Aday Gen Çalışmaları

Aday gen çalışmaları belirli özelliklerin belirli genlerle ilişkili olduğu hipotezine dayanmaktadır. Bir başka ifadeyle aday gen yaklaşımı, bir özellik için bir genin bilinen bir fonksiyonuna dayanmaktadır ve çalışılan popülasyonda bu özellik ile bu genlerin bağlantısı araştırılmaktadır (Lehtovırta, 2014, 30).

Fizyolojik ve psikolojik rahatsızlıkların öngörülebilmesinde ve hatta tedavi edilebilmesinde, söz konusu fenotipik özelliğin genetik temellerinin araştırıldığı aday gen çalışmasında, hasta ve kontrol grupları üzerinde yapılan araştırmalar neticesinde DNA üzerinde yerleşik bölgelerin incelenmesine dayanan aday gen çalışmaları, psikolojik rahatsızlıkların ötesinde insan davranışının genetik temellerinin araştırılması konusunda da son dönemlerde sıklıkla başvurulan bir araştırma yöntemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Örneğin dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğunun yüksek derecede kalıtılabilir olduğunu kanıtlayan çalışmalar bu kompleks hastalığın etiyolojisinde dopaminerjik, serotonerjik ve noradrenerjik nörotransmisyondaki sorunlardan kaynaklandığını göstermektedir (Güney, Ceylan ve İşeri, 2011, 664). Bazı depresyon ve anksiyete bozukluklarının ise serotonin taşıyıcı protein üzerinde etkili olan ilaçlarla tedavi edilebildiğini gösteren çalışmalar da mevcuttur. Araştırmacılar bağlantı, ilişki ve mutasyon analizi tasarımlarını kullanarak aday gen hipotezlerini test ederler. Nöronlar arasındaki iletişimle ilgili proteinleri kodlayan genler, davranışsal

özellikler için potansiyel aday genler olarak büyük ilgi görmektedir. Örneğin bir dopamin reseptör geni yenilik arayışını etkileyen bir aday gen olarak görülmektedir (Bloom vd., 2000, 27).

Aday gen çalışmaları gen ve çevre etkileşimi ile ilgili araştırmalarda da sıklıkla kullanılan bir çalışma alanıdır. Belsky vd. (2009) gen-çevre etkileşimini çok çalışılan üç genle (MAOA, 5-HTT ve DRD4) açıklamaya çalışan araştırmaları incelemişler ve bu genlerle ilişkili duyarlılıkları ispatlayan kanıtlar ortaya koymuşlardır (Dick, 2011, 11).

Aday gen çalışmaları konusunda bazı yazarlar daha fazla gen bölgesi ile daha farklı fenotipik özellik üzerinde çalışılması gerektiğini hatta aynı özellik için farklı gen bölgeleriyle de çalışılması gerektiğini ve şimdiye kadar yapılan çalışmaların bu iki açıdan yetersiz görülebileceğini belirtir. Van Den Oord vd. (2008, 1063) bu durumu 5HTTLPR polimorfizmi ile örneklendirir. Yazarlara göre aday gen ilişki çalışmaları sadece bir avuç potansiyel genle az güvenilir kanıtlar sundukları için karmaşık bir başarıya sahiptir. Örneğin literatürde, çalışma alanı en yaygın olan 5HTTLPR polimorfizmi ile ilgili istatistiksel olarak anlamlı ama küçük kanıtlar sunan çalışmalar olduğunu belirtmektedirler. Van Den Oord’un bir başka çalışmasında da (2005, 230) aday gen çalışması yapan genetikçilerin çalışmalarında test-tekrar test yapmak konusunda isteksiz olabildiğinden ve aday gen çalışmalarının zaman zaman yanlış keşiflere neden olabildiğinden bahsetmektedir.

İkiz çalışmalarında MZ ve DZ ikiz çiftlerin arasındaki korelasyon karşılaştırması yapılır. Bu çalışmalar herhangi bir spesifik özellik için spesifik bir gen veya nörolojik süreçlere işaret etmez (De Neve vd. 2013, 45). Bu nedenle herhangi bir özelliğin kalıtsal olup olmadığını veya kalıtsallık derecesini ikiz çalışmaları yoluyla MZ ve DZ ikizlerin bu özellikle ilgili korelasyonlarını karşılaştırarak yapmak ve aday gen çalışması ile hangi bölgenin bu kalıtsallıkta rol oynadığını tespit etmek daha doğru olacaktır.

Genler, insan vücudunun gelişimi ve fonksiyonlarını düzenleyen moleküller için ortam hazırlayan insan DNA’sının ayırıcı bölgeleridir. DNA, nükleotid denilen alt

birimlerden oluşur. Dört farklı tipte nükleotid vardır: Adenin, Guanin, Sitozin ve Timin. Bazı genler allel olarak bilinen farklı versiyonlardan ileri gelir. Polimorfizm, popülasyonda bulunan birden fazla tipte allel var olduğunda ortaya çıkar. Bireyler tek bir nükleotid çifti açısından farklılaştığında bu “single nücleotide polymorphism (SNP) olarak isimlendirilir. Örneğin bir bireydeki nükleotid dizilimi CCTA, diğer bireyde aynı bölgedeki dizilim CTTA olsun. Bu noktada kalın harflerle gösterilen nükleotidler SNP’nin iki allele sahip olduğunu göstermektedir: C ve T. Bu örneği DNA zinciri üzerinde şu şekilde göstermek mümkündür (Dawes, 2010, 3-4, 20).

Şekil 11-Single Nucleotide Polymorphism-Tek Nükleotid Polimorfizm

İnsan genomunda yaklaşık 6 milyar nükleotid vardır. Her 1000 ila 2000 nükleotidde bir SNP gözlenmektedir. İki bireyin DNA dizisi karşılaştırıldığında % 99,9 aynı olduğu görülür; bireyler arasındaki farklılığı yaklaşık 3x106 _{adet nükleotid}

sağlar. Farkı sağlayan % 0,1 oranındaki değişimin çok büyük bir kısmını da tek nükleotid değişimleri (SNP) oluşturur (http://www.oksante.com.tr/SNP-ASY.pdf).

Genetik polimorfizmleri, tıpta özellikle bazı hastalıklara karşı duyarlılıkta kişisel farklılıkları belirlemeye yarar. Bazı gen polimorfizmleri (alleller) bir hastalığın riskini arttırırken, bazıları azaltabilmekte, bazıları ise sadece çevresel faktörlerin etkisi altında olduğu zaman hastalığa yakalanma riski etkileyebilmektedir (Ekmekçi vd., 2008, 290,291).

Aday gen çalışmaları yoluyla bazı genler ile finansal kararlar arasındaki ilişkiler incelenmiş ve anlamlı sonuçlar bulunmuştur. Bu çalışmalarda analiz edilen genlerin çeşitli polimorfizmleri olduğu ve bu polimorfizmlerin Hardy-Weinberg eşitliği ile test edildiği görülmektedir. Araştırmacıların bu eşitliği kullanmadaki amacı veri kalitesinin kontrolüdür. Buna, aday gen çalışmalarında ön analiz de denilmektedir. Hardy-Weinberg eşitliği ile veri kümesinin kalitesinin test edilmesi, mevcut SNP’lerden iyi bir alt küme seçilmesinde yararlı olacaktır (Balding, 2006, 781).

Hardy-Weinberg eşitliğinin temel varsayımları aşağıdaki şekilde

sıralanabilir. Bu varsayımlar göz önüne alındığında bir popülasyonun genotip ve allel frekansları birbirini izleyen nesiller boyunca değişmeden kalır ve ayrıca popülasyonun Hardy-Weinberg dengesinde olduğu söylenebilir (Kasap vd. 2010, 444-445):

 Popülasyon oldukça geniştir ve herhangi bir genetik sapma mevcut değildir. Bir başka deyişle popülasyonlar, örnekleme hatalarını yok sayacak dereceye indirmek üzere sonsuza yakın büyüklüktedir.

 Popülasyonlar arasında göç veya gamet10 _{transferi nedeniyle herhangi bir}

genetik sürüklenme yoktur.

 Mutasyonlar önemsizdir.

 Bireyler arasında rastgele çiftleşme vardır.  Popülasyonda doğal seleksiyon çalışmaz.

Popülasyonlardaki allel frekanslarını inceleyen popülasyon genetiği konusunda önemli yer tutan Hardy-Weinberg eşitliği, İngiliz matematikçi Godfrey H. Hardy (1908) ve Alman fizikçi Wilhelm Weinberg (1908) tarafından geliştirilen matematiksel bir modeldir. Bir bireyde tüm allellerin bulunması olası değildir, ancak popülasyonda bulunabilir. Bu nedenle popülasyon genetiği popülasyonlardaki allellerin ve genotiplerine frekansları ile ilgilenir (Kasap vd., 2010, 445).

İdeal bir popülasyonda bir gen bölgesinde A ve a allellerinin olduğunu kabul edelim. A allellinin frekansını p ile, a allellinin frekansını ise q kabul edersek bu gen için p + q genin %100’ünü temsil eder. Dolayısıyla p + q = 1 olacaktır. Bu allelleri içeren gametlerin rastgele kombinasyonu ile ortaya çıkacak genotipleri Punnet karesinde gösterebiliriz. Buna göre bir gametin dominant homozigot AA allellini taşıma olasılığı p x p = p2_{, resesif homozigot aa allellini taşıma olasılığı q x q = q}2 _ve

heterozigot Aa allellini taşıma olasılığı ise (p x q) + (p x q) = 2pq olarak hesaplanır. Bunu tablo yardımıyla aşağıdaki şekilde gösterebiliriz:

Gametler Sperm A (p) a (q) Yumurta A (p) AA (p2₎ Aa (pq) a (q) Aa (pq) aa (q2₎

Tablo 3- A ve a Allellerini İçeren Gametlerin Rastgele Eşleşmesi İle Oluşan Zigotların Punnet Karesinde Gösterilmesi (Allel Frekansları Parantez İçinde

Gösterilmiştir) (Kasap Vd. 2010, 445)

Hardy-Weinberg formülasyonu basit bir ifadeyle şu matematiksel formüller ile gösterilebilir (www.easycalculation.com/health/hardy-weinberg-equilibrium- calculator): 𝑝 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 = (𝐶𝐻 + (0,5 𝑋 𝐻))/(𝐶𝐻 + 𝐻 + 𝑅𝐻) 𝑞 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 = (𝑅𝐻 + (0,5 𝑋 𝐻))/(𝐶𝐻 + 𝐻 + 𝑅𝐻) 𝐸𝐶𝐻 = 𝑝 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 𝑥 𝑝 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 𝑥 (𝐶𝐻 + 𝐻 + 𝑅𝐻) 𝐸𝐻 = 2 𝑥 𝑝 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 𝑥 𝑞 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 𝑥 (𝐶𝐻 + 𝐻 + 𝑅𝐻) 𝐸𝑅𝐻 = 𝑞 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 𝑥 𝑞 𝑓𝑟𝑒𝑘𝑎𝑛𝑠 𝑥 (𝐶𝐻 + 𝐻 + 𝑅𝐻) 𝜒₁2 = ((𝐶𝐻 − 𝐸𝐶𝐻) 𝑥 (𝐶𝐻 − 𝐸𝐶𝐻))/𝐸𝐶𝐻

𝜒₂2 _{= ((𝐻 − 𝐸𝐻) 𝑥 (𝐻 − 𝐸𝐻))/𝐸𝐻}

𝜒₃2 _{= ((𝑅𝐻 − 𝐸𝑅𝐻) 𝑥 (𝑅𝐻 − 𝐸𝑅𝐻))/𝐸𝑅𝐻}

𝜒2 _{= 𝜒}

12+ 𝜒22+ 𝜒32

CH = Common Homozygotes (Yaygın olan homozigot sayısı) H = Heterozygotes (heterozigot sayısı)

RH = Rare Homozygotes (Nadir olan homozigot sayısı)

ECH = Expected Common Homozygotes (Beklenen yaygın homozigot sayısı)

EH = Expected Heterozygotes (Beklenen heterozigot sayısı)

ERH = Expected Rare Homozygotes (Beklenen nadir homozigot sayısı pfreq = p Allele Frequency (p alleline ait frekans)

4.

Kişilik