179
yukarıda sayılan hemen tüm faktörlerin anlamların-da nitelik ve niceliksel değişimler olması anlamların-da yeni uy-gulamalara ihtiyaç doğurmaktadır.
Herkes için uygun tek bir protokol olamayacağı açıktır. Hangi protokolün de daha etkin olduğuna dair randomize kontrollü çalışmalara dayanan güç-lü kanıt halen yoktur. Tedavilerin bireyselleştirilme-si her hastanın kendi özelliklerine uygun, gebelik şansını en üst seviyeye çıkaran, çoğul gebelik riskini düşüren, iyatrojenik ve önlenebilir riskleri de ber-taraf edebilecek bir dengenin gözetilmesi, sonuçta da daha etkin ve güvenli bir IVF tedavisi anlamına gelir. Bu da her birey için yumurtalık cevabının etkin öngörüsü sonucunda mümkün olacaktır. Elde edi-lecek yeterli sayıda yumurta en iyi embriyo seçimi ve kalan embriyoların dondurularak saklanmasını sağlayacaktır. Fakat bu sayı ile canlı doğum oranı arasında ilişki sınırlıdır ve beraberinde Ovaryan Hi-perstimülasyon Sendromu (OHSS) ve endometrial reseptivitede bozulma gibi riskleri taşır (2). Birçok klinisyen başlangıç dozuna karar vermek için yaş, Vücut Kitle İndeksi (VKİ), Anti Mullerian Hormon (AMH), Antral Folikül Sayısı (AFS) ve/veya bazal Fo-likül Stimülan Hormon (FSH) ve Östradiol ölçümü gibi over rezerv belirteçlerini ve önceki tedaviye verilen cevabı kullanarak, hastalarını normal, aşırı veya zayıf cevaplı hasta gruplarından birinde değer-lendirir (3, 4). Bundan sonraki aşama en uygun KOH protokolünü seçmektir. Protokol farklılıkları folikül ve oosit gelişimi sağlamak için kullanılan gonadot-ropinler, hormonal kontrol amacıyla kullanılan Go-nadotropin Releasing Hormon agonist (GnRHa) ve İlk In Vitro Fertilizasyon (IVF) bebeği 1978 yılında,
bir natürel siklus sonrası dünyaya gelmiştir. Bu ba-şarının ardından ABD’de başlatılan Vital Initiation of Pregnancy programının birinci yılı sonunda ise, yapılan 41 laparoskopik Oosit Pick-Up (OPU) dene-mesinin hiç biri gebelikle sonuçlanmadı. Program yöneticileri Human Menopausal Gonadotropin kul-lanarak overleri hiperstimüle etmeyi ve OPU etkin-liğini artırmayı kararlaştırdılar. Bir yılın sonunda ise ABD’de ilk IVF bebeği doğdu. Hastaya 4 gün içinde toplam 7 ampul Human Menopozal Gonadotropin (HMG) uygulanmıştı. Bu şekilde, 55 laparoskopik OPU sonrası 31 embriyo transferi yapıldı ve 7 gebe-lik elde edildi. Günümüz uygulamalarıyla karşılaştı-rıldığında minimalist sayılabilecek bu protokol son-rası, IVF tedavilerinde over stimülasyonu dönemi başlamış oldu (1).
Artan üreme ve biyoloji bilgisi, laboratuvar ve far-makolojik ilerlemeler ve IVF yöntemi kullanılarak aile oluşturma stratejilerindeki değişimler sonucunda, Kontrollü Ovaryan Hiperstimülasyon (KOH) uygula-malarının IVF sonuçlarına etkisi daha önemli bir hal almıştır. Tüm hastalar için geçerli en uygun gonadot-ropin dozu, kullanım süresi, uygulama şekilleri ve ek tedaviler olmadığı anlaşıldığı gibi her farklı hasta için uygun bir protokol gerekliliği de, pratikte çok farklı protokoller oluşturulmasına yol açmıştır. Bu çeşitlili-ğin ortaya çıkmasında elde edilecek yumurta sayısı, kalitesi, sağlıklı embriyo eldesi, endometriyal ortam ve implantasyon başarısı yanında OHSS riski, ilaç ve gözlem harcamaları hakkındaki kaygılar da etkili olmaktadır. Geçen zaman ve gelişmeler sonucunda
29
antagonistleri (GnRHant), oosit maturasyonu için kullanılan Human Chorionic Gonadotropin (hCG) ve GnRH agonistleri, son olarak da luteal destek için kullanılan progesteron ve hCG’nin uygulama şekli, dozu ve süresi üzerinden yapılmaktadır. KOH uygulamasında hangi protokol kullanılırsa kullanıl-sın, temel hedef eksojen gonadotropinlerin uyarısı ile ideal sayı ve kalitede oosit elde edilmesidir. Bu amaçla FSH, LH ve HMG preparatları tek başına veya bir arada kullanılabilir. Protokoller genel anlamda hipotalamus, hipofiz ve over aksının baskılanma za-manlamasına göre uzun ve kısa protokoller olarak adlandırılırlar.
Uygulama Önerileri
Hangi protokolün de daha etkin olduğuna dair randomize kontrollü çalışmalara dayanan güçlü kanıt halen yoktur
Bireyselleştirilmiş KOH günümüz protokollerini belirlemede esastır.
Uzun protokoller
Yakın zamanlara kadar en sık kullanılan KOH proto-kolü GnRH agonistlerle yapılan uzun protokol uygu-lamasıdır. Uzun protokollerde, bir önceki siklusun er-ken foliküler veya midluteal döneminden başlayarak GnRH-a kullanımıyla endojen LH ve FSH’ı baskılanır ve follikül gelişimi eksojen gonadotropin preparat-ları ile kontrollü altında gerçekleştirilir. Bu şekilde önceki siklusun geç luteal döneminde başlayan ve sonraki siklusta gelişecek olan dominant follikülün seçimini sağlayan lüteofoliküler FSH yükselmesi
en-gellenebilir. Yeni siklus başladıktan sonra kullanılan ekzojen gonadotropinler sa yesinde dominant folli-kül seçimi gerçekleşir ve çok sayıda follifolli-kül bir arada senkronize olarak büyür ve birçok matür oosit elde etmek mümkün olur. Uzun protokollerin en büyük avantajı bu senkronizasyonu sağlamasıdır. Asenkro-nize gelişim gösteren folliküller arasında oluşabile-cek boyut ve maturasyon farkı KOH tedavilerindeki en önemli sorundur. Önden gelişen folliküllere göre ovulasyonun tetiklenmesi yapıldığında elde edile-cek matür oosit sayısı kısıtlı kalmaktadır. Arkadan gelişen kohort beklenirse de önden gelişen follikül-lerden postmatür veya dejenere oositler çıkacak ve prematür luteinizasyon/ovulasyon riski artacaktır.
GnRHa, ayrıca prematür luteinizasyon ve ovulasyon riskinin azaltmak için endojen LH’nın erken ve kont-rolsüz yükselmesini önlemek amacıyla kullanılmak-tadır. GnRHa kullanım süresinin gereğinde uzatıla-bilmesi de tedavinin hasta, hekim ve ekibin çalışma programına göre planlanabilmesine olanak verir.
Günlük GnRHa uygulaması genellikle tedavi dö-neminden bir önceki siklusun erken foliküler döne-mi (uzun foliküler protokol) veya döne-midluteal dönem 21. günde veya ovulasyondan bir hafta sonra (uzun luteal protokol) başlanır. Uzun etkili depo formları kullanılmış olsa da etki süresinin uzunluğu nedeniyle tercih edilmemektedir. GnRH analoglarının ilk uygu-landığı günlerde yaratacakları fl are up etki, salgılan-mış olan endojen progesteron ve östradiol sayesinde kısmen bloke olsa da 5-7 gün sürmekte, daha sonra analogun baskılayıcı etkisi devreye girmektedir.
Oral kontraseptifl er (OKS) de uzun protokol ile kombine kullanılabilir. Menstruel siklusun 2-3. gü-nünde başlanan oral kontraseptif (OKS) GnRHa
baş-Tablo 1.
G nRH agonist protokol
Uygulama Başlangıç günü (Siklus Günü)
Uygulama Süresi Avantajlar Dezavantajlar
Uzun foliküler IN/SC SG 2, HCG’e kadar 28–35 gün Programlanabilir, Uygulama süresi uzun Gebelik Oranı iyi
Uzun luteal IN/SC SG 21, HCG’e kadar 21–28 gün Programlanabilir Uygulama süresi uzun Gebelik Oranı iyi
Uzun foliküler Depo form SG 2 Bir defa Hasta konforu Etki süresi çok uzun (depo)
Uzun luteal Depo form SG 21 Bir defa Hasta konforu Etki süresi çok uzun (depo)
Ultra uzun IN/SC/depo SG 2 veya 21 8–12 hafta, depo Sadece özellikli Östrojen eksikliği 2 veya 3 defa hasta
BÖLÜM 29 • Kontrollü Ovaryan Hipersitmulasyon 181 langıcından 4-5 gün sonrasına kadar devam edilir.
GnRHa fl are-up etkisi ile oluşabilecek follikül / kor-pus luteum kistleri ve buna bağlı yetersiz baskılama azalır. Ayrıca kullanım süresinin istenildiği şekilde ayarlanması, tedavi zamanlamasına olanak sağlar.
Hormonal baskının daha şiddetli olması ve over re-zervi kısıtlı olgularda gonadatropin uyarısına olan cevabın zorlaşması da akılda tutulmalıdır. Bu neden-le OKS ineden-le kombine protokol daha çok normal-yüksek over rezervli hastalar için tercih edilmelidir.
GnRHa başlandıktan sonra görülen vajinal kana-manın 3. günü veya analog kullanımının 14. günü baskılanmanın kontrolü için, serum östradiol (E2) düzeyi ölçülür ve ultrasonografi yapılır. USG’de 10 mm’den büyük follikül olmaması ve 40 pg/ml altın-daki E2 değerleri overlerin baskılandığının tanım-lanması için yeterlidir ve eksojen gonadotropinlerle stimülasyon başlatılabilir. Aksi takdirde analog kul-lanım süresi 5-7 günlük sürelerle uzatılabilir veya dozu arttırılabilir. Ortalama 3-4 haftalık süre yeterli olacaktır. Analogun fl are-up etkisi sonucu oluşan ba-sit follikül kistleri E2 baskılanmış ise tedaviye engel değildir. Analog süresinin uzatılmasına rağmen kü-çülmez veya E2 düşmez ise, vaginal yolla aspire edi-lerek overde yer kaplayan lezyon etkisi yok edilebilir ve estrojen seviyesinin düşmesi hızlandırılabilir.
Endojen gonadotropinlerin baskılanması nedeni ile kullanılan gonadotropin dozu artmaktadır. Baskı-lanma, kullanılan GnRHa dozu ve kullanım süresi ile ilişkilidir. Hormonal baskılanma oluştukdan sonra, doz baskıyı devam ettirecek seviyeye, genelde yarı doza indirilerek idame devam edilmelidir. Overler üzerindeki baskıyı ve gonadotropin ihtiyacını azalt-mak amacı ile yıllar içerisinde kullanılan GnRHa dozu azaltılmış ve standart dozdan (Leuprolide asetat 1-2 mg sc, Triptoreline 0.1-0.5 mg sc) ziyade ağırlıklı ola-rak minidoz seviyesindeki (Leuprolide asetat 0.5-1 mg sc, Triptoreline 0.05-0.1mg sc) dozların kullanımı tercih edilmiştir.
Over yanıtı düşük olan olgularda tercih edilebi-len bir diğer alternatif, GnRH agonistinin hormonal baskılanma sonrasında kesilmesidir. Analog-stop protokolünde baskılama devam etmediği ve zaman-la endojen gonadotropinler de etki gösterebilece-ği için over yanıtı artmakta ancak bununla birlikte asenkron follikül gelişimi ve prematür luteinizasyon riski yükselmektedir.
İleri evre endometriozis olgularında lezyonların daha etkin şekilde baskılanması için GnRHa 2-3 ay gibi daha uzun süre kullanılabilir. Ultralong protokol, Endometriozis ve İnfertilite varlığında medikal teda-vinin etkinliğinin kanıtlandığı tek uygulama yeridir.
Kısa protokoller
Kısa protokollerde tedavi menstrual siklusun ilk gün-lerinde başlamaktadır. Dolayısıyla daha kısa süreli bir ilaç tedavisi yapılmış olacaktır. Uzun süreli GnRHa kullanımının geliştirdiği hormonal baskılama olmak-sızın, overlerin daha güçlü uyarılması hedefl enir. Ek-zojen gonadotropinler ile yapılacak olan bu uyarının etkinliğini artırmak için GnRH analoglarının ilk ago-nistik fl are-up etkisinden faydalanılır. Özellikle over rezervinin ve yanıtın düşük olduğu olgularda tercih edilir.
Uygulama Önerileri
Uzun protokollerin en büyük avantajı folikler senkronizasyonu sağlamasıdır.
Uzun protokolde GnRHa kullanım süresinin uzatılabilme imkanı hasta, hekim ve ekibin ça-lışma programına göre tedavinin planlanabil-mesine olanak verir.
Uzun protokolde uzun etkili depo formlar kul-lanılmamalıdır.
Oral kontraseptifl er uzun protokol kombine kullanımda, D2-3 başlanan oral kontraseptif (OKS) GnRHa başlangıcından 4-5 gün sonrası-na kadar devam edilir. GnRHa fl are-up etkisi ile oluşabilecek follikül / korpus luteum kistleri ve buna bağlı yetersiz baskılama azalır. Hormonal baskının daha şiddetli olması ve over rezervi kısıtlı olgularda gonadatropin uyarısına olan cevabın zorlaşmasına yol açabileceğinden protokol daha çok normal-yüksek over rezervli hastalar için tercih edilmelidir.
GnRHa başlandıktan sonra görülen vajinal ka-namanın 3. günü veya analog kullanımının 14.
günü USG’de 10 mm’den büyük follikül olma-ması ve 40 pg/ml altındaki E2 değerleri overle-rin baskılandığını gösterir.
Overler üzerindeki baskıyı ve gonadotropin ihtiyacını azaltmak amacı ile yıllar içerisinde kullanılan GnRHa dozu azaltılmış ve standart dozdan (Leuprolide asetat 1-2 mg sc, Triptoreli-ne 0.1-0.5mg sc) ziyade ağırlıklı olarak minidoz seviyesindeki (Leuprolide asetat 0.5-1 mg sc, Triptoreline 0.05-0.1mg sc) dozların kullanımı tercih edilmiştir.
Ultralong protokol, Endometriozis ve İnfertilite varlığında medikal tedavinin etkinliğinin kanıt-landığı tek uygulama yeridir.
sini önlemek amacıyla, pitüiter baskılamayı agonist-lerden çok hızlı yapabilen GnRH antagonistleri, depo veya günlük enjeksiyonlar halinde kullanılmaktadır.
Sabit protokolde gonadotropin kullanımının 6.
gününde 0.25 mg cetrorelix veya ganirelix başlanır ve gonadotropinlerle birlikte ovulasyonun tetiklen-mesine dek, o gün de dahil olacak şekilde kullanılır.
Değişken protokolde ise önde giden follikül boyut-larının 12-14 mm’ye ulaşmasını takiben 0.25 mg an-tagoniste başlanır ve sabit şemada olduğu şekilde devam edilir. Depo uygulama ise siklus başında 3mg olarak yapılır.
Yapılan çalışmalar agonist ve antagonist protokol sonuçları arasında anlamlı bir farklılık olmadığını gös-termektedir. Bu yöntem, hem iyi hem kötü over yanıtı olan hastalar için iyi bir alternatif oluşturmuştur. Zayıf yanıtlı olgularda, overler üzerinde herhangi bir bas-kılama uygulamadan yapılacak stimülasyon ile mak-simum yanıt almayı beklemek mantıklıdır. Aşırı yanıt beklenen olgularda ise, önden gelişen folliküllerin ardından büyüme başlayan ve östrojen seviyelerin-de artışa katkıda bulunan bu 2. kohort daha sınırlı bir gelişim gösterir, bu durum da OHSS riskini azaltmak-tadır. Antagonist sikluslarında ovulasyonun tetiklen-mesi için hCG yerine agonist kullanabilme imkanı da OHSS riskini azaltacaktır. Sonuçta antagonist siklusla-rında analog sikluslarına oranla daha az OHSS görülür.
Antagonist protokol dahilinde, menstrüel peri-yodun 3-7. günlerinden başlayarak Klomifen sitrat (2 x 50 mg) veya Letrozol (2 x 2.5 mg) da gonadotro-pinlere eklenerek kullanılmaktadır. Bu uygulamanın klinik sonuçları etkilemediği ancak ihtiyaç duyulan toplam gonadotropin miktarını anlamlı olarak azalt-tığı ve siklus maliyetini belirgin derecede düşürdüğü saptanmıştır.
Natürel siklus-IVF
Zayıf yanıtlı olgular için bir diğer alternatif natürel siklusta IVF uygulamasıdır. Bu uygulamada hiç ilaç vermeden ve ovulasyon uyarısı yapmadan, doğal siklusta gelişen follikül takip edilmekte ve bu fol-likülden elde edilen oosit ile IVF/ICSI uygulaması gerçekleştirilmektedir. Modifiye Natürel siklus uygu-lamasında ise önde giden folikül 12-14 mm boyuta ulaştığında GnRH antagonist ve 150 IU gonadotropin eklenerek tetikleme gününe kadar devam edilir.
Ovulasyon Tetiklenmesi
Geliştirilen folliküller içinde matür oosit bulunacak büyüklüğe ulaştığında, OPU işleminden 34-36 saat
“Co-fl are” protokolünde menstruasyonun ikinci gününde GnRHa başlanır. Ertesi gün gonadotro-pinler tedaviye eklenir. Stimülasyonun 5. gününden itibaren analogun baskılayıcı etkisi gelişeceğinden, doz yarı yarıya azaltılarak devam edilir. Kısa protokol-lerde, endojen gonadotropinler baskılanmadığı için erken spontan LH piki, buna bağlı prematür luteini-zasyon ve ovulasyon görülme riski uzun protokolle-re oranla çok daha yüksektir. LH’nın bazal seviyesinin
%10’u kadar yükselme göstermesi folliküllerde lute-inizasyonu tetikleyebilmektedir. Bu nedenle önden büyüyen folikül 12 mm’ye ulaştığı andan itibaren, idrar veya kan LH düzeyleri kontrol edilmelidir.
Mikrodoz protokolde farklı olarak, önceki siklusta kombine oral kontraseptif kullanılarak follikül gelişi-mi ve dolayısıyla korpus luteum gelişigelişi-mi engellen-mektedir. 21 gün süre ile oral kontraseptif kullanılır.
İlaç bitiminde 3 gün aradan sonra östradiol (E2) de-ğeri ile overlerin baskılandığı teyid edilir. 2 gün süre ile 2 x 40 μgr leuprolide asetat başlanır ve 3. günden itibaren yüksek doz FSH veya HMG eklenir. GnRHa yarattığı fl are-up etki sayesinde ekzojen gonadot-ropin uyarısı, endojen hormonlar ile de desteklen-miş olur. Leuprolid asetat kullanımına, ovulasyonun tetiklenmesine kadar devam edilir. Bu sayede hem uzun protokoldeki GnRHa baskısına oranla daha hafif bir baskılama sağlanmakta, hem de tedavi sik-lusunda folliküler faz başlangıcında verilen GnRHa fl are-up etkisi ile gelişen korpus luteumun korunma-sı ortadan kaldırılmaktadır.
Zayıf over cevaplı olgularda analog kullanılma-dan sadece gonadotropinler ile de KOH gerçekleş-tirilebilir. Ancak prematür LH yükselme riski yüksek olacaktır. Geçmiş yıllarda kullanılan bu protokol yeri-ni antagoyeri-nist protokolüne bırakmıştır.
Uygulama Önerileri
Kısa agonist protokoller fl are-up etkiden fay-dalanmak amacıyla over rezervinin ve yanıtın düşük olduğu olgularda tercih edilir
Kısa protokollerde, endojen gonadotropinler baskılanmadığı için erken spontan LH piki, buna bağlı foliküler asenkronizasyon, prematür lute-inizasyon ve ovulasyon görülme riski uzun pro-tokollere oranla çok daha yüksektir
GnRH antagonist protokol
Bu tedavi protokolünde menstrüel siklusun başında foliküler gelişimi sağlamak için kullanılan eksojen gonadotropinlere ek olarak, prematür LH
yükselme-BÖLÜM 29 • Kontrollü Ovaryan Hipersitmulasyon 183 IVF uygulamalarında canlı doğum oranı için en iyi belirteç kadın yaşıdır (7). AMH ve AFS gibi hormo-nal ve fonksiyonel belirteçler ile değerlendirilen bi-yolojik yaş ise daha önemlidir (8). Bir meta-analizde belirtildiği üzere, kötü over yanıtını öngörmek açı-sından, AMH ve AFS benzer ama tek başına kadın yaşından daha güçlü bulunmuştur (9). Fakat over rezerv testleri ile tedaviye verilecek cevabı ve sik-lus iptallerini öngörmek mümkün olsa da, gebelik şansının olmadığını söylemek mümkün değildir. Bu yüzden anormal sonuçlar nedeniyle hastaların IVF tedavisi istemleri geri çevrilmemelidir (9). Çalışma-larda kötü over yanıtı için en iyi sınır değer 0.7 ng/
mL (DSL) ve 1.3 ng/mL (IBC) arasında bulunmuştur (10-11). Aşırı cevap için ise 3.52 ve 3.9 ng/mL değer-leri bildirilmiştir (12-13). AFS için de, kötü ve aşırı ce-vabı öngörmede sırasıyla 5-7 ve 16-20 sayıları tespit edilmiştir (14-17).
Kötü Over Yanıtı
Standart bir IVF protokolü sonrası dörtten az yumur-ta toplanması ESHRE yumur-tarafından zayıf over cevabı olarak tanımlanmıştır (18). Sıklığı %10-20 arasında-dır. 34 yaştan önce nadir, yaşla birlikte artarak ve 43-44 yaşlarda %50 oranında görülür. Bu hastalar için, en iyi kabul edilebilecek tek bir protokol yoktur.
GnRH agonistlerinin farklı süre ve dozları bu amaçla denenmiştir. Stop protokol uzun protokolden daha başarılı bulunmamış (19, 20), kısa protokol sonuçla-rı da benzer bulunmuştur (21). Teorik olarak, GnRH agonistlerinin overleri baskılayıcı etkisi olmadan ve erken foliküler dönemde endojen FSH’ı baskılama-dan kullanılabilen GnRHant protokoller, kötü over yanıtlı hastalar için avantajlı olabilir. Fakat metaana-liz sonuçları IVF başarısının GnRH agonist ve anta-gonist için benzer olduğunu ortaya çıkarmıştır (22).
Bu hastalarda tedavi yükü ve masrafl arı azaltmak amacıyla, 2-7 oosit toplanmasını hedefl eyen düşük dozlarda gonadotropin ile hafif stimülasyon da kul-lanılmıştır. Gonadotropin miktarı ve kullanım süresi azalsa da gebelik oranları değişmediği bildirilmiştir (23-26). Natürel siklus denemeleri de daha başarı-lı bulunmamıştır (27). Doz belirleme çabaşarı-lışmaları da artan dozların toplanan oosit sayısı ve gebelik başa-rısını değiştirmediğini ortaya koymuştur (28-30). Ek tedavi olarak kullanılan östrojen, matür oosit sayısını artırabilir fakat gebelik oranları artmamaktadır (31-33). Androjen, DHEA, letrozol, testosteron ve Büyü-me Hormonu ile tedavi desteklenBüyü-mesi denenmiş, bunlar arasında testosteron ve Büyüme Hormonu önce, LH piki oluşturarak bu oositlerin metafaz-II
saf-hasına geçişini sağlamak için yapısal benzerliği ne-deniyle 5000-10.000 ünite üriner kaynaklı hCG kulla-nılmıştır. Son yıllarda rekombinant DNA teknolojisi-nin gelişmesi saf hCG de üretilmiş ve bu amaçla 250 mikrogram rekombinant hCG kullanılmaktadır. Daha kısa yarı ömrü olan r-LH aynı amaçla kullanılabilir fa-kat 15.000-30.000 IU dozlara ihtiyaç duyulmaktadır.
Ayrıca antagonist protokolde GnRH analogunun fl are etkisiyle de ovulasyon tetiklenebilir. Bu uygula-manın avantajı oosit ve embriyo eldesi ve kalitesinin iyileştirilmesi, hCG’nin uzun süren güçlü etkisinden kaçınarak OHSS riskinin azaltılması, dezavantajı ise GnRH analogunun baskın luteolitik etkisi nedeni ile luteal desteğin yetersiz kalmasıdır.
Eş zamanlı olarak standart doz HCG’ye ek ola-rak GnRH agonist uygulanması ‘dual trigger’ olaola-rak adlandırılmaktadır. Bu uygulamanın implantasyon, klinik gebelik ve canlı doğum oranlarını artırdığı bil-dirilmiştir. Son olarak yetersiz foliküler matürasyon ve empty follikül sendromu olgularında önerilen GnRH agonist ve HCG’nin sırayla OPU’dan 40 saat ve 34 saat öncesinde uygulaması ‘double trigger’ olarak tanımlanmıştır.
Uygulama Önerileri
Agonist ve antagonist protokol sonuçları arasın-da anlamlı bir farklılık olmadığı gösterilmiştir.
Antagonist sikluslarında analog sikluslarına oranla daha az OHSS görülür.
Natürel siklusta IVF zayıf yanıtlı olgular için al-ternatif bir uygulamadır
Yönetim
En iyi KOH protokolü optimum sayıda oosit elde edi-lirken, tedavinin risk ve yüklerini azaltan yöntemdir.
Maksimum kümülatif gebelik oranlarına ulaşırken, tedavinin yan etkilerini azaltan veya önleyen opti-mum oosit sayısı tanımı zordur. Gerçekten oosit sa-yısı ile canlı doğum oranları arasında güçlü bir ilişki vardır. Yapılan bir çalışmada, canlı doğum oranı 15 oosite kadar artarken, 15-20 oosit arasında plato çizmekte, 20 oositten sonra da düşmektedir (5). Bir başka çalışmada ise canlı doğum başarısı için ge-rekli oosit sayısı 6-15 arasında bulunmuştur (6). Bu veriler sonucunda, KOH tedavileriyle en iyi gebelik oranına ulaşabilmek için, kadın yaşından bağımsız
Maksimum kümülatif gebelik oranlarına ulaşırken, tedavinin yan etkilerini azaltan veya önleyen opti-mum oosit sayısı tanımı zordur. Gerçekten oosit sa-yısı ile canlı doğum oranları arasında güçlü bir ilişki vardır. Yapılan bir çalışmada, canlı doğum oranı 15 oosite kadar artarken, 15-20 oosit arasında plato çizmekte, 20 oositten sonra da düşmektedir (5). Bir başka çalışmada ise canlı doğum başarısı için ge-rekli oosit sayısı 6-15 arasında bulunmuştur (6). Bu veriler sonucunda, KOH tedavileriyle en iyi gebelik oranına ulaşabilmek için, kadın yaşından bağımsız