KL‹M‹K 2005 XII. TÜRK KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹ VE ‹NFEKS‹YON HASTALIKLARI KONGRES‹
TLR ‹le ‹ndüklenen ‹mmün Defans Mekanizmalar› TLR’lerin aktivasyonu, TNF-_ ve IL-12 gibi önemli enflamatuvar mediyatörlerin yap›m›n› artt›rmaya ek olarak, mikrobiyel öldürme mekanizmalar›n›n artt›r›lmas›na da sebep olur (5). Bu mekanizmalardan biri, RNM’lerinin yap›m›d›r. Birçok çal›flmalar iNOS mRNA ve indüksiyonu ve NO yap›m›n›n TLR sinyali ile iliflkili oldu¤unu ortaya koymufltur. Ancak, sadece iNOS yap›m› her zaman öldürme için yeterli de¤ildir. TLR2 stimüluslar›n›n fare makrofajlar›nda NO yap›m›n› aktive ederken, NO’in inhibisyonu insan makrofajlar›nda hücreiçi mikobakterinin TLR-2 ile stimüle edilen öldürmeyi bloke etmedi¤ini gösterilmifltir (3). Bu TLR2’nin di¤er güçlü mikrobisidal mekanizmalar› aktive etti¤ini düflündürür.
Mikroplar TLR2/TLR4/MyD88’den ba¤›ms›z mekanizmalarla da iNOS’u indükler, bu TLR’den baflka reseptörlerin de iNOS indüksiyonunda yer ald›¤›n› düflündürür. Bu tür TLR’ler ve di¤er do¤al immün tan›ma reseptörleri aras›ndaki etkileflimlerin ROM’lerinin yap›m›yla öldürmede yer ald›¤› uzun zamand›r bilinmekteydi. Bu mekanizmada, LPS; N-formil-metiyonil-lösil fenilalanin, PMA ve fagositik partiküller gibi di¤er non-TLR stimüluslarla indüklenen fagosit oksidaz aktivasyonuna neden olur. Farkl› TLR stimüluslar› ile aktive hücrelerde farkl› yan›tlar›n olufltu¤u ile ilgili kan›tlar artmaktad›r ve bu patojeni tan›yan TLR repertuvarlar›n›n organizma s›n›f›na karfl› savunma için oluflturulan bir yan›t› koordine etti¤ini gösterir (6). Örne¤in, TLR2 agonistlerinin lipoarabinomannan ve fosfotidilinositol diaminoasit ile veya TLR4 agonistinin LPS ile kullan›larak makrofajlar›n aktive edilmesinin TNF-_ sekresyonu ile sonuçland›¤›; bununla beraber sadece LPS’in IL-1ß’n›n sekresyonunu indükledi¤i saptanm›flt›r. Benzer flekilde P. Gingivalis LPS (hücreleri TLR2 ile aktive eden ola¤and›fl› bir LPS) ile makrofajlar›n stimülasyonu makrofajlar›n IL-12 ve IL-6’y› içeren (E. Coli taraf›ndan güçlü olarak indüklenir) sitokin ve kemokinleri üretmesini sa¤layamaz.
Memelilerde, do¤al immünitenin aktivasyonunu, spesifik T ve B lenfosit klonal ekspansiyonu ile karakterize adaptif immünitenin aktivasyonu izler. Adaptif immünitenin aktivasyonu için bilgiler ço¤unlukla dendritik hücrelerle (DC) sa¤lanm›flt›r. Periferdeki immatür DC’ler Ag uptake’i için uygun olan endositoz için yüksek kapasiteye sahiptirler. ‹mmatür DC’ler mikrobiyel komponentler taraf›ndan aktive edilir ve matüre olur. Matür DC’ler endositoz kapastesini kaybeder, LN’na göç eder ve burada naif T lenfositleri ile etkileflip adaptif immün yan›t› bafllat›r. TLR1, 2 ve 5’in ekspresyonu immatür DC’lerde gözlenir fakat DC’ler olgunlaflt›¤›nda azal›r. TLR3 ise yaln›zca olgun DC’lerde eksprese edilir (4). Ek olarak LPS, CpG DNA, lipoprotein ve mikobakterilerin hücre duvar iskeleti gibi çeflitli bakteriyel komponentlerin TLR arac›l›¤›yla DC’lerin matürasyonunu indükledi¤i gösterilmifltir. Bu bulgulardan hareket edilerek, TLR’lerin DC’lerin matürasyonunda kritik yer ald›¤› ve adaptif immünitenin aktivasyonunu bafllatt›¤› söylenebilir. Bununla beraber, TLR’lerin adaptif immünitedeki rollerini tamamen anlamak için hala baz› sorulara yan›t bulunmas› gerekmektedir. TLR’leri aktive eden mikrobiyel komponentlerin tümü DC’ler taraf›ndan IL-12 yap›m›n› indükler ve Th1 hücrelerin geliflmesine yol açar (7). Do¤al immünitenin Th1 ve Th2 geliflimi aras›ndaki dengeyi nas›l regüle etti¤i hala aç›klanamam›flt›r.
KAYNAKLAR
1. Underhill DM, Ozinsky A. Toll-like receptors: key mediators of microbe detection. Curr. Opin. Immunol 2002; 14: 103-10.
2. Beutler B. Toll-like receptors: how they work and what they do. Curr. Opin. Hematol 2002; 9: 2-10.
3. Imler J-L, Hoffmann JA. Toll receptors in innate immunity. Trends Cell. Biol 2001; 11: 304-11.
4. Barton GM, Medzhitov R. Control of adaptif immune responses by Toll- like reseptors. Curr. Opin. Immunol 2002; 14: 380-3.
5. Medzhitov R. Toll-like reseptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol 2001; 1: 135-45.
6. Takeda K, Akira S. Roles of Toll-like receptors in innate immune responses. Genes to Cells 2001; 6: 733-42.
7. Schnare M, Barton GM, Holt AC, Takeda K, Akira S, Medzhitov R. Toll- like receptors control activation of adaptive immune responses. Nat. Immunol 2001; 2: 947-50.
Öldürücü hücre immunoglobulin-benzeri reseptörleri do¤al öldürücü hücreler ve T hücreleri taraf›ndan eksprese edilmekte, MHC s›n›f 1 molekülleri de liganlar olarak rol oynamaktad›r. KIR genleri otoimmunite, viral enfeksiyonlar, üreme bozuklu¤u ve flimdi de kanser gibi hastal›klarla iliflkilendirilmektedir.
Do¤al Öldürücü Hücreler (NK) tümör hücreleri, virüsla infekte hücreler ve stres alt›ndaki anormal hücreleri tan›ma yetene¤inde olan lenfoid efektör seri hücreleridir. NK hücreleri aktive edici ve inhibe edici reseptör grubuna sahiptir. NK hücrelerinin efektör fonksiyonlar› bu reseptörler arac›l›¤›yla al›nan aktivatör ve inhibitör sinyallerin dengesi ile düzenlenir. NK hücreleri fonksiyonel benzerlik gösteren ancak yap›sal olarak birbirinden farkl› 2 grup reseptör içerir. Bunlardan biri fare Ly49 gen kompleksidir. Bu kompleks C-tipi lektin-iliflkili proteinler kodlar. ‹kinci grup ise, insan, öldürücü hücre Ig- benzeri reseptör (killer-cell Ig-like receptor, KIR) gen kompleksidir. Bunlar da, Ig ile iliflkili proteinler kodlar. Bu iki gen kompleksi, üstte bahsedilen farkl›l›klar›n d›fl›nda birçok ortak özellik tafl›r. Her ikisi de MHC s›n›f 1 moleküllerini tan›yan inhibitör reseptörler eksprese ederler.
KIR genlerinin NK hücre fonksiyonlar›n›n düzenlenmesinde önemli rolü oldu¤u düflünülmektedir. ‹nhibe edici sinyaller kona¤›n kendine karfl› tolerans›n› sa¤lar. Aktive edici sinyaller patojenlere ve transforme hücrelere karfl› erken savunmada görev al›rlar.
Bir populasyonda var olan genetik çeflitlili¤e polimorfizm denir. NK hücrelerindeki KIR reseptörlerinin gen içeri¤i kifliden kifliye farkl›l›k gösterir. Bir haploidde 8-14 gen veya yalanc› gen olabilir. Bunun yan›s›ra KIR genlerinin kopya say›s› da farkl›l›k gösterebilir. Bu farkl›l›klar› artt›ran önemli bir etken KIR genlerindeki poliformizmdir.
‹ki ana KIR haplotip grubu belirlenmifltir. A haplotipi ve B haplotipi. A haplotipi KIR3DL3-2DL3, -2DL1, -2DL4, -3DLI, -2DS4 ve -3DL2’yi içerir. Buna karfl›n B haplotipi çok daha de¤iflkendir ve birden fazla aktive edici KIR geninin varl›¤› ile karakterizedir.
KIR Genlerinin Allelik Polimorfizmi: KIR genomik bölgesindeki farkl›l›klara allelik polimorfizmler önemli bir katk›da bulunur. Tüm KIR lokuslar›nda nokta mutasyonlar› veya homolog rekombinasyonlarla oluflan allelik polimorfizmler tesbit edilmifltir. KIR poliformizmi fonksiyonel anlam› halen tam olarak çözülememifltir.
KIR ve ‹nfeksiyon Hastal›klar›: NK hücrelerinin KIR reseptörlerini kodlayan genlerde ortaya ç›kan baz› farkl›l›klar›n çeflitli hastal›klarla iliflkili oldu¤u ortaya ç›km›flt›r. KIR reseptörlerindeki farkl›l›klar ve bu genlerin fonksiyonllar› ile ilgili ipuçlar› genelde fare Ly49 geninde yap›lan çal›flmalarla ortaya ç›kmaktad›r.
Hepatit C ile infekte hastalarda KIR genleri
tiplendirilmifltir. ‹nfeksiyonun çözülmesinde 2DL3 homozigotlar› ve iki grup 1 HLA-C allellerinin varl›¤› ile anlaml› olarak iliflkili oldu¤u gösterilmifltir.
KIR3DSI aktive edici reseptörü ile, HLA-B allelinin birarada olmas› HIV-I infekte AIDS hastalar›nda gecikmifl progresyona neden olmaktad›r. Bu bulgular, daha önce belirlenen HLA-Bw4 homozigot kiflilerde HIV-I ile oluflan viremi ve AIDS progresyonundan korunma bulgusu ile uyum göstermektedir.
NK hücre aktivasyon reseptörü Ly49 H ile ilgili araflt›rmalar bu reseptörün fare Sitomegalovirusüne karfl› gelifltirilen direnç de yaflamsal rol oynad›¤›n› göstermektedir. Fare sitomegalo virüs proteini m157’nin NK hücre aktivasyon reseptörü Lk-49 H nin ligand› oldu¤u saptanarak reseptörün dirençle ilgili rolü do¤rulanm›flt›r.
KAYNAKLAR
1. Hsu KC, Chida S, Geraghty E, Dupont B. The killer cell Ig like receptor (KIR) genomic region: gene order, haplotypes and allelic polymorphism. Immunol Rev 2002; 190: 40-52.
2. Kusnierczyk P. Role of killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR) in human diseases. Postepy Hig Med Dosw 2004; 18: 259-63.
3. Lopez-Botet M, Angula A, Guma M. Natural killer cell receptors for major histocompatibility complex class I and related molecules in CMV infection Tissue Antigens 2004; 63: 195-203.
4. Middleton D. KIR allele and gene polymorphism group (KAG). Mol Immunol 2005; 42: 455-7.