da kabul edilmektedir
HBeAg pozitif kronik B hepatitinde kullan›m süresi uzad›kça artan oranlarda HbeAg-AntiHBe seokonversiyonu sa¤lanmaktad›r. Meta analizleri ALT düzeyi normalin iki kat›ndan fazla ve HBV-DNA düzeyi hastalarda birinci y›l sonunda %16-20 civar›nda olan serokonversiyon oranlar›n›n beflinci y›lda %50’lere ç›kt›¤›n› göstermektedir (4). ALT düzeyi normal ve HBV-DNA düzeyi yüksek kiflilerde yan›t oranlar› çok düflüktür ve kullan›lmas› önerilmez. Tedaviye bir y›ldan k›sa olmamak koflulu ile virolojik yan›t al›nana kadar devam edilmesi, virolojik yan›t al›nd›ktan sonra tedavinin 4-6 ay sürdürülmesi önerilmektedir.
HBeAg negatif kronik B hepatitinde tedavi süresi uzad›kça yan›t oranlar› azalmaktad›r. Birinci y›l sonunda virolojik ve biyokimyasal yan›t oranlar› %80-90’lara varabilirse de, tedavi kesildikten sonra %90 oran›nda relaps görülmekte, beflinci y›l
Uzm. Dr. Muzaffer F‹NCANCI
KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
sonunda yan›t oran› %15-20’lere düflebilmektedir. Tedavinin ne zaman kesilmesi gerekti¤i tam olarak bilinmemektedir. Tedavi etkinli¤ini belirleyen belli bir gösterge yoksa da, hafif aktiviteli HBeAg(-) HBV infeksiyonlar›nda direnç geliflme olas›l›¤›ndan dolay› uzun süreli kullan›m pek önerilmemektedir (15).
Lamivudin tedavisinde karfl›lafl›lan en büyük sorun direnç sorunudur. Özellikle DNA polimeraz›n C domaininde YMDD lokusunda mutasyonlar›n ortaya ç›kmas› sonucu tedavi s›ras›nda reaktivasyon ile karfl›lafl›l›r. YMDD mutasyonu insidans› tedavi süresi uzad›kça artar ve birinci y›l %15-32 iken beflinci y›lda %67-69’a ulafl›r (4, 15). Lamivudin direnci saptanan hastalarda siroz veya alta yatan immünsupressif bir hastal›k varsa tedaviye devam edilmesi, yoksa tedavinin kesilmesi önerilmektedir. HIV negatif ve böbrek fonksiyonlar› normal olanlarda günde 100mg oral kullan›l›r. HIV pozitiflerde doz günde 150mg’a art›r›l›r. Dekompanse sirozda, interferona yan›ts›z hastalarda, karaci¤er transplantasyonu sonras› rekürran HBV infeksiyonunda güvenle kullan›labilir ve sirozlu hastalarda yaflam süresini uzatt›¤› gösterilmifltir.
Adefovir Dipivoksil
Son y›llarda kullan›ma giren bu nükleozid anolo¤unun vücuda al›nd›ktan sonra oluflan metaboliti adefovir difosfat viral replikasyonu zincir sonland›r›c› gibi davranarak ve yar›flma yolu ile bask›lar. Hem HeBAg (+), hem de HBeAg (-) hastalarda etkili oldu¤unu gösteren iki büyük çal›flma vard›r (5, 6). Ayr›ca lamivudine dirençli kronik B hepatitinde, karaci¤er transplantasyonu sonras›nda, kompanse ve dekompanse karaci¤er sirozu olanlarda ve ayn› zamanda HIV ile infekte olanlarda etkili oldu¤u gösterilmifltir.
HBeAg pozitif hastalara 12 ay günde 10 mg verildi¤inde %12 olan serokonversiyon oran› tedavi 100 haftaya uzat›ld›¤›nda %21’e ç›km›fl, hastalar›n %70’inde HBV DNA kaybolmufltur (5). Lamivudine dirençli olan ve olmayan kronik B hepatiti olgular›nda benzer tedavi yan›tlar› elde edilmifltir. HBeAg negatif hastalarda 48 haftal›k kullan›m sonunda %51 oran›nda HBV DNA kayb› sa¤lanm›fl, histolojik düzelme oran› %64 bulunmufltur (6).
Adefovir kullan›m›nda en büyük sorun ilaç kesildikten sonra ortaya ç›kan erken ve s›k nükslerdir. Bu nedenle adefovir ile idame tedavisi gereklidir ve tedavinin en erken ne zaman kesilebilece¤i belirsizdir. Direnç geliflme olas›l›¤›n›n düflük olmas› (96 haftada %2-AASLD 10) ve önemli bir yan etkisinin bulunmamas› bu ilac›n uzun y›llar ara verilmeksizin kullan›lmas›n› olanakl› k›lmaktad›r, fakat ilac›n pahal› olmas› bu durumda sorun yaratmakrad›r.
Yeni Tedavi Rejimleri Pegile ‹nterferon
Kronik C hepatitinin tedavisinde kullan›lan PEG ‹FN 2a ve PEG ‹FN 2b son zamanlarda kronik B hepatli hastalara da uygulanarak çal›flmalar yap›lmaktad›r. HBeAg pozitif hastalarda PEG ‹FN ile standart ‹FN’nin etkinli¤ini karfl›laflt›ran bir çal›flmada virolojik yan›t oranlar›n›n PEG ‹FN 2a alanlarda di¤er grubu göre anlaml› ölçüde yüksek oldu¤u gözlenmifltir (%24’e karfl› %12) (16). Yine son zamanlarda HBeAg (+) 307 hasta ile yap›lan baflka bir çal›flmada, PEG ‹FN 2b ile tedavi sonras› 26. haftada %36%l›k bir serokonversiyon ve %7’lik HBsAg kayb› saptanm›fl, monoterapi ile lamivudin- PEG ‹FN kombinasyonu aras›nda anlaml› bir fark bulunmam›flt›r (8).
HBeAg (-) hastalarda PEG ‹FN monoterapi veya lamivudin ile kombine olarak kullan›ld›¤›nda %43-44 oran›nda virolojik yan›t al›nm›fl, kombine tedavinin lamivudine direnç geliflme olas›l›¤›n› azaltt›¤› gösterilmifltir (9). PEG ‹FN Türkiye’de kronik B hepatiti tedavisi için henüz ruhsatland›r›lmam›flt›r.
Yeni Antiviraller