Hipogonadotropik hipogonadizmli infertil olguda ovülasyon indüksiyonu

HH olgular WHO sınıfl amasında Grup 1 ovülasyon bozuklukları grubunda yer alır. Bu olgularda ovülas-yonun sağlanmasında kullanılan tedavi yöntemleri;

a. Yaşam şekli değişiklikleri (BMI < 19 olan olgularda kilo alımının düzenlenmesi için diyetisyen konsül-tasyonu ve egzersizin azaltılması). b. Pulsatil GnRH tedavisi. c. Gonadotropin tedavisi.

Pulsatil GnRH tedavisi; pompa ile intravenöz (IV) veya subkutan (SC) pulsatil GnRH uygulaması etkili ve halen birinci basamak tedavi yöntemidir. Bu teda-vinin başarılı olabilmesi için intakt bir hipofiz bezine ihtiyaç vardır. IV pulsatil GnRH tedavisi 60-90 dakika aralıklar ile 75 ng/kg veya 3-10 μg/her atımda ola-cak şekilde uygulanabilir. Subkutan uygulama ise daha yüksek dozlar gerektirir (15 μg/atım). Ultrason monitörizasyonunda >10 mm folikül gelişimi olmaz ise 5 μg/atım dozunda artışlar yapılabilir. IV tedavi nadiren fl ebite neden olabilir, pahalıdır, her zaman ulaşılabilir değildir ve pek çok hasta günlerce veya haftalarca pompa cihazı ile dolaşmayı istemez. Ço-ğul gebelikleri önlemek için tedaviye en düşük dozla başlanıp, ovülasyon sağlanıncaya kadar doz tedricen artırılmalıdır. Ovulasyon sonrasında pulsa-til GnRH uygulaması aynı dozda devam ettirilebilir

BÖLÜM 27 • Kadın Hipogonadotropik Hipogonadizmine Güncel Yaklaşım  171 HH olgularının kontrollü hiperstimülasyon ve IVF siklusu sonuçlarını, açıklanamayan infertilite, tubal faktör ve erkek faktörüne bağlı infertilite tanılı olgu-ların siklus sonuçları ile karşılaştıran araştırmalarda, HH tanılı olgularda siklus süresinin ve toplam gona-dotropin ihtiyacının anlamlı olarak fazla olduğu or-taya konulmuştur. Kontrollü hiperstimülasyon süresi sıklıkla 12 günden uzun sürer hatta 54 güne kadar uzayabilir.³⁶ Bununla birlikte HH olgularda, hCG günü tepe estradiol seviyesi, endometriyal kalınlık, elde edilen oosit sayısı, MII oosit sayısı ve iyi kalite emb-riyo sayısı diğer tanılara sahip olgular ile benzerdir.

HH olgularda fertilizasyon oranı, implantasyon oranı, gebelik oranı ve abortus oranı da diğer tanılara sahip olgu gruplarına kıyasla anlamlı değişiklik göstermez.

Gebelik oranları 1-5 arasında embriyo transferi yapı-lan olgularda %30-68.6, çoğul gebelik oranları %46.6, abortus oranları ise %8-27 arasında bildirilmiştir.^{37, 38} 13. Hipogonadotropik hipogonadizm’de osteopeni tedavisi

Pek çok hipogonadal durumda, gonadal steroid rep-lasman tedavisi kemik kütlesi artış hızını ve kemik mineral yoğunluğunu normalize etmekte yeterlidir.

Enerji defisiti ile birlikte olan durumlarda (anoreksia nervosa ve atletik amenore gibi), gonadal steroid replasmanının, kaybedilen kemik yoğunluğunu onar-makta yeterli olmayabileceği akılda tutulmalıdır.

Tüm olgulara yaşam koşullarının düzenlenmesinin yanı sıra günlük bölünmüş dozlarda 1500 mg kalsiyum sitrat / 400 ünite vitamin D kullanması da önerilmelidir.³⁹ 14. Hipogonadotropik Hipogonadizmli

hastanın eğitimi ve genetik danışmanlık

Ailevi olgularda hastanın çocuklarında da HH gö-rülebileceği için pubertal gelişim konusunda hasta eğitimi sağlanmalı, gerekli uyarılar yapılmalı ve ço-cuklarının puberte gelişimi takip edilmelidir. Izole HH, X’e bağlı, otozomal dominant veya resesif kalı-tılabileceği için rekürrens riski ile ilgili danışmanlık, aile öyküsü ve moleküler genetik testlerin temelinde yapılır. Ailedeki patolojik varyant biliniyor ise, riskli bireyler için prenatal testler yapmak mümkündür.

Yardımlı üreme teknikleri ile gebelik elde edilecek olgularda genetik danışmanlık önemlidir.^{6, 40}

Sonuç

Pubertal gelişim anormalliklerinin ve anovülatuar bozuklukların önemli ve sık bir nedeni olan hipogo-ovülasyon indüksiyonu yapıldığında kümülatif

ge-belik oranı %23-56 arasında bildirilmektedir.^31-33 HH olgularında GnRH pompa uygulaması ile go-nadotropin uygulamalarını kıyaslayan bilgilerimiz olgu serilerinden gelmektedir. GnRH pompası ile hMG tedavisini karşılaştıran çalışmalarında, gebelik oranı GnRH tedavisi lehine hafifçe yüksektir. Ayrıca GnRH pompası ile sıklıkla monofoliküler gelişim sağ-lanır ve bunun sonucunda gonadotropin tedavisine kıyasla çoğul gebelik (%20-50 vs %8) ve ovarian hi-perstimülasyon sendromu (OHSS) riski azalır. Gona-dotropin uygulamalarında OHSS’nin önlenmesi için siklusun dikkatli monitörizasyonu önerilir.^{33, 34} 12. Hipogonadotropik hipogonadizmli infertil olguda in-vitro fertilizasyon

HH tanısı sıklıkla genç yaşlarda konulduğu için has-talar durumlarının farkında olmakta ve diğer infer-tilite tanılı hastalar ile karşılaştırıldığında inferinfer-tilite kliniklerine daha erken yaşlarda başvurmaktadırlar.

Çoğu hasta ovülasyon indüksiyonu sonrası koitus veya in-utero inseminasyon ile gebe kalabilir ancak bir kısım hasta in-vitro fertilizasyon gibi daha ileri tekniklere ihtiyaç duyar. HH olgularında hem opti-mal folikül gelişimini sağlamak hem de hiperstimü-lasyondan kaçınmak için uygun gonadotropin dozu-nun belirlenmesinde bazal FSH, estradiol seviyeleri ve antral folikül sayımı ölçümleri yararlı bilgi vermez ve AMH seviyesi ile siklus sonuçlarının korelasyonu ilgili bilgi kısıtlıdır. Bir çalışmada HH olgularda serum AMH seviyesi ile serum tepe estradiol seviyesi, 14 ve 17 mm’den büyük folikül sayısı, elde edilen MII oo-sit sayısı ve iyi kalite embriyo sayısının pozitif yönde korelasyon gösterdiği bildirilmiştir.³⁵ Bununla birlik-te antral folikül birlik-tespit edilmemiş ve oldukça düşük AMH seviyelerine sahip olgularda da AMH seviye-leri stimülasyonun başlangıcından kısa süre sonra artmaya başlayabilir ve zayıf over cevabı beklenen olgularda iyi over cevabı alıanabilir. Çoğu araştır-macı başlangıç gonadotropin dozunu 300-600 IU/

gün arasında belirler ve ovülasyon indüksiyonunda-ki uygulamaya benzer şeindüksiyonunda-kilde hem FSH hem de LH aktivtesini sağlayacak bir preparat seçerler. Sadece FSH etkisi ile de folikül büyümesi sağlanabilir ancak gonadotropin ihtiyacı artacak, stimülasyon süresi uzayacaktır. HH olduğuna emin olunan olguda pitü-iter down-regülasyon gerekli değildir. Siklus öncesi estrojen veya oral kontraseptif kullanımı, granülosa hücrelerinde gonadotropin reseptör formasyonunu indükleyebilir ve bu gonadotropin ihtiyacının azal-masını sağlayabilir.³⁴

14. Segal TY, Mehta A, Anazodo A, Hindmarsh PC, Dattani MT.

Role of gonadotropin-releasing hormone and human chorionic gonadotropin stimulation tests in diff erentiating patients with hypogonadotropic hypogonadism from those with constitu-tional delay of growth and puberty. J Clin Endocrinol Metab.

2009;94:780-85.

15. Coutant R, Biette-Demeneix E, Bouvattier C, et al. Baseline in-hibin B and anti-Mullerian hormone measurements for diag-nosis of hypogonadotropic hypogonadism (HH) in boys with delayed puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:5225-32.

16. Marino M, Moriondo V, Vighi E, Pignatti E, Simoni M. Cent-ral hypogonadotropic hypogonadism: genetic complexity of a complex disease. Int J Endocrinol. 2014;2014:649154.

17. Harrington J, Palmert MR. Clinical review: Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypo-gonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available di-agnostic tests. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3056-67.

18. Dwyer AA, Raivio T, Pitteloud N. MANAGEMENT OF EN-DOCRINE DISEASE: Reversible hypogonadotropic hypogona-dism. Eur J Endocrinol. 2016;174:R267-74.

19. Conway G. Sex Steroid Treatment for Pubertal Induction and Replacement in the Adolescent Girl. Royal College of Obstetrici-ans and Gynaecologists, Scientific Impact Paper No. 40 June 2013 20. Norjavaara E, Ankarberg-Lindgren C, Kriström B. Sex Steroid

Replacement Th erapy in Female Hypogonadism from Childho-od to Young AdulthoChildho-od. Endocr Dev. 2016;29:198-213.

21. Phelan N, Conway SH, Llahana S, Conway GS. Quantification of the adverse eff ect of ethinylestradiol containing oral contracepti-ve pills when used in conjunction with growth hormone replace-ment in routine practice. Clin Endocrinol (Oxf) 2012;76:729–33.

22. Christou F, Pitteloud N, Gomez F. Th e induction of ovulation by pulsatile administration of GnRH: an appropriate method in hypothalamic amenorrhea. Gynecol Endocrinol. 2017;6:1-4 23. Gronier H, Peigné M, Catteau-Jonard S, Dewailly D, Robin G.

Ovulation induction by pulsatile GnRH therapy in 2014: litera-ture review and synthesis of current practice. Gynecol Obstet Fertil. 2014;42:732-40.

24. Abel BS, Shaw ND, Brown JM, Adams JM, Alati T, Martin KA, et al. Responsiveness to a physiological regimen of GnRH therapy and relation to genotype in women with isolated hypogonadotro-pic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:E206-16.

25. Bry-Gauillard H, Larrat-Ledoux F, Levaillant JM, Massin N, Maione L, Beau I et al. Anti-Müllerian Hormone and Ovari-an Morphology in Women With Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism/Kallmann Syndrome: Eff ects of Recombinant Human FSH. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102 (4):1102-11.

26. Lewit N, Kol S. Th e low responder female IVF patient with hypogonadotropic hypogonadism: do not give up! Fertil Steril.

2000;74 (2):401-2.

27. Chan C, Liu K. Clinical pregnancy in a woman with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and low AMH: utility of ova-rian reserve markers in IHH. J Assist Reprod Genet. 2014;31 (10):1317-21.

28. Balasch J, Fábregues F, Carmona F, Casamitjana R, Tena-Sempere M. Ovarian luteinizing hormone priming preceding follicle-stimulating hormone stimulation: clinical and endocri-ne eff ects in women with long-term hypogonadotropic hypogo-nadism. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94 (7):2367-73.

29. Homburg R, Singh A, Bhide P, Shah A, Gudi A. Th e re-growth of growth hormone in fertility treatment: a critical review. Hum Fertil (Camb). 2012;15 (4):190-3.

30. Sipe CS, Van Voorhis BJ. Testosterone patch improves ova-rian follicular response to gonadotrophins in a patient with Kallmann’s syndrome: a case report. Hum Reprod. 2007;22 (5):1380-3.

nadotropik hipogonadizm tanısında anamnez, aile öyküsü, fizik muayene ve laboratuar bulguları bir bütün olarak değerlendirilmeli ve konjenital izole olgular ile edinilmiş olguların ayırıcı tanısı sağlanma-lıdır. Bu hastaları uzun dönemli komplikasyonlardan korumak, puberteyi indüklemek ve fertiliteyi sağla-mak için gerek hormon replasmanı gerek ise ovülas-yon indüksiovülas-yonu planlanmalı, tedaviler monitörize edilmeli, komplikasyonlarına karşı dikkatli olunmalı-dır. Ailevi olgularda aile bireylerinde erken tanı için gerekli değerlendirmeler yapılmalı ve genetik danış-manlık sağlanmalıdır.

KAYNAKLAR

1. Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human (idiopathic hypo-gonadotropic hypogonadism and Kallmann’s syndrome):

pathophysiological and genetic considerations. Endocr Rev.

1998;19:521-39.

2. Quinton R, DukeVM, Robertson A, et al. Idiopathic go-nadotrophin deficiency: genetic questions addressed thro-ugh phenotypic characterization. Clin Endocrinol (Oxf).

2001;55:163–74.

3. Bry-Gauillard H, Trabado S, Bouligand J, Sarfati J, Francou B, Salenave S, et al. Congenital hypogonadotropic hypogonadism in females: clinical spectrum, evaluation and genetics. Ann En-docrinol (Paris). 2010;71:158-62.

4. Silveira LF, Latronico AC. Approach to the patient with hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab.

2013;98:1781-8.

5. Mitchell AL, Dwyer A, Pitteloud N, Quinton R. Genetic ba-sis and variable phenotypic expression of Kallmann syndro-me: towards a unifying theory. Trends Endocrinol Metab.

2011;22:249-58.

6. Buck C, Balasubramanian R, Crowley WF Jr. Isolated Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Deficiency. In:

Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Meff ord HC, Smith RJH, Step-hens K, editors. GeneReviews (®) [Internet].Seattle (WA): Uni-versity of Washington, Seattle; 1993-2016.

7. Skałba P, Guz M. Hypogonadotropic hypogonadism in women.

Endokrynol Pol. 2011;62:560-7

8. de Roux N, Carel JC, Léger J. Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism: A Trait Shared by Several Complex Neurode-velopmental Disorders. Endocr Dev. 2016;29:72-86.

9. Santoro N, FilicoriM, CrowleyWFJr. Hypogonadotropic disor-ders in men and women: diagnosis and therapy with pulsatile gonadotropin-releasing hormone. Endocr Rev. 1986;7:11–23.

10. Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, de Roux N, Dodé C, Dun-kel L, et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism--pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol.

2015;11:547-64.

11. Topaloglu AK, Kotan LD. Genetics of Hypogonadotropic Hypogonadism. Endocr Dev. 2016;29:36-49.

12. Topaloglu AK, Kotan LD. Molecular causes of hypogonadotro-pic hypogonadism. Curr Opin Obstet Gynecol. 2010;22:264-70.

13. Shaw ND, Seminara SB, Welt CK, et al. Expanding the phenoty-pe and genotyphenoty-pe of female GnRH deficiency. J Clin Endocrinol Metab.2011;96:E566–E576.

BÖLÜM 27 • Kadın Hipogonadotropik Hipogonadizmine Güncel Yaklaşım  173

35. Sönmezer M, Özmen B, Atabekoglu CS, Papuccu EG, Ozkavuk-cu S, Berker B, PabucOzkavuk-cu R. Serum anti-Mullerian hormone levels correlate with ovarian response in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Assist Reprod Genet. 2012;29 (7):597-602.

36. Pandurangi M, Tamizharasi M, Reddy NS. Pregnancy outcome of assisted reproductive technology cycle in patients with hypogo-nadotropic hypogonadism. J Hum Reprod Sci. 2015;8 (3):146-50.

37. Yilmaz S, Ozgu-Erdinc AS, Yumusak O, Kahyaoglu S, Seckin B, Yilmaz N. Th e reproductive outcome of women with hypogona-dotropic hypogonadism undergoing in vitro fertilization. Syst Biol Reprod Med. 2015;61 (4):228-32.

38. Ulug U, Ben-Shlomo I, Tosun S, Erden HF, Akman MA, Bahce-ci M. Th e reproductive performance of women with hypogona-dotropic hypogonadism in an invitro fertilization and embryo transfer program. J Assist Reprod Genet. 2005;22 (4):167-71.

39. Misra M. Eff ects of hypogonadism on bone metabolism in female adolescents and young adults. Nat Rev Endocrinol.

2012;8:395-404.

40. Brioude F, Bouligand J, Trabado S, Francou B, Salenave S, Ka-menicky P, et al. Non-syndromic congenital hypogonadotropic hypogonadism: clinical presentation and genotype-phenotype relationships. Eur J Endocrinol. 2010;162:835-51.

31. Carone D, Caropreso C, Vitti A, Chiappetta R. Eff icacy of diff e-rent gonadotropin combinations to support ovulation inducti-on in WHO type I anovulatiinducti-on infertility: clinical evidences of human recombinant FSH/human recombinant LH in a 2:1 ratio and highly purified human menopausal gonadotropin stimula-tion protocols. J Endocrinol Invest. 2012;35 (11):996-1002.

32. Burgués S; Spanish Collaborative Group on Female Hypogo-nadotrophic Hypogonadism. Th e eff ectiveness and safety of recombinant human LH to support follicular development in-duced by recombinant human FSH in WHO group I anovula-tion: evidence from a multicentre study in Spain. Hum Reprod.

2001;16:2525-32.

33. Barlow D, Brimblecombe P, Brown C, Duckitt K, Dunlop J, Hartshorne et al. (Guideline development group (GDG)) Fer-tility: assessment and treatment for people with fertility prob-lems. NICE clinical guideline. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Feb. 2013.

34. Yasmin E, Davies M, Conway G, Balen AH, British Fertility Society. British Fertility Society. ‘Ovulation induction in WHO Type 1 anovulation: Guidelines for practice’. Produced on behalf of the BFS Policy and Practice Committee. Hum Fertil (Camb).

2013;16 (4):228-34.