Yazarlar
Doç. Dr. İnci Kahyaoğlu Uzm. Dr. Sezin Ertürk Aksakal
31
Hipotiroidi ve İnfertilite İlişkisi
SKH’nin fertilite üzerine etkisi ile ilgili data, SKH’nin tanımındaki farklılıklar (farklı TSH cutt-off değerleri) ve kontrol grubunundaki yetersizlikler nedeniyle sı-nırlıdır. SKH insidansının genel kadın popülasyonu ile kıyaslandığında infertil kadınlarda benzer oldu-ğu, ancak TSH düzeylerinin kontrol gruplarına göre daha yüksek olduğu görülmektedir (14). Bazı çalış-malarda ise SKH’nin infertil kadınlarda daha yüksek prevelansa sahip olduğu (%0.7–%10.2) ve bu preve-lansın ovulatuvar disfonksiyon olan grupta en yük-sek olduğu saptanmıştır (7, 9, 10).
704 infertil kadının değerlendirildiği bir çalışma-da kadınların %2.3’ünde yükselmiş TSH seviyeleri saptanırken, bu kadınların %64’ünü ovulatuvar disk-fonksiyonu olan kadınlar oluşturmaktadır (12). Açık-lanamayan infertilite ve SKH arasındaki ilişkiyi göste-ren çok az çalışma bulunmaktadır (7, 9). Retrospektif bir çalışmada, daha önce tiroid hastalığı olmayan infertil kadınların %4’ünde artmış TSH seviyeleri sap-tanmıştır (9). Prevelans en fazla ovulatuvar disfonksi-yon (%6) ve açıklanmayan infertilite grubunda (%5) saptanırken, tubal faktörü de içeren diğer infertilite nedeni olan gruplarda artış olmamıştır (9). Dolayısıy-la SKH’nin infertilite ile kesin ilişkili olduğu gösteren yeterli data bulunmamaktadır.
SKH’nin infertilite nedeni olduğuna dair yeterli kanıt yoktur.
HİPOTİROİDİ
Tiroid bezi hem prekonsepsiyonel dönem hem de gebelik döneminde metabolik aktivitenin önemli bir düzenleyicisidir.Tiroid hormonları implantasyon ve erken gebelikte önemli rol oynarken, fonksiyon bo-zuklukları süreci olumsuz olarak etkiler (1, 2). Özellik-le hipotiroidi subfertilite, düşük ve preterm doğum, ablasyo gibi gebelik komplikasyonları ile ilişkili bu-lunmuştur (2-5). Aşikar hipotiroidi yanında subklinik hipotiroidinin (SKH) de yeterli tedavisi sağlanama-dığı taktirde infertilite, düşük ve gebelik komplikas-yonlarını arttırdığına dair kanıtlar mevcuttur (5-9).
Tanım ve İnsidans
Klasik tanım olarak SKH, serbest tiroksin (sT4) düzey-leri normal olmak kaydıyla tirotropin (TSH) düzeyi-nin normal değerlerin üst sınırından yüksek (4.5-5.0 mIU/L) olmasıdır. Bu tanıma göre reprodüktif dö-nemde insidansı %4-8 arasında değişmektedir (10, 11). İnsidans infertil kadınlarda genel popülasyonla benzer bulunmakla beraber bazı çalışmalarda orta-lama TSH düzeylerinin infertil kadınlarda kontrol-lerden daha yüksek olduğu görülmüştür (12, 13).
Otoimmün nedenler hipotiroidinin en sık neden-lerinden biri olup, başta düşük olmak üzere kötü reprodüktif sonuçlar ile ilişkilidir. Endometriozis ve ovulatuar disfonksiyonun infertilite nedeni olduğu vakalarda izole tiroid otoimmünitesi varlığı daha sık görülebilmektedir (14).
6
34. haftada doğum (%4’e karşı %2.5) oranında artış saptanmıştır (22). FASTER çalışmasında antitroglo-bulin ve anti-TPO antikorları ilk trimesterda %15, ikinci trimesterda %14 oranında saptanmıştır (21). İki antikorun da pozitif olduğu hastalarda her iki trimes-terda PPROM riskinde artış bulunmuştur. Bu altta yatan infl amatuar süreçle ilişkili olabildiği düşünül-mekle birlikte, maternal SKH ile bağlantılı maternal/
fetal risk saptanmamıştır.
Literatüre bakıldığında vurgulanması gereken;
çalışmaların bir çoğunda, gebelik öncesi dönem TSH’nın 2.5-4 mIU/L arasında saptanan kadınlardaki obstetrik sonuçlara bakılmamış olduğudur.
Normal seviyeler dışındaki TSH düzeylerine sahip gebe kadınlarda SKH’nin kötü obstetrik sonuçlarla ilişkili olduğu saptanmıştır. Bununla birlikte gebelik öncesi TSH seviyeleri 2.5-4 mIU/L arasındaki seviye-lerle obstetrik prognoz arasındaki ilişkiyi değerlendi-ren data bulunmamaktadır.
Tedavi
Hipotiroidisi olan infertil kadınlarda öneri gebelik öncesi replasman tedavisi ile ötiroidinin sağlan-masıdır (23). Subklinik hipotiroidi varlığında (TSH>
4 mIU/L) levotiroksin tedavisinin gebelik ve düşük oranlarını iyileştirdiği yönünde yeterli kanıt mevcut-ken, 2.5-4 mIU/L arası değerlerde replasman teda-visinin etkinliğini destekler yeterli kanıt bulunma-maktadır. ASRM gebelik planlayan infertil kadınların TSH ile taranmasını, TSH> 4 mIU/L olan hastaların levotiroksin ile replasman tedavisine alınarak TSH değerleri 2.5 mIU/L altında tutulmaya çalışılmasını önermektedir. TSH seviyeleri 2.5-4 mIU/L arasındaki vakalarda iki yol izlenebilir. TSH değerleri takip edi-lerek 4 mIU/L üzerine çıktığında tedavi başlanabilir ya da levotiroksin tedavisine başlanarak TSH 2.5 mIU/L altında tutulur (14).
Öneri
TSH >4.0 mIU/L olarak SKH tanımlanan hastalarda gebelik öncesi levotroksin tedavisine başlamak ve TSH seviyelerini < 2.5 mIU/L altında tutmak öneri-len yaklaşım olup; TSH seviyeleri 2.5-4 mIU/L ara-sında olan kadınlarda izlem veya tedavi seçenek-lerinden biri tercih edilebilir.
Otoimmünite
Otoimmün nedenler hipotiroidinin en sık neden-lerinden biri olup, başta düşük olmak üzere kötü Hipotiroidi ve Düşük İlişkisi
Aşikar hipotiroidi varlığında düşüklerde artış sapta-nırken, SKH ile düşük arasındaki ilişki henüz netlik kazanmamıştır.Literatürde risk artışı olduğuna dair yayınlar yanında etkisi olmadığına dair görüşler de bulunmaktadır (14).
Hipotroidi tanısı almamış hastalarda artmış TSH seviyelerinin düşük riskinde artış ile ilişkili olduğu-nu gösteren birçok çalışma bulunmaktadır (15, 16, 17).Bu çalışmaların çoğunda tiroid fonksiyonlarına gebelik öncesi dönemden ziyade gebeliğin geç ilk trimester dönemindebakılmıştır. Bir çalışmada, 4318 tekil sağlıklı gebe ile karşılaştırıldığında sonradan dü-şük yapan 202 gebenin 11-13 haftada yükselmiş TSH seviyelerine sahip olduğu saptanmıştır (17). Benzer şekilde geniş populasyonlu kohort çalışmada tiroid bozukluğu olmayan 2497 gebede tiroid değerleri ile düşük arasında ilişki gösterilmiştir (18). Bu çalışmada TSH ‘nin iki katına çıkmasıyla düşük riskinde yaklaşık
%60 oranında artış saptanmıştır.
Bununla beraber aksini savunan çalışmalar da literatürde yer almaktadır (19, 20, 21). First And Se-cond Trimester Evaluation of Risk (FASTER) çalışması birinci ya da ikinci trimesterda saptanan hipotroidi-nin obstetrik sonuçlar üzerine etkisini araştırmıştır (21). Bu çalışmaya göre hastaların, %2.2’sinde TSH>
2.5 mIU/L saptanmış olup, düşük riski TSH <2.5 mIU/L saptanan grupla benzer bulunmuştur (AOR 0.69; 95%CI, 0.1–5.0). Ancak çalışma 10-13. gebelik haftalarını içerdiğinden, gebelik öncesi dönem ve erken ilk trimester düşükleri hakkında bilgi vereme-mektedir.
Gebelikte TSH>4 mIU/L olmasıyla tanımlanan SKH’nin düşükle ilişkili olduğunu gösteren kayda değer kanıtlar bulunmakla birlikte TSH seviyelerinin 2.5-4 mIU/L arasında olmasının düşükle ilişkisini gös-teren yeterli kanıt yoktur.
Hipotiroidi ve perinatal sonuçlar ile ilişki
SKH ve gebelik komplikasyonları arasındaki ilişki in-celendiğinde plasenta dekolmanı, erken doğum, fe-tal ölüm, pretem erken membran rüptürü (PPROM) gibi obstetrik komplikasyonlarda artış saptanmıştır (3, 4). Ancak klinikle ilişkili olayların nadir olması ve bu çalışmaların çoğunun retrospektif dizayn edilme-si bu çalışmaların kısıtlılığını oluşturmaktadır. 25756 tekil gebeliği içreren geniş gözlemsel bir çalışmada 15. haftadaki %2.3 hastada yüksek TSH seviyeleri saptanmış, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında bu hastalarda plasenta dekolmanı (%1’e karşı %0.3) ve
BÖLÜM 6 • Tiroid ve İnfertilite 33 hipertiroidi varlığında antitiroid antikorların (anti-TPO, anti-Tg and anti-TSH antikorların) araştırılması önem taşımaktadır (29).
KAYNAKLAR
1. Colicchia M, Campagnolo L, Baldini E, Ulisse S, Valensise H, Moretti C, Molecular basis of thyrotropin and thyroid hormone action during implantation and early development. Hum Rep-rod Update 2014;20 (6):884-904.
2. Seungdamrong A. Th e Impact and Management of Subclinical Hypothyroidism for Improving Reproductive Outcomes such as Fertility and Miscarriage.. Semin Reprod Med 2016 Nov;34 (6):331-336.
3. Davis SL. Environmental modulation of the immune system via the endocrine system. Domest Anim Endocrinol 1998;15:283–9.
4. Stagnaro-Green A, Chen X, Bogden JD, Davies TF, Scholl TO.
Th e thyroid and pregnancy: a novel risk factor for very preterm delivery. Th yroid 2005; 15:351–7.
5. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsy- chological development of the child.
N Engl J Med 1999;341:549–55.
6. Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Has-san H. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: eff ects on obstetrical compli-cations. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2587–91.
7. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Th yroid 2002;12: 63–8.
8. Poppe K, Glinoer D. Th yroid autoimmunity and hypothyro-idism before and during pregnancy. Hum Reprod Update 2003;9:149–61.
9. Arojoki M, Jokimaa V, Juuti A, Koskinen P, Irjala K, Anttila L.
Hypothyroidism among infertile women in Finland. Gynecol Endocrinol 2000;14:127–31)
10. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gun-ter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T (4), and thyroid anti-bodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002;87:489–99.
11. Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. Th e Co-lorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000;160:526–34
12. Lincoln SR, Ke RW, Kutteh WH. Screening for hypothyroidism in infertile women. J Reprod Med 1999;44:455–7.
13. Poppe K, Glinoer D, Van Steirteghem A, Tournaye H, Devroey P, Schiettecatte J, et al. Th yroid dysfunction and autoimmunity in infertile women. Th yroid 2002;12:997–1001.
14. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Subclinicalhypothyroidism in the infertile female po-pulation: a guideline. Fertil Steril 2015;104 (3):545-53.
15. Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A.Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroidhormonal dysfunction du-ring pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1699–707.
16. Wang S, Teng WP, Li JX, Wang WW, Shan ZY. Eff ects of mater-nal subclinical hypothyroidism on obstetrical outcomes during early pregnancy. J EndocrinolInvest 2012;35:322–5.
17. Ashoor G, Maiz N, Rotas M, Jawdat F, Nicolaides KH. Maternal thyroid functionat 11 to 13 weeks of gestation and subsequent fetal death. Th yroid2010;20:989–93.
18. Benhadi N, Wiersinga WM, Reitsma JB, Vrijkotte TG, Bonsel GJ. Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated
reprodüktif sonuçlar ile ilişkilidir.Endometriozis ve ovulatuar disfonksiyonun infertilite nedeni olduğu vakalarda izole tiroid otoimmünitesi varlığı daha sık görülebilmektedir (14). Aynı yaş grubundaki fer-til kontroller ile 438 inferfer-til hastanın karşılaştırıldığı bir çalışmada, infertil hastalarda anti-tiroperoksidaz antikor (TPO) prevelansı %18 bulunurken, kontrol grubunda %8 bulunmuştur (13). Literatürde bazı çalışmalarda tiroid disfonksiyon olmasa bile tiroid antikorların varlığının düşük riskini arttırdığı göste-rilmiştir. Tiroid antikorları ölçülerek gebelik takibine alınan 534 kadında, 20 hafta öncesi gebelik kaybı
%2.4 olarak saptanmış, bu oranın TPO antikorları po-zitif grupta daha yüksek olduğu, tiroid antikor varlı-ğının düşük riskini 4 kat arttırdığı görülmüştür (24).
Ötirod olup antikor pozitifl iği olan hastaların dahil edildiği bir başka çalışmada da tedavi verilen antikor pozitif grubun, antikor negatif grupla benzer abort oranlarına sahip olduğu ve bu oranın antikor pozitif gruptan anlamlı olarak daha az olduğu izlenmiştir (6). Tiroid otoimmünitesi ve ART arasındaki ilişki de henüz net değildir. Tiroid antikor pozitifl iği olan has-talarda düşük oranlarının antikor negatif olan hasta-lara göre daha yüksek olduğunu gösteren çalışmalar yanında (25, 26), gebelik oranları ve canlı doğum oranları arasında fark olmadığını gösteren çalışmalar da mevcuttur (27, 28).
ASRM özellikle TSH değerleri 2.5 mIU/L üzerinde olan ve otoantikor pozitif olan hastalarda tiroid rep-lasman tedavisi gebelik sonuçlarını iyileştirebileceği yönünde görüş bildirmektedir (14). Rutin olarak tiroid antikor taraması önerilmemekle birlikte, TSH değerleri mükerrer olarak 2.5 mIU/L üzerinde seyreden veya ti-roid hastalıkları için risk faktörü taşıyan hastalarda anti-TPO antikor taraması önerilmekedir. Anti-anti-TPO antikor pozitif bulunduğu taktirde TSH değerleri 2.5 mIU/L üzerinde ise tedavi verilmesi önerilmektedir (14).
Öneri
TSH değerleri 2.5 mIU/L üzerinde olan ve otoanti-kor pozitif olan hastalarda tiroid replasman tedavisi verilmesi önerilmektedir.
HİPERTİROİDİ VE İNFERTİLİTE
İnfertil kadınların %2.1 ile 5.8’inde aşikar ve subklinik hipertiroidi bulunmaktadır. Hipertiroidi ile infertilite arasındaki ilişki net olmayıp, hormonal değişiklikler ve tiroid otoimmünitesi yoluyla da infertiliteye ne-den olabileceği düşünülmektedir (29). Hipertiroidi nedeninin saptanması açısından aşikar ve subklinik
25. Lepoutre T, Debieve F, Gruson D, Daumerie C. Reducti-on of miscarriages through universal screening and treat-ment of thyroid autoimmune diseases. Gynecol Obstet Invest 2012;74:265–73.
26. Kim CH, Ahn JW, Kang SP, Kim SH, Chae HD, Kang BM. Eff ect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and preg-nancy outcome in infertile women with subclinical hypothyro-idism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Fertil Steril 2011;95:1650–4.
27. Kutteh WH, Yetman DL, Carr AC, Beck LA, Scott RT Jr. Incre-ased prevalence of antithyroid antibodies identified in women with recurrent pregnancy loss but not in women undergoing assisted reproduction. Fertil Steril 1999;71: 843–8.
28. Negro R, Formoso G, Coppola L, Presicce G, Mangieri T, Pez-zarossa A, et al. Euthyroid women with autoimmune disea-se undergoing assisted reproduc- tion technologies: the role of autoimmunity and thyroid function. J Endocrinol Invest 2007;30:3–8.
29. Mintziori G, Kita M, Duntas L, Goulis DG. Consequences of hyperthyroidism in male and female fertility: pathophysiology and current management. J Endocrinol Invest 2016;39 (8):849-53.
with increased risk formiscarriage, fetal or neonatal death. Eur J Endocrinol 2009;160:985–91.
19. Reh A, Grifo J, Danoff A. What is a normal thyroid-stimulating hormone (TSH) level? Eff ects of stricter TSH thresholds on pregnancy outcomes aft erin vitro fertilization. Fertil Steril 2010;94:2920–2.
20. Iravani AT, Saeedi MM, Pakravesh J, Hamidi S, Abbasi M.
Th yroid autoimmunity and recurrent spontaneous abortion in Iran: a case-control study. EndocrPract 2008;14:458–64.
21. Cleary-Goldman J, Malone FD, Lambert-Messerlian G, Sullivan L, Canick J, Porter TF, et al. Maternal thyroid hypofunction and pregnancy outcome. ObstetGynecol 2008;112:85–92.
22. Casey BM, Dashe JS, Wells CE, McIntire DD, Byrd W, Leveno KJ, et al. Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes.
Obstet Gynecol 2005;105:239–45.
23. Mintziori G, Goulis DG. TSH threshold for all women undergo-ing controlled ovarian stimulation. Endocr Pract 2014;20 (4):374.
24. Sieiro Netto L, Medina Coeli C, Micmacher E, Mamede Da Costa S, Nazar L, Galvao D, et al. Infl uence of thyroid autoim-munity and maternal age on the risk of miscarriage. Am J Rep-rod Immunol 2004;52:312–6.