C. TIBBİ ARAŞTIRMANIN TARİHSEL GELİŞİMİ
II. GENEL OLARAK KLİNİK İLAÇ ARAŞTIRMASI
A. İLAÇ ve ARAŞTIRMA İLACI KAVRAMLARI
Klinik ilaç araştırması kavramını incelemeden önce, “ilaç” (tıbbi ürün) ve “araştırma ilacı” (araştırma ürünü)” kavramlarının ne anlama geldiğini açıklayalım.
Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik’in “Tanımlar” başlıklı 4.maddesinin (ç) bendinde, “araştırma ürünü”nün diğer bir ifadeyle “araştırma ilacı”nın tanımı yapılmaktadır. Bu tanıma göre, araştırma ürünü (ilacı), “araştırılan maddenin, test edilen plasebonun veya klinik araştırmadaki referans
86 BEECHER Henry K., “Ethics and Clinical Research”, The New England Journal of Medicine,
Vol.274, N.24, June 16, 1966, s.371
87 FADEN/BEAUCHAMP/KING, s.164
88
BEECHER, Clinical Research, s.371; KATZ Jay, Experimentation, s.9;
FADEN/BEAUCHAMP/KING, s.163; LEVINE, Ethics and Regulation, s..71; KATZ, The Consent
Principle, s.230; McNEILL, s.57; BRODY, s.32
ürünün farmasötik formunu” ifade etmektedir. Ancak bu tanımda, bu araştırma ilacından kastın sadece araştırma aşamasındaki ruhsatlandırılmamış ilaç olduğu belirtilmemektedir. Dolayısıyla bu tanımda aksi belirtilmediğinden, Yönetmelik’teki “araştırma ürünü (ilacı)” tanımın kapsamına, ruhsatlandırılmış olsun ya da olmasın, klinik ilaç araştırma aşamasında olan tüm ilaçların girdiğini söyleyebiliriz. Bunu Yönetmelik’in ilgili diğer maddelerine bakarak da anlayabiliriz. Örneğin Yönetmelik m.4/f’de “beklenmeyen advers (olumsuz) etki” kavramının, araştırılan ürünün ruhsatlı ise kısa ürün bilgilerinde, ruhsatlı değilse araştırma broşüründe bulunmayan advers (olumsuz) etkisini ifade ettiği belirtilmektedir. Yine Yönetmelik md.14/ç’de ise klinik ilaç araştırmasının faz IV aşaması, “ruhsatlı ürünlerin onaylanmış endikasyonları, izinli ürünlerin ise önerilen kullanımlarına yönelik emniyetinin ve etkililiğinin daha fazla incelenmesi veya yerleşik diğer tedavi, ürün ve yöntemlerle karşılaştırılması için fazla sayıda hasta üzerinde gerçekleştirilen klinik araştırma safhası” olarak tanımlanmaktadır. Dolayısıyla, araştırma ürününün ruhsatlı veya ruhsatsız olabileceği Yönetmelik’te açıkça belirtilmektedir. Bunun yanısıra Sağlık Bakanlığı tarafından düzenlenen 28.05.2010 tarihli ve 3426 sayılı İyi Klinik Uygulamaları Kılavuzu90 md.2.7’de yapılan “araştırma ürünü” tanımında, hem ruhsatlandırılmış hem de ruhsatlandırılmamış ilaçlar yer almaktadır91. Ayrıca, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü tarafından yayımlanan 3186 sayılı ve 11.05.2009 tarihli Farmasötik Ürünlerin İyi İmalat Uygulamalarına İlişkin Kılavuz Ek-11 “Araştırma
Ürününün/Ürünlerinin Üretimi”92 başlığını taşımaktadır. Bu düzenlemede de, İyi
Klinik Uygulamaları Kılavuzu’ndaki tanımın aynısı yapılmaktadır. Klinik
90http://www.iegm.gov.tr/Default.aspx?sayfa=iegm_mevzuat&thelawtype=6&lang=tr-TR&PageNo=
2&thelawId=278, (Son erişim tarihi, 30.05.2010)
91
Söz konusu Kılavuz’da “araştırma ürünü” daha ayrıntılı bir şekilde tanımlanmaktadır: Araştırılan
maddenin, test edilen plasebonun veya klinik araştırmadaki referans ürünün farmasötik formudur. Buna ruhsatlandırılmış bir ürünün onaylanmış formundan farklı şekilde kullanılan veya birleştirilen (formüle edilmiş veya ambalajlanmış) veya onaylanmamış bir endikasyon için kullanılan veya onaylanmış bir kullanımla ilgili olarak daha fazla bilgi elde etmek amacıyla kullanılan ürünler de dahildir.
2001/20/EC sayılı ve 04.04.2001 tarihli Avrupa Parlamentosu’nun ve Konseyi’nin klinik ilaç araştırmalarının yürütülmesinde iyi klinik uygulamaların gerçekleştirilmesiyle ilgili Direktifi’nin (Directive 2001/20/EC, OJ L 121, 01.05.2001) 2.maddesinin (d) bendinde de “araştırma tıbbi ürünü” benzer bir şekilde tanımlanmaktadır. Direktif’e göre, pazar izni olan fakat izin verilen formundan farklı bir şekilde kullanılan ya da formüle edilen ya da paketlenen veya izin verilmeyen bir endikasyon için kullanılan veya izin verilen form hakkında daha çok bilgi edinmek için kullanılan ürünleri de kapsayan ve bir klinik araştırmasında referans olarak kullanılan veya test edilen aktif bir maddenin ilaç formuna veya plaseboya “araştıma tıbbi araştırma ürünü” denir.”
92http://www.iegm.gov.tr/Default.aspx?sayfa=iegm_mevzuat&thelawtype=6&lang=tr-
Araştırmalar Hakkında Yönetmelik’e göre, klinik ilaç araştırmalarında kullanılacak araştırma ürününün imalatından ve ithalatından, araştırmanın destekleyicisi sorumludur. Araştırmalarda kullanılacak ürünlerin imali veya ithali için Sağlık Bakanlığı’ndan izin alınır ve bu izin için sadece araştırmanın destekleyicisi başvuruda bulunabilir. (KAHY md.22/1, md.23/2)
İlaç kavramı ise, araştırma ilacından (ürününden) farklı bir kavramdır. 1262 sayılı İspençiyari ve Tıbbi Müstahzarlar (Eczacılık ve Tıbbi İlaçlar) Kanunu’nun93 1.maddesinde “ilaç” tanımı yapılmaktadır. Buna göre, ilaç, “Kodekste muharrer şekil ve formül haricinde ve fenni kaidelere muvafık muayyen ve sabit bir şekilde yapılacak amilinin ismiyle veya hususi bir nam altında ticarete çıkarılan tababette müstamel her nevi basit ve mürekkep devai tertipler”dir. Diğer bir ifadeyle bu Kanun’a göre ilaç, ruhsatlı ilaçların şekil ve formülü haricinde, bilimsel kurallara uygun olarak üretilip piyasaya sürülen ve tıpta kullanılan her türlü basit veya bileşik tedavi edici maddelere denir. Aynı maddenin ikinci fıkrasında ise hekim reçetesiyle verilmesi zorunlu olanların ancak reçete karşılığında ve diğerlerinin reçetesiz olarak sadece eczanelerle ecza ticarethanelerinde kanuna uygun olarak satılacağı belirtilmektedir.
Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik’in “Tanımlar” başlıklı 4.maddesinin (n) bendine göre ilaç (beşeri ilaç94), “hastalığı önlemek, teşhis etmek ve/veya tedavi etmek, fizyolojik bir fonksiyonu düzeltmek, düzenlemek veya değiştirmek amacıyla insana uygulanan doğal veya sentetik kaynaklı aktif madde
veya maddeler kombinasyonunu” ifade etmektedir95.
93 RG, 26.05.1928, 898
94 Burada “beşeri” kavramı, tanımdan da anlaşılacağı gibi, sadece insanlara uygulanan ilaçları ifade
etmek için kullanılmaktadır.
95 Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin (RG, 19.01.2005, 25705) md.4/c bendinde,
Beşeri ve Tıbbi Ürünlerin Sınıflandırılmasına Dair Yönetmelik’in (RG, 17.02.2005, 25730) ve Beşeri Tıbbi Ürünlerin Güvenliğinin İzlenmesi ve Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik’in (RG, 22.03.2005, 25763) md.4/b bentlerinde de, hemen hemen aynı tanım yapılmakta, ancak “ilaç” kavramı yerine “beşeri tıbbi ürün” kavramı kullanılmaktadır. Aslında her iki kavram da aynı anlama gelmektedir. Söz konusu yönetmeliklerde beşeri tıbbi ürün, “hastalığı tedavi etmek ve/veya önlemek, bir teşhis yapmak veya bir fizyolojik fonksiyonu düzeltmek, düzenlemek veya değiştirmek amacıyla, insana uygulanan doğal ve/veya sentetik kaynaklı etkin madde veya maddeler kombinasyonu” olarak tanımlanmaktadır.
Ayrıca, Avrupa Birliği’nin 06.11.2001 tarihli ve 2001/83/EC saylı Direktif’inin (OJ L 311, 28.11.2001) 1.maddesinin 2.fıkrasında da “tıbbi ürün”ün tanımı benzer bir şekilde yapılmaktadır95. Bu
Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin 4.maddesinin (d) bendinde de ruhsatlı beşeri tıbbi ürün, diğer bir ifade ile insanlar tarafından kullanılan “ruhsatlı ilaç” tanımlanmaktadır. Yönetmelik’e göre ruhsatlı beşeri tıbbi ürün, diğer bir ifadeyle “ruhsatlı ilaç”, Sağlık Bakanlığı’nca onaylanmış, kullanıma hazır şekilde, özel bir ambalajda ve belirli bir isim ile pazara sunulan beşeri tıbbi üründür (ilaçtır)96. Ayrıca yine aynı Yönetmelik’in 4.maddesinin (e) bendine göre, kaynağı insan (insan kanı ve insan kanında elde edilen ürünler) olan maddelerin ilaç olmadığı da belirtilmektedir.
Özetlemek gerekirse, klinik ilaç araştırmalarında, ruhsatlandırılmamış ilaçlarla araştırma yapılabileceği gibi ruhsatlı ilaçlarla da araştırma yapılabilir. Ruhsatlı bir ilacın, daha fazla geliştirilmesi için klinik ilaç araştırması yapılması mümkündür. Örneğin, ruhsatlı ilaçla ilgili olarak, yeni endikasyon çalışmaları
Direktif’e göre tıbbi ürün, hastalığı önlemek, teşhis etmek ve/veya tedavi etmek, fizyolojik bir fonksiyonu iyileştirmek, düzeltmek, veya değiştirmek amacıyla farmakolojik, ümmünolojik veya metabolik bir eylemle insana uygulanan madde veya maddeler bileşimidir.
96 Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği’nin “Tanımlar” başlıklı 4.maddesinin (v)
fıkrasında “orijinal tıbbi ürün”, (y) fıkrasında da “jenerik tıbbi ürün” tanımı yapılmaktadır. Buna göre
orijinal tıbbi ürün (orijinal ilaç), “etkin madde/maddeler açısından bilimsel olarak kabul edilebilir
etkinlik, kalite ve güvenliğe sahip olduğu kanıtlanarak, dünyada pazara ilk defa sunulmak üzere ruhsatlandırılmış/izin verilmiş ürünü” ifade eder. Jenerik tıbbi ürün (jenerik ilaç) ise “etkin maddeler açısından orijinal tıbbi ürün ile aynı kalitatif ve kantitatif terkibe ve aynı farmasötik forma sahip olan ve orijinal tıbbi ürün ile biyoeşdeğerliliği, uygun biyoyararlanım çalışmaları ile kanıtlanmış tıbbi ürünü ifade eder.”
“Orijinal ilaç, uzun araştırmalar ve klinik çalışmalar sonucu belli bir hastalık üzerinde olumlu etki
yaptığı kanıtlanmış, temeli patentli bir moleküle dayanan ve daha önceden benzeri olmayan yeni ilaçlar için kullanılan bir uluslararası terimdir. Orijinal ilaçlar, dünyanın birçok ülkesinde güçlü yasalarla, patent ve veri koruma hakları şemsiyesi altında belli bir süre boyunca korunurlar. Bu süre içinde, başka bir ilaç şirketinin, bu ilacın benzerini üretmesine izin verilmez. Böylece orijinal ilaç üreticileri AR-GE yatırımlarını karşılayabilmekte ve yeni araştırmalar için kaynak yaratabilmektedirler.”
http://www.aifd.org.tr/Yeni-ilac-ve-ar-ge/Orijinal-ilac-nedir.aspx (Erişim tarihi, 10.04.2010)
“Jenerik ilaç: Orijinal ilacın yasal koruma süresinin dolması ile birlikte, ilaç şirketleri, orijinal ilacın
benzerlerini piyasaya sürebilirler. Bu ilaçlar, “jenerik ilaç” olarak adlandırılır. Jenerik ilaçları üreten firmaların, bu ilaçları piyasaya sürebilmeleri için bazı kurallara uymaları zorunludur:
Jenerik ilaç, orijinal ilaçla aynı etken maddeyi, aynı miktarda içermelidir. Aynı formülasyonda ve farmasötik şekilde olmalıdır. Orijinal ilaçla biyoeşdeğer olduğun kanıtlanmış olması gerekmektedir. Biyoeşdeğerliliği kanıtlanmış jenerik ilaçlar, yüz milyonlarca dolarlık araştırma harcaması yapmak zorunda kalmadan, orijinal ilaçların kanıtlanmış etkinlik ve güvenilirliğine dayanılarak piyasaya sunulurlar. Dolayısıyla jenerik ilaç çok daha ucuza mal edilebilir.
İlaç sektörünün, insanın yaşam kalitesini artırabilmesi için hem orijinal ilaçlara hem de jenerik ilaçlara ihtiyacı vardır. Orijinal ilaçlar, yeni, etkin ve daha güvenli tedaviyi insanlığın hizmetine sunarken; jenerik ilaçlar daha ekonomik bir alternatif oluştururlar. Bu bayrak yarışı, yaşam kalitesinin artırılması için sağlıklı bir döngü içinde çalışabilmelidir.”
yapılması, ilacın yeni veriliş yollarının ve yöntemlerinin ve bunlara uyan yeni farmasötik şekillerin insanlar üzerinde incelenip değerlendirilmesi, ilacın farklı bir hasta polülasyonunda veya farklı yaş gruplarındaki insanlarda değerlendirilmesine yönelik çalışmalar yapılması mümkündür97. Dolayısıyla, ister ruhsatlı olsun, ister olmasın, her türlü ilacın klinik araştırması yapılabilir ve araştırma sırasında bu ilaca “araştırma ilacı” denir.