Yazarlar
Uzm. Dr. Murat Berkkanoğlu Prof. Dr. Levent M. Şentürk
13
lar. Prostaglandinlerle ilişkili bu uterin kasılmalar kan ve menstrüel dokunun atılmasına da yardımcı olur.
Erken foliküler fazdaki östrojen seviyelerinin yüksel-mesi, menstrüasyonu kesilmesine neden olan endo-metrial iyileşmeyi indükler. Endometriyum üreme döngüsü sırasında dramatik histolojik değişikliklere uğrar. Menstrüasyon sırasında fonksiyonel endo-metrium tabakasının yaklaşık 2/3’ü atılır, sadece bazal tabaka kalıntıları, istmik ve tubal ostium yakın-larında yüzey endometriumu kalır. Foliküler faz sı-rasında, östrojen seviyelerindeki artış endometriyal hücre büyümesini uyarır: Hızlı reepitilizasyon bazal tabakada, istmik ve tubal ostiumlara yakın alanlarda-ki yüzey epitelindealanlarda-ki hücrelerin çoğalması ile başlar (2). Adetin 4. Gününde kavitenin 2/3’ü yeni epitelle kaplanmış olur (2). Adetin 5-6. günlerinde tüm kavite artık reepitelize olmuştur ve stroma da kalınlaşmaya başlamıştır. Endometriyal bezler proliferatif endo-metrium oluşturmak için uzamışlardır.
Sekretuvar Faz
Ovulasyon gerçekleştiğinde, baskın hormon öst-rojenden progesterona değişir ve endometriyum-da ortak günlük intervallerde belirgin değişiklikler meydana gelir. Bu dönemde endometriyal kalınlık sabitlenir. Epitelyel proliferasyon ovulasyondan 3 gün sonra durur (3). Progesteron ayrıca endomet-rium bileşenlerinin farklılaşmasına da neden olur ve endometriumu proliferatif endometriumdan sekretuvar endometriyuma dönüştürür. Endomet-rial stroma gevşek ve ödemli olur, kan damarları Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite
Üreme siklusu genel olarak üç faza ayrılmıştır. Bun-lar sırası ile menstrüasyon ve folliküler faz, ovu-lasyon ve luteal fazdır. Bu üç faz genel olarak over durumunu ifade eder. Fakat endometrial siklus te-melde proliferatif ve sekretuvar faz olarak ikiye ay-rılmaktadır.
Proliferatif Faz
Endometriyum morfolojik olarak incelendiğinde 2/3 üst kısmı fonksiyonel tabaka ve 1/3 alt kısmı bazal tabaka olarak adlandırılır. Fonksiyonel tabakanın görevi blastokist implantasyonuna hazırlıktır. Bu nedenle hücre proliferasyonunun, sekresyonun ve dejenerasyonun görüldüğü yerdir. Bazal tabaka ise menstrüel kanama sonrası endometriyal rejeneras-yondan sorumludur (1).
Menstrüel kanamanın ilk günü menstrüel sik-lusun ilk günü olarak adlandırılır. Gebelik oluşma-dığında korpus luteum geriler, böylece östrojen ve progesteron seviyelerindeki gerileme menstrüasyon sebep olur. Kadının 30-80 ml, pıhtılaşmayan kan kay-bına neden olan normal menstrüasyon 2-8 günde sona erer. Çoğu kadında bir menstürasyondan diğe-rine geçen süre 24 ile 35 gün arasında olmaktadır (1).
Menstrüasyonu, kan ve dökülmüş yüzeyel endomet-rium dokusunu içerir. Prostaglandinler sekretuvar endometriyumda ve menstrüel kanamayı oluşturan damar ve kas yapılarında kasılmalara neden olarak, endometrial iskemi ve uterin kramplara neden
olur-3
endometriuma girerken kalınlaşmış ve bükülmüş görünümdedir. Endometrial bezler proliferatif fazda düz ve boru şeklindeyken, dolambaçlı ve lümenin-de salgı materyali içeren hale dönüşür. Morfolojik değişimlere ilaveten aktif bir şekilde glikoproteinler, peptidler ve birçok farklı moleküller endometriyal kaviteye salgılanmaya başlar. Aynı zamanda plaz-manın da transüde olması ile sekresyon artışı olur.
Sekresyondaki maksimum seviye midsiklus gona-dotropin pikinden yaklaşık 7 gün sonrasına rastlar.
Bu dönem de muhtemelen implantasyon dönemini denk gelmektedir.
Luteal faz sonunda progesteron çekilmesi ile endometrium yıkılır ve regl sırasında sıvı birikintisi şeklini alır. Menstrüasyondan 24 saaat öncesinde endometriyal iskemi ve staz başlar. Lökositler kapiler duvardan sızmaya başlar. Arteriollerde vazomotor değişimler gözlenir. Sekretuvar endometriyumdaki prostaglaninler en yüksek seviyesine menstrüas-yon sırasında ulaşır. Prostaglandinler ile vazokons-trüksiyon ve myometrial kontraksiyonlar olur. Aynı zamanda hücrelerde bulunan lizozomların içindeki litik enzimler de progesteronun etkisinin kalkma-sı ile çevreye salınır. Matriks metalloproteinazların sekresyonu da artar ve ekstrasellüler matrikste yıkım başlar (4).
Ovulasyon oluşmaz ve östrojen üretimi devam ederse, endometriyal stroma kalınlaşmaya ve endo-metriyal bezleri uzatmaya devam eder. Endometri-yum büyümeye devam ettikçe kan akımını sağlayan damarlar ve bölümleri aralıklı dökülür. Bu dökülme ve kanama, asiklik, düzensiz ve uzun periyodlarda olur. Kadınlar anormal uterin kanama ile başvurdu-ğunda, anovulatuvar kanama yaygın bir tanıdır.
Uygulama Önerileri
Endometriumun, menstrüel siklus fazları prolife-ratif ve sekretuvar faz olarak ikiye ayrılmaktadır.
Bu fazlar sırasında endometriyumda sadece mor-folojik değişiklikler değil, aynı zamanda endo-metriumun mikroçevresinde de değişikliler olur.
Foliküler faz, östrojen seviyelerindeki artış ile endometriyal hücre büyümesi ile karakterizedir.
Sekretuvar fazda baskın hormon progesteron-dur ve endometriyumda kalınlık sabitlenir.
Morfolojik değişimlere ilaveten aktif bir şekilde glikoproteinler, peptidler ve birçok farklı mole-küller endometriyal kaviteye salgılanmaya başlar.
Luteal faz sonunda progesteron çekilmesi ile endometrium yıkılır ve regl sırasında sıvı biri-kintisi şeklini alır.
Endometrial Reseptivite
Uluslararası yardımcı üreme tekniklerini gözleyen komite (ICMART) ve Dünya Sağlık Örgütü infertiliteyi bir hastalık olarak sınıfl andırmaktadır (5). Doğal bir gebeliğin oluşabilmesi için ovulasyon, açık fallop kanalları, normal sperm parametreleri ve iyi zaman-lama gerekmektedir (6). Yardımcı üreme teknikleri-nin gelişmesi ile ovulasyon indüksiyonu ve embriyo gelişmesi %90 civarında sağlanabilmiştir (7). Fakat gebelik başarı oranları %30-40 civarında seyretmek-tedir (7). Bunun sebebi tam olarak bilinmemekte-dir. Bilindiği kadarı ile sağlıklı bir gebelik sağlıklı bir implantasyonla başlar. İmplantasyon ise başlıca iki faktöre dayalıdır; sağlıklı bir embriyo ve reseptif en-dometrium.
Endometriumun implantasyondaki bu rolü, ilk kez Hertig tarafından yapılan çalışmalarda cerrahi sebeplerle histerektomi yapılmış uteruslarda tesa-düfen bulunan embriyoların gözlenmesi ile anla-şılmaya başlamıştır (8, 9). Bu embriyolar ovulasyon sonrası farklı günlerde implantasyonların farklı evre-lerinde olduğu bulunmuştur. Beta-HCG değerleri ve yardımcı üreme tekniklerinden öğrenilen bilgilerle;
endometriumdaki bu reseptivite süresinin oldukça kısa olduğu, yaklaşık 4-5 gün sürdüğü ve ovulasyon-dan 7-9 gün sonra oluştuğu öğrenilmiştir (10, 11). Bu kısa süreye aynı zamanda “implantasyon penceresi”
de denmektedir.
Uygulama Önerileri
İmplantasyon başlıca iki faktöre dayalıdır; sağ-lıklı bir embriyo ve reseptif endometrium.
Endometriumdaki reseptivite süresi oldukça kısadır, yaklaşık 4-5 gün sürer ve ovulasyondan 7-9 gün sonra oluşur. Bu kısa süreye aynı za-manda “implantasyon penceresi” de denir.
Endometrium reseptivitesini anlamak için ilk ça-lışmalar daha çok histolojik araştırmaları içermekte-dir. Hormonal uyarılar nedeni ile değişiklik gösteren endometrium, proliferatif dönemin başında önce ince bir yapıdan sekretuar dönemin ortalarında kalın bir dokuya dönüşmektedir. Jones tarafından 1949’lu yıllardan itibaren yapılan histolojik çalışmalar uy-gun reseptif dönemi araştırırken endometriumun yeterli gelişmemesi ve düşük progesteron seviyeleri ile “luteal faz eksikliği” adında bir terminoloji açığa çıkarmıştır (12, 13). Bundan dolayı birçok hastaya endometriyum biopsileri yapılmış ve progesteron takviyeleri kullanılmıştır. 2004 yılından sonra
yapı-BÖLÜM 3 • Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite 15 lan çalışmalarda ise luteal faz eksikliğine şüpheyle
bakılmaya başlanılmıştır. Çünkü normal fertilitesi olan kadınların da %30-50’sinde de aynı bulgular saptanmıştır (14-16). Bunun dışında, histolojik en-dometrium değerlendirmesinde çok fazla intra- ve inter-gözlemci farkı da bulunmaktaydı (14).
Endometriumun histolojik incelemelerini daha sonra elektron mikroskop incelemeleri takip etmiş-tir. Elektron mikroskop incelemeleri sırasında ilk olarak 1973’lü yıllarda Psychoyos tarafından endo-metrium yüzeyinde gözlenen projeksiyonlar, pino-podlar tarif edilmiştir ve daha sonra bu yapıların en-dometriyal reseptivite de önemli olabileceği ortaya atılmıştır (17, 18). Pinopodlar özellikle implantasyon penceresi adı verilen dönemde en belirgin hallerini almaktaydılar. Fakat zaman geçtikçe yeni araştırma-lar endometriyal reseptivite açısından pinopodaraştırma-ların rolünü sorgulamaya başlamıştır (19).
1980’li yıllarından itibaren yüksek rezolüsyonlu transvajinal sonografisi yaygın bir şekilde kullanıl-maya başlanılmıştır. İnvazif histolojik incelemeler ye-rine ultrason cihazlarının gelişmesi ve yaygınlaşması ile birlikte endometrium non-invazif olarak artık de-ğerlendirilmeye başlamıştır. Ultrasonda proliferatif dönemin başında endometrium ince ve hipoekoik gözükürken, sekretuar dönemde daha kalın ve hi-perekoik olarak gözükmekteydi. Bu gözlemlerden dolayı gebelik belli bir endometrial kalınlıktan sonra oluşabilir görüşü ileri sürüldü. Fakat daha sonra yapı-lan araştırmalarda, 7 mm üzerinde endometrium ka-lınlığı varlığında gebelik şansının arttığı gözükse de 4 mm altında gibi ince endometriumlarda bile gebe-lik oluşabileceği gösterilmiştir (20). Aynı zamanda, kalın endometrium implantasyonun mutlaka oluşa-cağı garantisini de vermemektedir. İki boyut yerine volumetrik endometriyum çalışmaları da reseptivite konusunda çok fazla katkı sağlamamıştır (21, 22).
Uterin arter veya myometrial-endometrial sınırdaki akımlarda yapılan doppler çalışmaları da fazla bilgi verememiştir (23).
İmplantasyonda son dönemlerde moleküler ça-lışmalar ön plana çıkmaktadır. Blastokist halindeki embriyonun implantasyonu, embriyo yüzeyi ile en-dometriumun apikal lümen katmanı ile kontak ha-line gelmesi ile başlar. “Apozisyon” dönemi denilen bu dönemi daha sonra daha sıkı bağların oluştuğu
“adhezyon” dönemi takip eder. Bu dönemde de blastokist lüminal epitele penetrasyona başlamıştır.
“İnvazyon” döneminde de trofoblastların etkisi göz-lenir. Blastokist luminal epiteli ve bazal laminayı ge-çerek endometriyal stroma içerisine penetre olur. Bu şekilde plasenta sistemi de oluşmaya başlar.
Bugüne kadar tüm bu dönemlerde rol oynayan çeşitli moleküller hakkında araştırmalar yapılmıştır (24-38). Bu moleküllerden bazıları LIF (leukemia in-hibiting factor), MUC-1 (mucin-1), glycodelin, çeşitli integrinler, kaderin, trophinin, selektin, immunog-lobinler, HB-EGF (heparin binding epidermal growth factor), laminin, fibronektin, interlökinler, MMP (mat-rix metalloproteinase) ve PAI-1 (plasminogen activa-tor inhibiactiva-tor-1)’ dir. Fakat ne yazık ki yapılan birçok çalışmaya rağmen bu moleküllerden hiçbiri gerçek reseptivite göstergesi olarak tanımlanamamıştır. Ya-pılan bazı çalışmalara göz atarsak sekretuvar fazda dominan hormon progesteronun etkisi ile HOX-10 gen transkripsiyonu artmaktadır. Bu gen ile pino-podlarda belirginleşmeler olmaktadır. Pinopodlar da LIF salgılamaktadır (29, 30). HOX-10 geni aynı za-manda adhezyonda rol oynayan αγβ3 integrin eks-presyonunu da etkilemektedir (39). Bunun dışında MUC-1 endometriyal lümen yüzeyini kaplıyan bir glikoproteindir. Embriyonun reseptörleri ile ilk karşı-laşan molekül olduğu düşünülmektedir (40). Hayvan çalışmalarında, MUC-1’in implantasyon döneminde endometriumdan yok olduğu gösterilmiştir (41). İn-sanlarda ise sadece blastokistin dokunduğu yerde olmadığı tespit edilmiştir (42). MUC-1’in aynı zaman-da anormal embriyoları tanımazaman-da zaman-da rolü olabilece-ği düşünülmektedir (43). Embriyo ve endometrium arasında haberleşmeye yardımcı olan birçok büyüme faktörü ve sitokinler bulunmaktadır. Doğru bir haber-leşme sonunda apozisyon ve adhezyon gerçekleş-mektedir. Takip eden trofoblastik invazyon dönemin-de dönemin-desidualize olmuş endometriumdan salgılanan PAI-1 ile trofoblastlardan MMPler salgılatmakta ve invazyon belirginleşmektedir (33). Büyüme faktör-lerinden olan G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)’ün uterusa perfüzyon şeklinde verildiğinde endometriumda kalınlaşmasına yardımcı olduğu ve kötü prognozlu hastalarda başarıda artışa yol açtığı gösterilmiştir (44). Fakat, diğer bazı çalışmalar ise aynı sonucu bulamamıştır (45).
Son yıllarda “-omik” çalışmalar ön plana çıkmak-tadır. Bunları sıralayacak olursak, genomik çalışmalar endometriumdaki gen ekspresyonuna bakmaktadır.
Transkriptomik çalışmalarda RNA, proteomik çalış-malarda ise, oluşan proteinler analiz edilmektedir.
Genomik çalışmalara bakılacak olursa, en çok ça-lışılan genlerden bir tanesi HOXA10 geni ekspresyo-nudur. İmplantasyon döneminde ekspresyonun art-tığı gösterilen bu genin özelikle hidrosalpinkste, mi-yomlarda, polikistik over sendromunda ve endomet-riozisde ekspresyonunun azaldığı gösterilmişitir (46, 47 ). Başlarda tek genlerin ekspresyonları araştırılmış,
rarak veya translasyonel supresyon yaparak gerçek-leştirirler (57). Yapılan araştırmalar, bazı miRNAlerin özelikle implatasyon penceresinde eksprese edildi-ğini göstermiştir (58). Bu miRNA’lerin etkilediği muh-temel genler hücre siklusu, proliferasyon, apoptozis, Wnt sinyal yolu ve p53 sinyal yoludur (58-60). Tekrar-layan implantasyon başarısızlığı olan olgularda da farklı miRNA ekspresyonu gösterilmiştir (61). Endo-metrioziste HOXA10 geninin ekspresyonun azalma-sının, miRNA135a’nın artmış olmasından kaynaklan-dığı düşünülmektedir (62). Bu çalışmalarda ne yazık ki olgu sayıları oldukça azdır. miRNA’nin endometrial reseptivite üzerine etkilerini görmek için daha fazla çalışmalara gerek duyulmaktadır.
Yeni çalışmalar endometriyal sekresyonların in-celenmesi, metabolik ürünlerin değerlendirilmesi ve lipid analizlerini de içermektedir. Lipidomik adı verilen bu çalışmalarda ise LPA (lysophosphatidic acid), prostaglandinler ve endokannabinoidler bu kapsamda çalışılan yeni moleküllerdir (63). Hayvan çalışmaları ve NSAİD gibi ilaçların prostaglandin-ler üzerindeki ve muhtemelen implantasyon üze-rindeki olumsuz etkileri LPA ve prostaglandinlerin implantasyon döneminde önemli rol oynadığını düşündürmektedir (64). Buna karşın, lipidlerin insan endometriumunun reseptivitesi üzerine etkileri ile ilgili çalışmalar sınırlıdır. Daha çok hayvan deneyleri bulunmaktadır. Bu açıdan insan deneylerini içeren daha çok çalışmalara ihtiyaç vardır.
“Primum non nocere” ilkesinden bakarsak önce-likle implantasyon evresine zarar vermemeyi öğren-meliyiz. Yardımcı üreme tekniklerinde uygulanan tedavilerin endometriumda sadece histolojik değil, aynı zamanda moleküler açıdan olumsuz etkileri ol-duğu bilinmekteydi (65-67). Bu konudaki diğer bir kanıt ise oosit donasyon olgularında, alıcının yaşın-dan bağımsız olarak, ovaryan stimülasyonun endo-metrial reseptivitesinin olumsuz etkilediğinin göste-rilmesidir (68). Bunun dışında HCG ile trigger yapıldı-ğı gün alınan progesteron değerlerinin yaklaşık >1, 5 ng/ml olması durumunda taze embriyo transferi yapıldığında gebelik başarı oranlarının anlamlı ola-rak azaldığı bulunmuştur (69, 70). Bu bilgilerin ışı-ğında son zamanlarda yardımcı üreme teknikleri ile elde edilen embriyolar dondurulup, başka bir adet döngüsünde bu embriyoların transfer edilmesi gün-deme gelmiştir (71-74). Hem yüksek, hem normal ve hatta düşük over cevaplı hastalarda elde edilen embriyoları dondurup ilerleyen zamanlarda transfer etmenin gebelik başarı şansını arttırdığı ve aynı za-manda hiperstimülasyon riskini minimize ettiği de gösterilmiştir (71-74).
fakat izleyen çalışmalar yeterli sonuçlar vermeyince, mikroarray çalışmalar ile implantasyon dönemin-de binlerce gen incelenmeye başlanmıştır. Fertil ve fertil olmayan kadınların sonuçları kıyaslandığın-da bazı genlerin implantasyon penceresi sırasınkıyaslandığın-da fazla miktarda ve bazıların ise düşük miktarlarda eksprese edildiği gözlenmiştir (48). Fakat diğer bazı çalışmacıların yaptığı araştırmalarda aynı sonuçlar elde edilmemiştir (49, 50). Bunlara rağmen genomik açıdan son zamanlarda bazı ticari kitler üretilmiştir.
Özellikle yardımcı üreme tekniklerinde ve tekrarla-yan implantasyon başarısızlığında endometriyal re-septiviteyi anlamak için 238 gen inceleyen ERA testi (endometrial receptivity array) bulunmaktadır. ERA testi ile tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan hastalarda yaklaşık %37 lerde implantasyon başarı-sı sağlanmaktadır (51). Bu oran, kontrol gruplarında tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olmayan has-taların implantasyon başarılarına yakın sonuçlardır.
Reseptif endometriyumu göstermedeki sensitivi-tesi 0, 99 ve spesifisensitivi-tesi 0, 88 olarak belirtilmiştir. Bu yöntem endometriumu reseptif veya non-reseptif olarak adlandırmaktadır. Genelikle naturel sikluslar-da LH+7, hormon tesikluslar-davisi uygulanan sikluslarsikluslar-da ise P+5’te yapılmaktadır. Endometriumu zamanlamakta histolojik sonuçlardan daha iyi olduğu vurgulan-maktadır (50). Fakat bu olumlu sonuçları destekleye-cek daha büyük ve farklı merkezlerde yapılmış çalış-maların da bulunması gerekir. Ayrıca daha az invazif testlerle endometriumun zamanlamasının yapılması gerekmektedir.
Proteomik çalışmalara gelince; endometrial sıvı toplanması işlemi embriyo transfer öncesi kolaylıkla yapılabilmekte ve implantasyon üzerine olumsuz et-kisi olmadığı gösterilmiştir (52, 53). Endometrial sıvı-daki proteinlerin yaklaşık %90’ını serum kaynaklıdır, çok azı endometriyal sekresyon kaynaklıdır (54). En-dometrial siklus boyunca protein içeriği değişmek-tedir. Fertil ve fertil olmayanlarda farklı proteinlerin eksprese edildiği gösterilmiştir (55). Bunların dışında bazı çalışmalarda implantasyon pencerisinde deği-şimleri tespit edilmiş proteinlerin, yaklaşık %50’sinin mRNA seviyelerinde aynı değişimler tespit edilme-miştir (56). Bu da posttranskripsiyonel, translasyonel ve posttranslasyonel değişimlerin de önemli rol oy-nadığını göstermektedir.
MikroRNA (miRNA) ile ilgili çalışmalar da bulun-maktadır. Bunlar oldukça küçük, yaklaşık 22nt RNA’
lardan oluşan moleküllerdir. Bu moleküllerin, mRNA regülasyonunda ve gen ekspresyonunda rol oyna-dığı düşünülmektedir. miRNA’ler genellikle negatif kontrol yaparlar. Bunu da, mRNA’nin yıkımını
arttı-BÖLÜM 3 • Endometrial Siklus ve Endometrial Reseptivite 17 Endometrial reseptiviteyi anlamanın diğer bir yolu ise klinikte, özellikle yardımcı üreme tekniklerin uygulandığı tedavilerde görülen tekrarlayan implan-tasyon başarısızlığına (TİB) çare arayan çalışmalarda yatmaktadır. TİB’in tanımı en az bir veya daha fazla iyi kalitede embriyolarla üçten fazla embriyo transferi yapılan ve başarı sağlanamayan olguları içermekte-dir (75). Bazı araştırmacılar ise 3 taze IVF denemesi içeren 2-6 IVF başarısızlığı olduğunda TİB’i nitelen-dirmektedir (76).
TİB de rol oynayan faktörlerden birinin trombo-fililer olabileceği düşünülmüşütür. Tekrarlayan ge-belik kayıblarına sebep verebilen trombofililer aynı zamanda TİB’de de rol oynayabilir diye düşünülmüş-tür (77). Altta yatan mekanizmanın bozulmuş kan akımı olduğu düşünülmektedir. Hem doğuştan (fak-tör V Leiden geni, prothrombin G20210A ve MTHFR C677T genindeki mutasyonlar), hem de kazanılmış trombofililer (protein C, protein S ve antitrombin III eksiklikleri, antifosfolipid sendromu) tekrarlayan ge-belik kayıpları ile ilişkilidir (78). Protrombotik olaylar kontrol gruplarına göre TİB olan olgularda daha faz-la görülmektedir (79). Heparin gibi ifaz-laçfaz-ların verilmesi bazı çalışmalarda TİB da gebelik başarı şansını arttır-mışt ır (80). Fakat literatüre bakıldığında heparinin gerçekten olumlu etkisi olduğunu söylemek şimdilik olanaksızdır (81). Tüm hastalara ampirik olarak hepa-rin verilmesi ise doğru bulunmamaktadır (82)
Endometrial reseptivitede rol oynayan ve bel-ki de TİB oluşmasına sebep veren diğer durum ise lokal immun sistemdeki değişimlerdir (83). İmp-lantasyonda lokal Th1/Th2 oranı, diğer bir deyişle proinfl amasyon/anti-infl amasyon arasındaki denge önemlidir. Bu sistemde özelikle endometrium epi-telinden, stroma ve vasküler hücrelerden, makro-fajlardan ve natural killer hücrelerinden salgılanan moleküllerin önemi büyüktür. (84). TİB de düşünü-len diğer bir durum ise rejeksiyonda rol oynayan HLA (human leukocyte antigen) sisteminin de etkisi olabileceğidir (85). Benzer HLA gen allelleri taşıyan çiftlerde TİB daha fazla gözlenmektedir. Ekstravillöz trofoblastlarda HLA-C, HLA-E ve HLA-G molekülleri bulunmaktadır ve bu moleküller lokal maternal to-leransda T hücreler üzerinden etkili olduğu düşü-nülmektedir (86). Fakat bu zamana kadar sistemik veya lokal olarak desiduada bu etikleşim mekaniz-maları tam olarak gösterilememiştir (87). Bu açıdan maternal T hücre cevabını etkileyecek ilaçların kulla-nılması fikri şimdilik tam bir destek bulmamaktadır.
Bununla birlikte bazı çalışmalar da bu konu hakkın-da yürütülmektedir. Bunlarhakkın-dan biri yüksek doz int-ravenöz immunoglobulin (IVIG) uygulamaktır. Bu Uygulama Önerileri
Endometriyal reseptiviteyi anlamak için başlan-gıçta biopsi ve histolojik tanılar kullanılmıştır.
Fakat çok fazla intra- ve inter-gözlemci farkının da bulunmasının yanında elde edilen bulgular tam yeterli bilgi verememektedir. Elektron mik-roskop incelemeleri ile pinopodlar gözlenebilir.
Ama tek başına pinopodların varlığıda resepti-vite açısından yeterli değildir.
Ultrasonografik olarak endometrium değerlen-dirmeleri yapılabilinir. Fakat endometriumun ince olması durumunda gebelik asla oluşamaz dene-meyeceği gibi endometriumun kalın olarak ölçül-mesi de gebeliğin oluşacağı garantisini veremez.
Ultrasonografik volumetrik ve doppler çalışmala-rıda bilgilerimize fazla katkı sağlayamamıştır
Reseptivite de rol oynabileceği düşünülen birçok molekül araştırılmıştır. Başlıca LIF, MUC-1, integ-rinler ve diğer bazı moleküller incelenmiştir. Tek başına hiçbir molekülün reseptivite göstergesi olamayacağı görülmüştür. Büyüme faktörlerin-den olan G-CSF endometrium kalınlaşmasına yardımcı olduğu ve kötü prognozlu hastalarda etkili olabileceği düşünülmüş, fakat bu konuyu destekleyen yeterli çalışma bulunmamaktadır
Genomik çalışmalara bakılacak olursa, en çok çalışılan genlerden bir tanesi HOXA10 geni ekspresyonudur. Tek gen ekspresyonları araştı-rılmış, fakat izleyen çalışmalar yeterli sonuçlar vermeyince, mikroarray çalışmalar yapılmaya başlanmıştır.
238 gen inceleyen ERA testi ile reseptif endo-metriumu göstermedeki sensitivitesi 0,99 ve spesifitesi 0,88 olarak belirtilmiştir. Fakat bu olumlu sonuçları destekleyecek daha büyük ve farklı merkezlerde yapılmış çalışmaların da bulunması gerekmektedir.
MicroRNA (miRNA) ile ilgili çalışmalar da
MicroRNA (miRNA) ile ilgili çalışmalar da