Ferdi İşletmenin Devrinin GVK’nın 81/1 Maddesindeki Şartları Taşıması

Doenças neurodegenerativas são patologias que acometem principalmente indivíduos com 85 anos ou mais. Em todo o mundo, cerca de 35,6 milhões de pessoas possuem alguma doença neurodegenerativa. Este número deve dobrar até 2030 (65,7 milhões) e mais que triplicar até 2050 (115,4 milhões), um reflexo do aumento da expectativa de vida mundial. 39

Essas patologias afetam populações em todos os países e estima-se que 60% dos casos no mundo estejam nas populações de países em desenvolvimento. 40

O tratamento atual de pessoas portadoras de doenças degenerativas gera um grande desgaste físico e emocional ao paciente e às famílias envolvidas, além de um custo estimado em aproximadamente 604 bilhões de dólares anualmente para todo o mundo.39 _{A doença de}

Alzheimer (DA) caracteriza-se como um dos quadros clínicos mais comuns de patologias neurodegenerativas, representando cerca de 50 a 60% de todos os casos descritos. A DA e outras patologias neurodegenerativas caracterizam-se como problemas crescentes de saúde pública.41

A DA pode ser descrita como um quadro clínico onde há diminuição progressiva da cognição, assim como progressivos danos funcionais, sociais e profissionais decorrentes do

32 _{J. C. Hunter, K. R. Gogas, L. R. Hedley, L. O. Jacobson, L. Kassotakis, J. Thompson, D. J. Fontana,}

Eur J Pharmacol., 324 (1997) 153.

33 _{M. Bianchi, G. Rossoni, P. Sacerdote, A. E. Panerai, F. Berti, Eur. J. Pharmacol., 294 (1995) 71.} 34 _{S. M. Todorovic, V. Edu, V. Jevtovic-Todorovic, Br. J. Pharmacol. 140 (2003) 255.}

35 _{S. M. Carlton, S. Zhou, Pain. 76 (1998) 201.}

36 _{F. W. Foong, M. Satoh, Br. J. Pharmacol. 83 (1984) 493.}

37 _{Y. Lu, K. N. Westlund, J. Pharmacol. Exp. Ther., 290 (1999) 214.} 38 _{H. Beraldo, Cadernos Temáticos de Química Nova na Escola 6 (2005) 4.}

39 _{Organização Mundial da Saúde, OMS. Dementia cases set to triple by 2050 but still largely ignored.}

Disponível em <http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2012/dementia_20120411/en/> 12 set 2012.

40 _{K. Blennow, M. J. de Leon, H. Zetterberg, Lancet 368 (2006) 387.}

41 _{C. P. Ferri, M. Prince, C. Brayne, H. Brodaty, L. Fratiglioni, M. Ganguli, K. Hall, K. Hasegawa, H.}

Hendrie, Y. Huang, A. Jorm, C. Mathers, P. R. Menezes, E. Rimmer, M. Scazufca, Lancet 366 (2005) 2112.

processo degenerativo. Além da senilidade, outros fatores foram atribuídos ao desenvolvimento da patologia, mas muitos dados são inconclusivos. Dentre esses fatores, podem ser citados baixos índices de desenvolvimento intelectual e ocupacional principalmente nos primeiros períodos da vida do paciente, atividades física e mental reduzidas na terceira idade, injúrias provocadas no sistema nervoso central, hipertensão, aterosclerose, obesidade, fumo e diabetes.42,43 _{Dentre todos os fatores, destaca-se o fator genético que, por meio de estudos,}

demonstrou-se estar associado a cerca de 80% dos casos descritos.44

Com relação às suas características patológicas, cérebros de pacientes acometidos por DA apresentam lesões associadas à formação de agregados ao nível microscópico (Figura 1.6). Estes agregados caracterizam-se, principalmente, pela precipitação do peptídeo -amilóide (A) no espaço extracelular e de emaranhados ou novelos neurofibrilares resultantes da agregação da proteína tau (proteína ) nos corpos celulares e dendritos dos neurônios.40,45 _{Os agregados}

podem provocar danos neuronais e consequente perda sináptica. A correlação entre o número de agregados e a severidade do processo degenerativo da DA é bem descrita e, nas últimas décadas, tem despertado a atenção dos pesquisadores para o processo de formação das placas senis. Estas placas são consideradas manifestações estreitamente relacionadas ao desenvolvimento da patologia.46 _{A crescente formação de agregados de A e de proteína }

durante o desenvolvimento da DA promove a migração celular e consequente liberação local de citocinas, caracterizando a DA como um processo inflamatório crônico.47

Figura 1.6. Representação esquemática das diferenças entre o cérebro sadio e o cérebro de um

42 _{R. Mayeux, Annu. Rev. Neurosci. 26 (2003) 81.}

43 _{J. A. Mortimer, D. A. Snowdon, W. R. Markesbery, J. Clin. Exp. Neuropsychol 25 (2003) 671.} 44 _{M. Gatz, C. A. Reynolds, L. Fratiglioni, B. Johansson, J. A. Mortimer, S. Berg, A. Fiske, N. L.}

Pedersen, Arch. Gen. Psychiatry 63 (2006) 168.

45 _{M. Kidd, Nature 197 (1963) 192.}

46 _{G. Blessed, B. E. Tomlinson, M. Roth, Br. J. Psychiatry 114 (1968) 797.} 47 _{J. M. Rubio-Perez, J. M. Morillas-Ruiz, Scientific World Journal 2012:756357 .}

paciente com doença de Alzheimer (DA), evidenciando a presença de emaranhados de proteína tau e agregado de peptídeo -amilóide. 48

Ainda não há tratamento eficaz para a DA. Entre os compostos disponíveis na clínica, destacam-se os inibidores de acetilcolinesterase (Figura 1.7). Estes compostos promovem o aumento da concentração de acetilcolina em cérebros de pacientes com DA, nos quais os níveis do neurotransmissor encontram-se baixos, ou antagonizam receptores glutamatérgicos NMDA, prevenindo estimulação neuronal aberrante.49 _{São fármacos úteis, porém seus efeitos são}

transientes. Além disso, apresentam significativos efeitos adversos, tais como distúrbios gastrintestinais e cardíacos, espasmos musculares, cefaléia e insônia.50

Figura 1.7. Inibidores de acetilcolinesterase utilizados na terapia da DA.

Uma das hipóteses para o desenvolvimento da doença de Alzheimer (DA) baseia-se no desequilíbrio entre a produção e eliminação do peptídeo -amilóide (A) no metabolismo celular.51 _{Foi observado que íons metálicos tais como cobre(II) e zinco(II) promovem a}

agregação de A in vitro.52,53 _{Paralelamente, a administração de agentes quelantes a extratos de}

tecido cerebral obtido de pacientes com DA promoveu a desagregação das placas de A.54 _Neste

contexto, a terapêutica tem procurado alternativas para o tratamento da patologia por meio do

48 _{Adaptado de: American Health Assistance Foundation (AHAF). Acesso em 18 set 2012.}

Disponível em <http://www.ahaf.org/alzheimers/about/understanding/plaques-and-tangles.html>

49 _{J. L.Cummings, N. Engl. J. Med. 351 (2004) 56.}

50 _{T. C. Russ , J. R. Morling, Cochrane Database Syst Rev. 12 (2012) 9:CD009132.} 51 _{J. Hardy, D. J. Selkoe, Science 297 (2002) 353.}

52 _{C. S. Atwood, R. D. Moir, X. Huang, R. C. Scarpa, N. M. Bacarra, D. M. Romano, M. A. Hartshorn, R.}

E. Tanzi, A. I. Bush, J. Biol. Chem. 273 (1998) 12817.

53 _{A. I. Bush, W. H. Pettingell, G. Multhaup, M. d Paradis, J. P. Vonsattel, J. F. Gusella, K. Beyreuther,}

C. L. Masters, R. E. Tanzi, Science 265 (1994) 1464.

54 _{J. Fonte, J. Miklossy, C. Atwood, R. J. Martins, J. Alzheimers Dis. 3 (2001) 209.}

Donepezilo

Galantamina

Rivastigmina

planejamento de agentes quelantes, que merecem destaque dentre os protótipos de fármacos atualmente desenvolvidos.55 _{Experimentos em modelos animais de DA demonstraram que a}

administração sub-crônica de clioquinol (Figura 1.8) diminuía a deposição de placas de A no cérebro de camundongos.56

Figura 1.8. Clioquinol, protótipo de fármaco utilizado na terapia quelante da DA. Em função da fisiopatologia da DA e da ausência de compostos realmente seguros e eficazes na terapêutica, a busca por novos protótipos de fármacos que atuem em diferentes alvos biológicos tornou-se uma abordagem crescente nas últimas décadas. Neste contexto, a inibição ou interferência na agregação de A e da proteína  surgem como áreas promissoras e semicarbazonas, tiossemicarbazonas e hidrazonas, atuando como agentes quelantes, são considerados potenciais candidatos a protótipos de fármacos para o tratamento da DA.