Futuramente, pretende-se estudar com mais detalhe o modelo h´ıbrido PWP-AG [76] rec´em apresentado, com o intuito de avaliar o seu desempenho na an´alise de acontecimentos recorrentes.
Ao longo da realiza¸c˜ao deste trabalho, sentiu-se que a an´alise dos res´ıduos nos modelos com estratifica¸c˜ao n˜ao est´a devidamente desenvolvida para a an´alise de acontecimentos m´ultiplos, pois a an´alise que se costuma efetuar permite estudar apenas os res´ıduos associados `as estimativas globais.
Um tema que n˜ao foi abordado e que de acordo com alguns autores [13, 42, 83] ´e uma boa aposta, consiste em considerar um modelo com fragilidade, ou seja, um modelo condicional. Desta forma ser´a poss´ıvel ter em conta a heterogeneidade n˜ao observ´avel atrav´es da vari´avel aleat´oria que representa a fragilidade.
Por ´ultimo, uma ´area ainda pouco explorada ´e a inclus˜ao da fra¸c˜ao de cura nos modelos para acontecimentos m´ultiplos [87]. De facto, podem existir situa¸c˜oes em que, para alguns indiv´ıduos, n˜ao se ir´a observar qualquer novo acontecimento.
Processos de contagem
A.1
Contextualiza¸c˜ao
Em meados da d´ecada de setenta do s´eculo XX, o estat´ıstico norueguˆes Odd Aalen introduziu pela primeira vez os processos de contagem e a teoria das martingalas na An´alise de Sobrevivˆencia [55]. Desde ent˜ao, tˆem sido verifica- dos desenvolvimentos relevantes neste ramo da estat´ıstica, onde importa sali- entar a not´oria interven¸c˜ao dos processos de contagem na an´alise de res´ıduos, primeiro estudados por Barlow e Prentice [10] e, alguns anos mais tarde, por Therneau et al. [80]. O recurso `a nota¸c˜ao dos processos de contagem permi- tiu, essencialmente, solidificar a fundamenta¸c˜ao te´orica de diversos estimado- res que haviam surgido na altura, como ´e o caso do estimador dos parˆametros do modelo de regress˜ao de Cox [27, 28], cuja implementa¸c˜ao foi bem funda- mentada e estruturada por Andersen e Gill [8], em 1982. Em termos gerais, um processo de contagem ´e definido como sendo um processo estoc´astico que conta o n´umero de acontecimentos de um certo tipo no intervalo de tempo [0, t].
Antes do surgimento dos processos de contagem, era preciso assumir que todos os indiv´ıduos entravam em estudo no mesmo instante zero, pelo que n˜ao era poss´ıvel englobar na an´alise que um indiv´ıduo tinha tido uma entrada atrasada no estudo. Para al´em disso, n˜ao havia forma de registar que um indiv´ıduo pudesse sair temporariamente do estudo, voltando a fazer parte do mesmo algum tempo mais tarde. Assim, os processos de contagem tˆem vindo a revelar-se extremamente ´uteis na resolu¸c˜ao de algumas limita¸c˜oes que s˜ao comuns na an´alise de dados mais complexos como, por exemplo, a an´alise de acontecimentos m´ultiplos em dados longitudinais. Um dos mai- ores obst´aculos da an´alise deste tipo de dados ´e o facto de um indiv´ıduo se manter em risco ap´os a observa¸c˜ao de cada acontecimento de interesse
(exceto quando esse acontecimento impede que os seguintes venham a ser observados). Por´em, tamb´em esta limita¸c˜ao pode ser facilmente ultrapas- sada recorrendo aos processos de contagem. De seguida, ser˜ao introduzidos alguns conceitos b´asicos para ajudar a perceber melhor como se implementa esta formula¸c˜ao.
Em primeiro lugar, considere-se o caso mais simples, em que se pretende analisar o tempo at´e `a ocorrˆencia de um ´unico acontecimento de interesse, onde os indiv´ıduos est˜ao sujeitos a um mecanismo de censura `a direita. At´e ent˜ao, para uma amostra aleat´oria de dimens˜ao n, considerou-se que o tempo observado do indiv´ıduo i ´e uma observa¸c˜ao da vari´avel aleat´oria Ti = min
Xi, Ci
, onde Xi e Ci denotam o seu verdadeiro tempo de vida e o seu tempo de censura, respetivamente. Assim, representou-se a vari´avel de censura por δi = I Xi ≤ Ci
, que toma os valores 1 quando ocorre o acontecimento de interesse e 0 quando ocorre a censura. Pode-se ent˜ao di- zer que, para cada indiv´ıduo i, o que se observa na verdade ´e o par Ti, δi
, i = 1, . . . , n. No caso mais simples, a formula¸c˜ao por processo de contagem consiste em substituir esse par de vari´aveis pelo par de fun¸c˜oes Ni(t), Yi(t)
, t ≥ 0, onde
• Ni(t) = I Ti ≤ t, δi = 1
– ´e um processo de contagem que (neste caso) toma apenas os valores 0 ou 1. Quando o instante t ´e superior ou igual ao tempo observado do i-´esimo indiv´ıduo e o acontecimento de interesse j´a tiver sido observado, tem-se que Ni(t) = 1. Caso contr´ario, tem-se que Ni(t) = 0;
• Yi(t) = I Ti ≥ t
– ´e um processo que, para um mesmo indiv´ıduo, toma sempre os valores 0 ou 1. Quando o i-´esimo indiv´ıduo est´a em risco imediatamente antes do instante t, isto ´e, ainda n˜ao foi observado nem o acontecimento de interesse nem a censura, tem-se que Yi(t) = 1. Caso contr´ario, tem-se que Yi(t) = 0.
Esta nota¸c˜ao pode ser diretamente generalizada ao contexto de acontecimen- tos m´ultiplos. Nesse caso, o par de fun¸c˜oes Ni(t), Yi(t)
passa a ser definido por
• Ni(t) – representa o n´umero de acontecimentos observados para o i-´esimo indiv´ıduo no intervalo de tempo [0, t];
• Yi(t) – indica se o i-´esimo indiv´ıduo est´a sob observa¸c˜ao e pertence ao conjunto de risco no instante t.
● ● ● 0 1 2 3 4 5 Tempo 0 1 2 0 1 Y1(t) N1(t) (a) Indiv´ıduo 1. ● ● ● ● 0 1 2 3 4 5 Tempo 0 1 2 0 1 Y2(t) N2(t) (b) Indiv´ıduo 2.
Figura A.1: Ilustra¸c˜ao dos processos Ni(t) e Yi(t) associados a cada indiv´ıduo i.
De forma a clarificar como funcionam os processos de contagem quando aplicados a acontecimentos m´ultiplos, considere-se os dois exemplos presen- tes na Figura A.1 (adaptados de Therneau e Grambsch [79]), cujos gr´aficos foram obtidos atrav´es do software estat´ıstico R. Na Figura A.1(a), observa-se que o indiv´ıduo 1 come¸ca a ser seguido a partir do instante 0 e sofre dois acon- tecimentos de interesse, um no instante 1 e outro no instante 2.5, acabando por abandonar o estudo no instante 3.5. J´a na Figura A.1(b), observa-se que o indiv´ıduo 2 apenas ´e considerado em risco de sofrer algum acontecimento a partir instante 1, sofrendo acontecimentos nos instantes 2 e 4. Repare-se que, neste exemplo, o indiv´ıduo 2 abandona o estudo exatamente no instante em que sofre o segundo acontecimento.
Um processo de contagem ´e um processo estoc´astico que se inicia em 0, cujas concretiza¸c˜oes correspondem a uma fun¸c˜ao em escada, cont´ınua `a direita e com saltos de altura 1. Pela Figura A.1 observa-se que o processo Ni(t) ´e um processo de contagem, dado que ´e cont´ınuo `a direita, o que sig- nifica que o seu valor ´e atualizado exatamente no instante em que ocorre o acontecimento de interesse. Como Yi(t) ´e um processo cont´ınuo `a esquerda, este n˜ao ´e um processo de contagem. Por´em, Yi(t) ´e um exemplo de um pro- cesso previs´ıvel1 (predictable process), uma vez que o seu valor ´e conhecido imediatamente antes do acontecimento ser observado. Basicamente, o que acontece ´e que um indiv´ıduo s´o pode sofrer algum acontecimento no instante t se estiver em risco imediatamente antes desse instante, isto ´e, em t−.
Como j´a foi referido, a nota¸c˜ao dos processos de contagem pode ser uti- lizada tanto no caso em que s˜ao observados acontecimentos m´ultiplos por indiv´ıduo, como no caso em que apenas se pretende analisar o tempo at´e `a ocorrˆencia do primeiro acontecimento. Assim sendo, os estimadores n˜ao
1Importa referir que o facto de Y
i(t) ser cont´ınuo `a esquerda ´e uma condi¸c˜ao suficiente
param´etricos e o modelo de regress˜ao de Cox estudados nos dois primeiros cap´ıtulos, tamb´em podem ser formalizados atrav´es da nota¸c˜ao dos processos de contagem. Para tal, ´e necess´ario introduzir alguma nota¸c˜ao suplementar acerca dos processos Ni(t) e Yi(t), como seja:
• N(t) =Pni=1Ni(t) – representa o n´umero total de acontecimentos ob- servados at´e ao instante t;
• Y (t) = Pni=1Yi(t) – expressa o n´umero de indiv´ıduos em risco no ins- tante t, mais concretamente no intervalo infinitesimal (t − dt; t]; • ∆N(t) = N(t) − N(t−) – representa o n´umero de acontecimentos ob-
servados precisamente no instante t.