De acordo com Lawrence & Fong (2010) o sistema imune funciona como uma resposta do corpo contra diversos danos provocados por agentes externos e internos. Essa resposta gera um processo inflamatório, que tem como finalidade isolar a causa do dano, remover o tecido danificado e restaurar a homeostase (MEDZHITOV, 2008).
Como dito por Janeway e colaboradores (2005) durante o processo inflamatório ocorre primeiramente o reconhecimento do dano ou agente infecioso por meio de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), motivos de proteínas expressas por patógenos ou reconhecimento de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Por exemplo, no caso das bactérias, estas são reconhecidas pela ligação de seus lipopolissacarídeos (LPS) a receptores transmenbrana Toll-like (TLR), receptores ricos em leucina e/ou receptores intracelulares de nucleotídeos (NOD-like) (MEDZHITOV, 2008).
Após o reconhecimento de um dos fatores citados acima por células do sistema imune, ocorre uma cascata de sinalização intracelular que culmina na produção de citocinas. Estas são proteínas de sinalização, solúveis, de baixo peso molecular, que modulam a proliferação, diferenciação e função das células imunes, e, portanto, regulam a inflamação (NATHAN, 2002).
De acordo com Nathan (2002), durante o processo inflamatório da resposta imune inata, as citocinas juntamente com as quimiocinas e moléculas co-
estimulatórias promovem o recrutamento de células efetoras como monócitos (que capturam e destroem agentes infecciosos menores como bactérias) e neutrófilos (que participam na liberação de ROS, RNS e grânulos citoplasmáticos em agentes infecciosos maiores), todo este processo culmina em sinais perceptíveis na forma de: calor, inchaço, vermelhidão, dor e perda da função.
Por ultimo, macrófagos já recrutados, que antes estavam produzindo prostaglandinas e leucotrienos, passam a produzir lipoxinas, que vão inibir o recrutamento de neutrófilos e favorecer a diapedese de monócitos e assim se inicie o processo de cicatrização (MEDZHITOV, 2008).
A inflamação também é mediada pela resposta imune adaptativa, em que há a participação de linfócitos T auxiliares (T helper), estes, quando estimulados por células apresentadoras de antígeno, se diferenciam em diferentes células efetoras como Th1 (pro-inflamatórias) Th2 (anti-inflmatórias), células Treg, e Th17 (ANTHONY et al., 2008; COOMES, PELLY & WILSON, 2013).
Células Th1 regulam a resposta imune celular (por produção de INF- , IL-2 e TNF-α), células Th2 regulam a resposta imune humoral e infecções contra helmintos (por produção de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13), além de agir de forma antagônica as citocinas produzidas por células Th1. As células Treg suprimem células do sistema imune e inibem proliferação de células Th1 e Th2 (por produção de IL-10 e TGF- ) para minimizar o dano tecidual (ASHLEY, WEIL & NELSON, 2012) e as células Th17 atuam contra microparasitas, que não são adequadamente eliminados por células Th1 e Th2 (KORN et al., 2009).
Com relação à ação mais específicas de algumas citocinas, tem-se IL-6 como um dos mais importantes mediadores inflamatórios para a proliferação e diferenciação de linfócitos T e B (SOBOTTA et al., 2007). De acordo com Carmi e colaboradores (2009) IL-1 permanece associada a macrófagos e induz a ligação de moléculas de adesão e integrinas de leucócitos para a infiltração celular e reparo tecidual. Já IL-10 é uma citocina imunomodulatória e portanto pode limitar a indução de outras citocinas pró-inflamatórias e NO (HUHN et al., 1996; OSWALD et al., 1992). O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória que apresenta diversas funções regulatórias na quimiotaxia de leucócitos, expressão de moléculas de adesão, regulação da secreção de citocinas pró-inflamatórias (COLLINS & GROUNDS, 2001), proliferação celular, diferenciação e apoptose (já que ao se ligarem a TNFR1
e 2 ativam efetores que ativam caspases e fatores de transcrição) (BAUD, KARIN & KARIN, 2001).
Tumores, bactérias, helmintos e fungos também podem ser combatidos pela produção de óxido nítrico (NO) por macrófagos (MACMICKING, XIE & NATHAN 1997). O NO é um mediador eficiente da resposta imune e é produzido tanto por células do sistema imune como por células envolvidas na inflamação (endotélio, musculo liso, fibroblastos, queratinócitos, condrócitos, hepatócitos, células mesangliais e células de Schwann) (BOGDAN, 2001).
NO é gerado pela óxido nítrico sintase (NOS), esta enzima pode ocorrer em muitas isoformas dependendo do tecido, as NOS constitutivas (sempre expressas) são NOS neural (nNOS) e endotelial (eNOS), que são ativadas pela liberação de cálcio no citoplasma e ligação da proteína de ligação do cálcio a calmodulina. Já NOS indusíveis (iNOS) é expressa somente com a regulação por citocinas e são tecido-específicas (MACMICKING, XIE & NATHAN 1997). Além disso, iNOS também funciona como um regulador da sua própria expressão (UMANSKY et al., 1998). 1.9 ATIVIDADES IMUNOMODULATÓRIAS
1.9.1 Atividades imunomodulatórias de polissacarídeos de algas
Polissacarídeos de algas podem ter ação imunoestimulatória (induzindo o processo inflamatório) ou anti-inflamatória (amenizando o processo inflamatório). Atividades imunomodulatórias de polissacarídeos de algas marrons encontram-se resumidas na tabela 9.
Tabela 9- Atividades imunomodulatórias de polissacarídeos sulfatados de algas marrons.
Espécies Atividade Referências
Ascophyllum nodosum
Induz a síntese de óxido nítrico YANG et al., 2006; TISSOT et al., 2003;
Dictyota menstrualis
Não influencia na expressão de IL-1 , IL-6 e TNF-α, mas cobre a superfície de leucócitos e impede a migração
destes para os tecidos.
ALBUQUERQUE et al., 2013 Fucus sp. L. digitata; Cladosiphon okamuranus
Diminuição de neutrófilos na cavidade abdominal CUMASHI et al., 2007
Fucus vesiculosus.
Estimula produção de IL-12, TNF-α e expressão de receptores classe I, II, CD54 e CD86, maturação de células dendríticas; Induz a síntese de óxido nítrico
KIM & JOO, 2008; YANG et al., 2006
Laminaria japonica
Estimula a diferenciação de linfócitos e produção de NO EL-BOSHY et al., 2014
Laminaria saccharina
Diminuição de neutrófilos na cavidade abdominal CROCI et al., 2011
Lobophora variegata
Reduziu a produção de NO e TNF-α no edema in vivo PAIVA et al., 2011
Padina gymnospora
Diminuição de neutrófilos na cavidade abdominal MARQUES et al. 2012
Sargassum fusiforme
Estimula a secreção de IL-2, IL-6 e IFN- por linfócitos CHEN et al., 2012a e CHEN et al., 2012b;
HUANG, ZHOU & ZHANG, 2006
Sargassum cristaefolium
Inibiu a produção de NO por macrófagos WU et al., 2015
Sargassum hemiphyllum
Diminuição do edema e inibição da produção NO, IL-1b, IL-6 e TNF-α.
HWANG et al., 2015
Turbinaria ornata
Diminui a produção de NO ANANTHI et al. 2010
Undaria pinnatifida
Induz expressão de citocinas como IFN- e aumenta a migração de macrófagos
PARK et al., 2011
U. pinnatifida Aumenta a resposta imune NEGISHI et al., 2013 Fonte: Autoria própria.
1.9.2 Atividades imunomodulatórias de nanopartículas de polissacarídeos
Assim como os polissacarídeos, nanopartículas de polissacarídeos podem ter ação anti-inflamatória. Por exemplo, Friedman e colaboradores (2013) sintetizaram nanopartículas de quitosana e quitosana-alginato que são capazes de inibir a produção de citocinas inflamatórias por monócitos. Nanopartículas de selênio com polissacarídeos sulfatados, sintetizados por Wang e colaboradores (2014), também tiveram ação anti-inflamatória. Estas nanopartículas diminuíram a produção de NO, IL-1 e TNF-α e o aumentaram a produção de IL-10 por macrófagos, isto quanto estas células estavam também expostas a LPS. Os mesmos autores sugeriram que a ação imunomodulatória destas nanopartículas foi orquestrada por citocinas e inibição de NF-k JNK1/2 e MAPKs.
Também foi observada a ação in vivo de nanopartículas de polissacarídeos. Devi e colaboradores (2015) constataram diminuição no volume do tumor (sarcoma) de camundongos tratados com nanopartículas de polissacarídeos de fungos, e sugeriram que o possível mecanismo de ação dessas nanopartículas se dava por estimulação de MAPK em macrófagos.