MALİYET ETKİNLİK ANALİZLERİ, KİME İUİ? KAÇ KEZ?

Maliyet etkinlik analizleri tedavi önceliklerinin belir-lenmesinde, tedavi yöntemi için hedef popülasyo-nun seçiminde ve sağlık politikalarının düzenlenme-sinde önemli rol oynar. Literatürde İUİ kapsamında maliyet etkinlik analizleri en sık iki endikasyon olan açıklanmayan infertilite ve hafif erkek faktör üzerin-de yapılmıştır. Bu bölümüzerin-deki tartışmalar da bu kap-samda yapılacaktır. İUİ önceleri açıklanmayan infer-tilite ve hafif erkek faktör gibi subfertil hastalarda bi-rinci basmak tedavi yöntemi olarak görülürken [38], önce 2009 ESHRE-Capri workshop grubunca o tarihe kadar literatürde bulunan veriler şöyle yorumlandı:

“Hem İUİ hem de İVF tedavileri süresince çoğul ge-belik ve OHSS gibi komplikasyonla varken, üstelik İUİ tedavisi İVF’e kıyasla gebelik şansını çok hafif arttı-rırken günümüzde İUİ siklusu yapmayı desteklemek için ileri çalışmalar ihtiyaç vardır.”[4]. Son olarak da İngiltere NICE-2013 klavuzunda tek bir çalışmanın verilerini referans göstererek [39] İUİ endikasyonları sınırlandırıldı; açıklanmayan infertilite ve hafif erkek faktörü hastalarında İUİ öneri kılavuzundan çıkara-rak 2 yıl bekleme ve ardından direkt IVF yapılmasını önerildi [40]. Ancak NICE kılavuzdan 2 yıl sonra in-fertilite kliniklerinde yapılan anket çalışmasında %96 oranında bu önerilere uyulmadığı ve hala İUİ tedavi-sini önerdikleri gözlendi [41].

Açıklanmayan infertilite hastalarında yapılan maliyet etkinlik çalışmaları incelendiğinde; Custers ve ark.’ları 2 kollu RCT’lerinde (n=253) 1. kola: 6 ay bekleme + OS/İUİ + IVF, 2. kola: OS/İUİ + IVF teda-vilerini uygulamışlar ve 3 yılın sonunda kümülatif gebelik oranları benzer bulmuşlardır (%72 vs. %73).

6 ay bekleme + OS/İUİ + IVF tedavi kolu gebeliğe ulaşama süresinde bir gecikmeye neden olmaksızın 2616 Euro daha ucuz bulunmuştur [39]. Açıklanma-yan infertilite hastalarında yukarı da bahsedildiği gibi OS’nin GN’ler yapılması durumunda AI (letrozo-le) ve KS gore daha hızlı ve daha yüksek canlı doğum oranlarına ulaşılmaktadır [42]. FASTT çalışmasında 21-39 yaş arası 503 hasta 2 kola randomize edilmiş;

1.kol: 3 siklus CC+IUI / 3 siklus GN+IUI / 6 siklus IVF,

BÖLÜM 24 • İntrauterin İnseminasyon  141

 İUİ sikluslarında ovulasyon indüksiyonunda, GnRH antagonist kullanımının non-PKOS hasta-larda sınırlı faydası olabilir, ancak ileri randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

 İUİ sikluslarında inseminasyonun yumuşak veya sert katater ile yapılması gebelik sonuçlarını değiştirmez.

 Sadece erkek faktör infertilitesinde çift-İUİ yapıl-dığında tek İUİ’ a göre daha yüksek gebelik oran-ları bildirilmiştir.

 İUİ işlemini ultrason eşliğinde yapmanın ilave bir faydası yok gibi görünmektedir.

 İUİ sonrası 10-15 dk. immobilizasyon devam eden kümülatif gebelik oranlarını ve canlı doğum oranlarını anlamlı derecede arttırmaktadır.

 GN ile stimüle edilmiş IUI sikluslarında luteal faz desteği amacı ile verilen progesteron preparatları gebelik oranlarını arttırıyor gibi görünmektedir.

 KS ile stimule edilen IUI olgularında, vajinal pro-gesteronla yapılan LFD, canlı doğum oranlarını arttırmamaktadır.

KAYNAKLAR

1. Veltman-Verhulst SM, Hughes E, Ayeleke RO, Cohlen BJ: Intra-uterine insemination for unexplained subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2016;2:CD001838.

2. Cantineau AE, Cohlen BJ, Heineman MJ: Ovarian stimulati-on protocols (anti-oestrogens, gstimulati-onadotrophins with and wit-hout gnrh agonists/antagonists) for intrauterine insemination (iui) in women with subfertility. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005356.

3. Matorras R, Osuna C, Exposito A, Crisol L, Pijoan JI: Recombi-nant fsh versus highly purified fsh in intrauterine insemination:

Systematic review and metaanalysis. Fertil Steril 2011;95:1937-1942, 1942 e1931-1933.

4. Group ECW: Intrauterine insemination. Hum Reprod Update 2009;15:265-277.

5. Freiesleben NL, Lossl K, Bogstad J, Bredkjaer HE, Toft B, Loft A, Bangsboll S, Pinborg A, Budtz-Jorgensen E, Andersen AN:

Predictors of ovarian response in intrauterine insemination pa-tients and development of a dosage nomogram. Reprod Biomed Online 2008;17:632-641.

6. Luo S, Li S, Jin S, Li Y, Zhang Y: Eff ectiveness of gnrh antagonist in the management of subfertile couples undergoing controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination: A meta-analysis. PLoS One 2014;9:e109133.

7. Yavuz A, Demirci O, Sozen H, Uludogan M: Predictive factors infl uencing pregnancy rates aft er intrauterine insemination.

Iran J Reprod Med 2013;11:227-234.

8. Khalil MR, Rasmussen PE, Erb K, Laursen SB, Rex S, Wester-gaard LG: Homologous intrauterine insemination. An evaluati-on of prognostic factors based evaluati-on a review of 2473 cycles. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:74-81.

9. Cantineau AE, Janssen MJ, Cohlen BJ, Allersma T: Synchroni-sed approach for intrauterine insemination in subfertile coup-les. Cochrane Database Syst Rev 2014:CD006942.

10. Cantineau AE, Heineman MJ, Cohlen BJ: Single versus doub-le intrauterine insemination in stimulated cycdoub-les for subfertidoub-le couples: A systematic review based on a cochrane review. Hum Reprod 2003;18:941-946.

Gerek İUİ gerek IVF sikluslarında kadın yaşı tedavi başarısını öngörmede temel belirteçtir. Bu kapsam-da literatürde FORT-T çalışmasınkapsam-da ileri kadın yaşı grubunda (38-42 yaş), 2 siklus OS+İUİ ile 2 siklus direkt-IVF karşılaştırılmış, 2 siklus sonunda IVF ko-lunda %49, OS+İUİ koko-lunda ise sadece %17.3 klinik gebeliğe ulaşılmıştır [47] . Başka bir çalışmada da 40 yaş üstü hastalarda GN+İUİ (n=39) yeri IVF (n=124) karşılaştırılmış GN+İUİ kolunda %2.6, IVF kolunda

%13.7 canlı doğuma ulaşılmıştır [48]. >38 yaş hasta-larda OS+İUİ maliyet etkin bir tedavi seçeneği değil gibi görünmektedir.

ÖZET

 İUİ tedavisi önerilirken uygun hasta seçilmeli;

<38 yaş, açıklanamayan infertilite veya hafif er-kek faktör varlığında GN+İUİ en az IVF kadar et-kindir ve daha az maaliyetlidir. OS+İUİ siklusları İVF sikluslarına kıyasla daha az OHSS ve daha iyi perinatal sonuçlar sağlar.

 Açıklanamayan infertilitede OS+IUI öncesi 6 ay beklemek daha uygun maaliyet etkin yaklaşım gibi görünmektedir.

 Hafif erkek faktöründe TMSS arttıkça maaliyet azalır etkinlik artar. TMSS >3x10⁶ olduğunda ma-liyet etkin hale gelmektedir.

 Kanıt seviyesi düşük olmakla birlikte insemine edici motil sperm sayısı <1 milyon/ml olması di-rekt IVF tedavisine başlamak için mevcut en iyi belirteç olarak görünmektedir.

 Kruger kriterlerine göre sperm morfolojinin <%4 oluşunun İUİ ‘da gebelik oranlarını düşürmüyor gibi görünmektedir. Morfolojik incelemenin sı-nırlı durumlar dışında (ör. Globozoospermi) İUİ sikluslarında başarıyı öngörmede yeri yokmuş gibi görünmektedir.

 Sperm DNA fragmantasyonu çalışmaları İUİ sik-luslarında başarı için bir belirteç olabileceğini desteklese de günlük pratikte SDF testlerinin kullanılabilmesi ancak klinik olarak anlamlı sı-nır değerlerin belirlenmesi ve ortak bir görüşün oluşması ile mümkün olacak gibi görünmektedir.

 IUI sikluslarında ovulasyon indüksiyonun gonadot-ropinler ile yapılması klomifen sitrat veya aromataz inhibitörleri ile yapılmasından daha etkindir.

 İUİ sikluslarında maksimum gebelik oranına ulaş-mak için gereken preovulatuar follikül sayısı net olmamakla birlikte 3 üzerinde bir sayı olması muhtemeldir. Ülkemizde yasal düzenleme nede-niyle ovlasyon indüksiyonun amacı 2 dominant folikül geliştirmektir.

logy on the likelihood of pregnancy aft er intrauterine insemina-tion. Fertil Steril 2014;102:1584-1590 e1582.

29. Sanchez-Martin P, Sanchez-Martin F, Gonzalez-Martinez M, Gosalvez J: Increased pregnancy aft er reduced male abstinence.

Syst Biol Reprod Med 2013;59:256-260.

30. Marshburn PB, Alanis M, Matthews ML, Usadi R, Papadakis MH, Kullstam S, Hurst BS: A short period of ejaculatory absti-nence before intrauterine insemination is associated with hig-her pregnancy rates. Fertil Steril 2010;93:286-288.

31. Fauque P, Lehert P, Lamotte M, Bettahar-Lebugle K, Bailly A, Diligent C, Cledat M, Pierrot P, Guenedal ML, Sagot P: Clini-cal success of intrauterine insemination cycles is aff ected by the sperm preparation time. Fertil Steril 2014;101:1618-1623 e1611-1613.

32. Boomsma CM, Heineman MJ, Cohlen BJ, Farquhar C: Semen preparation techniques for intrauterine insemination. Cochra-ne Database Syst Rev 2007:CD004507.

33. Bungum M, Humaidan P, Spano M, Jepson K, Bungum L, Gi-wercman A: Th e predictive value of sperm chromatin structure assay (scsa) parameters for the outcome of intrauterine insemi-nation, ivf and icsi. Hum Reprod 2004;19:1401-1408.

34. Practice Committee of the American Society for Reproductive M: Th e clinical utility of sperm DNA integrity testing: A guide-line. Fertil Steril 2013;99:673-677.

35. Huang FJ, Chang SY, Chang JC, Kung FT, Wu JF, Tsai MY: Ti-med intercourse aft er intrauterine insemination for treatment of infertility. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;80:257-261.

36. Saleh A, Tan SL, Biljan MM, Tulandi T: A randomized study of the eff ect of 10 minutes of bed rest aft er intrauterine insemina-tion. Fertil Steril 2000;74:509-511.

37. Custers IM, Flierman PA, Maas P, Cox T, Van Dessel TJ, Gerards MH, Mochtar MH, Janssen CA, van der Veen F, Mol BW: Immo-bilisation versus immediate moImmo-bilisation aft er intrauterine inse-mination: Randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b4080.

38. Ombelet W, Puttemans P, Bosmans E: Intrauterine inseminati-on: A first-step procedure in the algorithm of male subfertility treatment. Hum Reprod 1995;10 Suppl 1:90-102.

39. Custers IM, van Rumste MM, van der Steeg JW, van Wely M, Hompes PG, Bossuyt P, Broekmans FJ, Renckens CN, Eijke-mans MJ, van Dessel TJ, van der Veen F, Mol BW, Steures P, Cecerm: Long-term outcome in couples with unexplained subfertility and an intermediate prognosis initially randomi-zed between expectant management and immediate treatment.

Hum Reprod 2012;27:444-450.

40. Fertility: Assessment and treatment for people with fertility problems. London, 2013

41. Kim D, Child T, Farquhar C: Intrauterine insemination: A uk survey on the adherence to nice clinical guidelines by fertility clinics. BMJ Open 2015;5:e007588.

42. Diamond MP, Legro RS, Coutifaris C, Alvero R, Robinson RD, Casson P, Christman GM, Ager J, Huang H, Hansen KR, Ba-ker V, Usadi R, Seungdamrong A, Bates GW, Rosen RM, Hai-senleder D, Krawetz SA, Barnhart K, Trussell JC, Ohl D, Jin Y, Santoro N, Eisenberg E, Zhang H, Network NRM: Letrozole, gonadotropin, or clomiphene for unexplained infertility. N Engl J Med 2015;373:1230-1240.

43. Reindollar RH, Regan MM, Neumann PJ, Levine BS, Th orn-ton KL, Alper MM, Goldman MB: A randomized clinical tri-al to evtri-aluate optimtri-al treatment for unexplained infertility:

Th e fast track and standard treatment (fastt) trial. Fertil Steril 2010;94:888-899.

44. Cissen M, Bensdorp A, Cohlen BJ, Repping S, de Bruin JP, van Wely M: Assisted reproductive technologies for male subferti-lity. Cochrane Database Syst Rev 2016;2:CD000360.

11. Polyzos NP, Tzioras S, Mauri D, Tatsioni A: Double versus single intrauterine insemination for unexplained infertility: A meta-analysis of randomized trials. Fertil Steril 2010;94:1261-1266.

12. Randall GW, Gantt PA: Double vs. Single intrauterine insemi-nation per cycle: Use in gonadotropin cycles and in diagnostic categories of ovulatory dysfunction and male factor infertility. J Reprod Med 2008;53:196-202.

13. Zavos A, Daponte A, Garas A, Verykouki C, Papanikolaou E, Anifandis G, Polyzos NP: Double versus single homologous int-rauterine insemination for male factor infertility: A systematic review and meta-analysis. Asian J Androl 2013;15:533-538.

14. van der Poel N, Farquhar C, Abou-Setta AM, Benschop L, Hei-neman MJ: Soft versus firm catheters for intrauterine insemina-tion. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD006225.

15. Oztekin D, Ozcinar E, Kose C, Gulhan I, Ozeren M, Tinar S:

Th e use of ultrasound during intrauterine insemination in unexplained infertility may improve pregnancy outcomes. Med Princ Pract 2013;22:291-294.

16. Oruc AS, Yilmaz N, Gorkem U, Inal HA, Seckin B, Gulerman C: Infl uence of ultrasound-guided artificial insemination on pregnancy rates: A randomized study. Arch Gynecol Obstet 2014;289:207-212.

17. Ramon O, Matorras R, Corcostegui B, Meabe A, Burgos J, Ex-posito A, Crisol L: Ultrasound-guided artificial insemination: A randomized controlled trial. Hum Reprod 2009;24:1080-1084.

18. Polat I, Ekiz A, Yildirim G, Sahin O, Ulker V, Alkis I, Tekirdag AI: Ultrasound-guided intrauterine insemination versus blind intrauterine insemination: A randomized controlled trial. Clin Exp Obstet Gynecol 2015;42:657-662.

19. Green KA, Zolton JR, Schermerhorn SM, Lewis TD, Healy MW, Terry N, DeCherney AH, Hill MJ: Progesterone luteal sup-port aft er ovulation induction and intrauterine insemination:

An updated systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2017;107:924-933 e925.

20. Badawy A, Elnashar A, Eltotongy M: Eff ect of sperm morpho-logy and number on success of intrauterine insemination. Fertil Steril 2009;91:777-781.

21. Broekmans FJ, Soules MR, Fauser BC: Ovarian aging: Mecha-nisms and clinical consequences. Endocr Rev 2009;30:465-493.

22. Dinelli L, Courbiere B, Achard V, Jouve E, Deveze C, Gnisci A, Grillo JM, Paulmyer-Lacroix O: Prognosis factors of preg-nancy aft er intrauterine insemination with the husband’s sperm: Conclusions of an analysis of 2, 019 cycles. Fertil Steril 2014;101:994-1000.

23. Th ijssen A, Creemers A, Van der Elst W, Creemers E, Vandor-mael E, Dhont N, Ombelet W: Predictive value of diff erent co-variates infl uencing pregnancy rate following intrauterine inse-mination with homologous semen: A prospective cohort study.

Reprod Biomed Online 2017

24. Ombelet W, Dhont N, Th ijssen A, Bosmans E, Kruger T: Se-men quality and prediction of iui success in male subfertility: A systematic review. Reprod Biomed Online 2014;28:300-309.

25. Van Waart J, Kruger TF, Lombard CJ, Ombelet W: Predictive value of normal sperm morphology in intrauterine insemina-tion (iui): A structured literature review. Hum Reprod Update 2001;7:495-500.

26. Kruger TF, Menkveld R, Stander FS, Lombard CJ, Van der Merwe JP, van Zyl JA, Smith K: Sperm morphologic featu-res as a prognostic factor in in vitro fertilization. Fertil Steril 1986;46:1118-1123.

27. Check ML, Bollendorf A, Check JH, Katsoff D: Reevaluation of the clinical importance of evaluating sperm morphology using strict criteria. Arch Androl 2002;48:1-3.

28. Deveneau NE, Sinno O, Krause M, Eastwood D, Sandlow JI, Robb P, Granlund A, Strawn EY, Jr.: Impact of sperm

morpho-BÖLÜM 24 • İntrauterin İnseminasyon  143

le embryo transfer or in vitro fertilisation in modified natural cycle compared with intrauterine insemination with controlled ovarian hyperstimulation. BMJ 2015;350:g7771.

47. Goldman MB, Th ornton KL, Ryley D, Alper MM, Fung JL, Hornstein MD, Reindollar RH: A randomized clinical tri-al to determine optimtri-al infertility treatment in older coup-les: Th e forty and over treatment trial (fort-t). Fertil Steril 2014;101:1574-1581 e1571-1572.

48. Wiser A, Shalom-Paz E, Reinblatt SL, Son WY, Das M, Tulandi T, Holzer H: Ovarian stimulation and intrauterine inseminati-on in women aged 40 years or more. Reprod Biomed Online 2012;24:170-173.

45 Moolenaar LM, Cissen M, de Bruin JP, Hompes PG, Repping S, van der Veen F, Mol BW: Cost-eff ectiveness of assisted concep-tion for male subfertility. Reprod Biomed Online 2015;30:659-666.

46. Bensdorp AJ, Tjon-Kon-Fat RI, Bossuyt PM, Koks CA, Oos-terhuis GJ, Hoek A, Hompes PG, Broekmans FJ, Verhoeve HR, de Bruin JP, van Golde R, Repping S, Cohlen BJ, Lambers MD, van Bommel PF, Slappendel E, Perquin D, Smeenk JM, Pelinck MJ, Gianotten J, Hoozemans DA, Maas JW, Eijkemans MJ, van der Veen F, Mol BW, van Wely M: Prevention of multiple preg-nancies in couples with unexplained or mild male subfertility:

Randomised controlled trial of in vitro fertilisation with

sing-KISIM III

IVF

BÖLÜM KOORDİNATÖRÜ Prof. Dr. Ege Travmergen

Bölüm 25. İnfertil Çift e Yaklaşım 147 Doç. Dr. Nafiye Yılmaz

Bölüm 26. Polikistik Over Sendromu ve İnfertilite Yönetimi 157 Prof. Dr. Batuhan Özmen, Uzm. Dr. Yavuz Emre Şükür

Bölüm 27. Kadın Hipogonadotropik Hipogonadizmine Güncel Yaklaşım 165 Doç. Dr. Emek Doğer

Bölüm 28. IUI Kime, Nasıl, Ne Zaman? 175 Dr. Semih Zeki Uludağ

Bölüm 29. Kontrollü Ovaryan Hipersitmulasyon 179