A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 28.06.2001 - KKaabbuull TTaarriihhii:: 18.02.2002 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Dr.Arzu Mete Kaynak, ‹stanbul Üniversitesi, Cerrahpafla T›p Fakültesi, Dermatoloji AD, Kocamustafapafla-‹stanbul E-posta: arzumete@yahoo.com
Bacak ülserli hastalarda derin ven trombozu (DVT) insidans› % 50 olup, bu olgular›n % 11-37’sinde faktör V Leiden mutasyonu saptanm›flt›r. Faktör V genindeki bu nokta mutasyonuna ba¤l› olarak antitrombotik ifl-leve sahip olan aktive protein C (APC)’ye direnç geliflmekte ve APC, aktive koagulas-yon faktörü V’i inaktive edememektedir1-4. Bu yaz›da faktör V Leiden anomalisine ba¤l› olarak geliflmifl bulunan APC direnci sonu-cu ortaya ç›kan DVT ve tekrarlayan bacak ülseri bulunan bir olgu sunulmaktad›r. Olgu
23 yafl›nda erkek hasta bacak ülseri tan›s› ile klini¤imize yat›r›ld›. Yak›nmalar› ilk kez 11 yafl›ndayken bafllayan hasta, bilateral parietal bölgede lokalize a¤r›, bulant›, kus-ma ve göz kapa¤›nda düflme flikayetleri ile Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji klini¤ine
baflvurmufl. Yap›lan fizik muayenesinde sol gözde 6. kranial sinir felci, gözdibinde pa-pilla staz› saptanm›fl, tetkikler sonucunda sagittal sinus trombozu tan›s› alan hastada heparinize edilmeden önce derin ven trom-bozu geliflmifl. Heparin tedavisi sonras› mevcut semptomlar› gerilerken sol baca-¤›nda fliflme ve kar›n a¤r›s› bafllam›fl ve bu bulgularla hematoloji klini¤inde de¤erlen-dirmeye al›nm›fl.
‹lk kez 1991 y›l›nda sol alt ekstremite medial yüzde 1/3 distal bölümde ülser geliflmifl. Ya-p›lan abdominal aorta ve bilateral femoral an-giografide herhangi bir patoloji saptanma-m›fl. Ancak Doppler ile tetkikinde sa¤ arteria dorsalis pediste efekt negatif, sol arteria dor-salis pediste ise azalm›fl olarak bulunmufl. 1997 y›l›nda sol alt ekstremite distalinde tekrar ülserasyon meydana gelen hasta
Protein C Rezistans›na Ba¤l› Olarak Geliflen
Bacak Ülseri: Bir Olgu Sunumu
Arzu Mete Kaynak*, Oya O¤uz*, Burhan Engin*, Burhan Ferhano¤lu**
* ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal› ** ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Hematoloji Anabilim Dal›
Özet
Bacak ülserleri büyük ço¤unlukla tromboflebit veya trombotik sendromlar nedeniyle geliflen kronik venöz yet-mezli¤e ba¤l›d›r. Derin venöz trombozun geliflimi için birçok risk faktörü tan›mlanm›flt›r. Son zamanlarda derin ven trombozuna en s›k neden olan faktörlerden biri olarak aktive protein C rezistans› üzerinde durulmaktad›r. Trombus oluflumunu önleyen bir faktör olan aktive protein C, faktör V Leiden mutasyonunda bu ifllevini yerine getiremez. Bu yaz›da faktör V Leiden mutasyonuna ba¤l› aktive protein C rezistans› saptanan 23 yafl›nda bir er-kek olgu sunulmakta ve bacak ülserlerinin etyopatogenezinin araflt›r›lmas›nda izlenmesi gereken yol vurgulan-maktad›r.
Anahtar Kelimeler: Faktör V Leiden anomalisi, protein C rezistans›, bacak ülseri.
Kaynak AM, O¤uz O, Engin B, Ferhano¤lu B. Protein C rezistans›na ba¤l› olarak geliflen bacak ülseri: Bir olgu sunumu. TÜRKDERM 2002; 36: 280-283
Summary
Venous leg ulcerations are mostly caused by chronic venous insuffeciency dealing with trauma, thrombophle-bitis or thrombotic syndrome. Various risk factors have been identified for the development of deep venous thrombosis. Activated protein C resistance has recently emerged as one of the most frequent causes of veno-us thrombosis. Activated protein C cannot inactivate thrombosis formation in the factor V Leiden mutation. Here we present a 23-year-old male patient with factor V Leiden mutation and activated protein C resistance. The algorythmic approach to investigate the etiopathology of the leg ulcers is emphasized.
Key Words: Factor V Leiden mutation, protein C resistance, leg ulcer.
Kaynak AM, O¤uz O, Engin B, Ferhano¤lu B. Leg ulcer due to protein C resistance: Report of a case. TÜRKDERM 2002; 36: 280-283
T Ü R K D E R M
Olgu Bildirisi
Case Report
dermatoloji klini¤ine yat›r›lm›fl. Yap›lan dermatolojik muayenesinde sol alt ekstremitede 10x15 cm çap›n-da ülser saptanm›fl. Serum fizyolojik ile pansuman› ya-p›lan hastaya yara örtüsü uygulanm›fl ve iyileflme göz-lenmifl.
‹kibin y›l› May›s ay›nda Kumarin kullanmaya bafllayan hastada 2 ay sonra ayn› bölgede ülserasyon geliflti. Kumarin tedavisi kesilerek Nadriparin bafllan-d›(2x0.3ml). Yap›lan fizik muayenesinde her iki bacak 1/2 alt yar›s› ödemliydi. Sol alt ekstremitede alt iç yüz-de 4x3 cm çapl› k›rm›z›-kahverengi, keskin s›n›rl› ve sklerotik plak ile üzerinde zemini k›rm›z›, granüler yap›-da ve yer yer fibrin ile kapl› ülser saptand› (fiekil 1). Her iki tarafta ayak s›rt›nda belirgin olmak üzere bacak alt yar›s› ödemliydi. Ülsere tarafta daha belirgin olmak üzere her iki ayak s›rt› ve yan k›s›mlar›nda k›rm›z›-kah-verengi retiküler yap› ve purpurik lezyonlar gözlendi (fiekil 2). Hastadan livedo vaskülit ön tan›s› ile ülsere komflu alan ve ayak s›rt›ndaki livedoid görünümlü alan-dan biopsi al›nd›. Histopatolojik de¤erlendirmede epi-dermiste hipergranuloz, akantoz , spongioz; papiller dermiste ödem, tüm dermiste odaklar halinde damar
proliferasyonu, damar endotellerinde fliflkin görünüm, damar duvarlar›nda kal›nlaflma, damarlar etraf›nda in-terstisyel alana da yay›lan ve yer yer epidermis içine yay›lan eozinofil polimorflardan zengin iltihabi hücre
in-T Ü R K D E R M
2002; 36: (4)fi
fieekkiill 11:: SSooll aalltt eekkssttrreemmiitteeddee tteessppiitt eeddiilleenn üüllsseerree lleezzyyoonn.. fifieekkiill 33:: OOllgguunnuunn hhiissttooppaattoolloojjiikk ggöörrüünnüümmüü.. fi
fieekkiill 22:: OOllgguunnuunn hheerr iikkii aayyaakk ss››rrtt›› vvee yyaann kk››ss››mmllaarr››nn››nn ggöörrüünnüümmüü..
filtrasyonu , belirgin fibroblastik aktivite art›fl›, hemosi-derin yüklü makrofajlar bulundu (fiekil 3). Bu bulgular akroangiodermatit lehine yorumland›. Alt ekstremite venöz Dopplerinde bilateral posttromboflebitik send-rom ve derin venöz sistemde Grade 3-4 yetmezlik saptand›. Hematoloji konsultasyonu sonras› yap›lan DNA analizi sonras› hastada heterozigot faktor V Le-iden anomalisi oldu¤u ve protein C rezistans›n›n buna ba¤l› oldu¤u saptand›. Hastan›n yap›lan tetkiklerinde APTT: 47.5’, protrombin zaman›: 16’’, fibrinojen: 996 mgr, EEZ: 145’, FDP: 2mg/ml, trombin zaman›: 11’’, kanama zaman›: 4.5’, p›ht›laflma zaman›: 4’-6’, Hb: 14.5g/dl, Hct: %42.8, lökosit: 13000/mm3 trombosit: 207000/mm3, antikardiolipin IgG: 10.7 gpl, antikardi-olipin IgM: 3.7 mpl, VDRL: (-), TPHA: (-), kolesterol: 90 mg/dl, trigliserit: 43, üre: 25 mg/dl, kreatinin: 0.9 mg/dl, SGOT: 16 U/L, SGPT: 13 U/L, LDH: 309 U/L, ALP: 83 U/L, sedimentasyon: 3mm/h ve tam idrar tet-kiki normal olarak saptand›. AT III, Protein C, Protein S aktivitesi ve Lupus Antikoagulan testleri normaldi. Hastaya serum fizyolojik ile ›slak pansuman ve yerel antibiyotik çinko oksit kar›fl›m›, ard›ndan yara örtüsü uyguland›.
Tart›flma
Venöz bacak ülserlerinin tedavisi, kronik ve tekrarlayan bir tablo olmas› nedeniyle sorun oluflturmaktad›r. Ve-nöz bacak ülserlerinin populasyonda görülme s›kl›¤› %1’dir1,2. Hastal›k öyküsü ve fizik muayene bulgular›, bacak ülserlerinin ay›r›c› tan›s›n›n yap›labilmesi aç›s›n-dan oldukça de¤erlidir. Hastal›¤›n bafllama yafl›, sigara al›flkanl›¤›n›n bulunup bulunmamas› ve kullan›lan ilaçlar öncelikle dikkate al›nmas› gereken özelliklerdir. Bacak ülserli hastalar›n %50’sinde DVT öyküsü mevcuttur2,4
. DVT’nin ciddi risk faktörleri aras›nda travma, cerrahi, immobilizasyon, gebelik, oral kontraseptif kullan›m› ve protein C, protein S, antitrombin III gibi koagulasyon faktörlerinin eksikli¤i saptanm›flt›r1,2,4
. Aktive koagulas-yon faktörü V tromboz oluflumunda önemli bir rol oy-nar. Yüksek oranda trombus oluflumunu önlemek için koagulasyon faktörü Va ve VIIIa, aktive protein C tara-f›ndan etkisiz hale getirilir1,2,3. Bu negatif geri dönüflüm-lü mekanizma, faktör V Leiden mutasyonu olan hasta-larda etkili olmaz çünkü mutasyon aktive protein C re-zistans›na sebep olur. 1993’de Dahlbäck taraf›ndan ta-n›mlanan aktive protein C rezistans›, venöz bacak ül-serli hastalar›n dörtte birinde, DVT vakalar›n›n %20’sin-de ve ailesel venöz tromboz vakalar›n›n %50’sin%20’sin-de gö-rülür1,3,5,6
. Faktör V Leiden mutasyonu ile venöz trombus geliflimi riski heterozigotlarda 7 kat, homozigotlarda 80 kat artar7
.
Posttrombotik sendromun en ciddi komplikasyonlar›n-dan birini bu olguda oldu¤u gibi, vasküler malformas-yonlara, do¤umsal veya edinsel arteriyovenöz fistüllere veya kronik venöz yetmezli¤e ba¤l› olarak geliflen bacak ülserleri oluflturur2,4
. Komplikasyon olarak warfarinin in-dükledi¤i deri nekrozu geliflen hastalar›n üçte birinde protein C eksikli¤i tespit edilmifl ve ayn› zamanda bu sendrom faktör V Leiden ve protein S eksikli¤i olan hastalarda da bildirilmifltir8.
Aktive protein C rezistans›n› tespit etmede tarama testi olarak aktive parsiyel tromboplastin zaman›na da-yal› testler kullan›labilir. Venöz bacak ülserli hastalar ve kontrol gurubuyla yap›lan bir çal›flmada; protrom-bin zaman›, aktive parsiyel tromboplastin zaman›, fibri-nojen seviyesi ve trombin zaman› gibi parametrelerde önemli farkl›l›k olmad›¤› gözlenmifltir4
. Alt›n standart ise genetik DNA’n›n polimeraz zincir reaksiyonu ile analizidir2.
23 yafl›nda rekürran tromboz bildirilen bu hastada akti-ve protein C rezistans› saptand›. Ailede tromboz hika-yesi yoktu. A¤abeyinde 22 yafl›nda fliddetli bafla¤r›s› sonras› ani ölüm öyküsü mevcutttur. Tromboembolik bir olay olabilece¤i düflünülmüfl fakat ayr›nt›l› inceleme yap›lmam›flt›r. Bu olgu, Faktör V Leiden mutasyonu tespit edilmeden y›llarca devam eden hastal›¤›n ciddi-yetini ve kronikli¤ini göstermektedir. Özellikle alt ba-cakta bilateral ödem ile birlikte venöz staz bulgular›, akroanjiodermatit ve/veya kronik venöz ülser saptanan hastalarda; 1- Malignite olmaks›z›n venöz tromboz hi-kayesi varsa, 2- 50 yafl›n alt›nda ilk tromboembolik olayla karfl›laflmada. 3- tekrarlayan tromboembolisi olanlarda. 4- Birinci derece yak›nlar›nda tromboemboli öyküsü olanlarda. 5- Atipik lokalizasyonda(serebral, mezenterik, hepatik, portal ven) trombus öyküsü olan-larda aktive protein C rezistans›n›n araflt›r›lmas› uygun-dur1,3,9. Ancak venöz bacak ülserli hastalarda koagulas-yon defektlerinin tan›mlanmas› için rutin olarak testlerin yap›lmas› tavsiye edilmemektedir4
.
Baflar›l› tedavi, d›flar›dan haval› kompresyon ve uzun sü-reli antikoagulan kullan›m›n› gerektirmektedir. Kal›t›msal trombotik bozuklu¤u olsun veya olmas›n, spontan iki ve-ya daha fazla tromboembolik epizodu olan bireylerde oral antikoagulan tedavi ömür boyu sürdürülür. Kronik warfarin tedavisi en az bir kez trombotik epizodu olma-yan hastada tavsiye edilmez10. Rekürran bacak ülserli hastalarda uzun süreli aspirin tedavisi ile ülserasyon ris-ki azalt›labilir11
.
T Ü R K D E R M
2002; 36: (4)
Kaynaklar
1. Peus D, Heit JA, Pittelkow MR. Activated protein C resistance caused by factor V gene mutation: common coagulation defect in chronic venous leg ulcers. J Am Acad Dermatol 1997; 36:616-620.
2. Maessen-Visch MB, Hamulyak K, Tazelaar DJ, Crombag NH, Neumann HAM. The prevalence of factor V Leiden mutation in patients with leg ulcers and venous insufficiency. Arch Dermatol 1999;135:41-44.
3. Munkvad S, Jorgensen M. Resistance to activated protein C: a common anticoagulant deficiency in patients with venous leg ul-seration. Br J Dermatol 1996; 134:296-298.
4. Ribeaudeau F, Senet P, Cayuela JM, Fund X, Paul C, Robert C, et al. A prospective coagulation study including resistance to activated protein C and mutations in factors V and II in venous leg ulcers. Br J Dermatol 1999; 141:259-263.
5. Gaber Y, Siemens HJ, Schmeller W. Resistance to activated prote-in C due to factor V Leiden mutation: high prevalence prote-in patients with post-thrombotic leg ulcers. Br J Dermatol 2001; 144:546-548.
6. Garcia-Doval I, Losada A, de la Torre C, Gonzalez A, Cruces MJ. Abdominal nodules as a presentation of obstruction of the inferior vena cava and factor V Leiden mutation. J Am Acad Der-matol 2000; 42:862-864.
7. Van der Meer FJM, Koster T, Vandenbroucke E et al. The Le-iden Thrombophilia Study (LETS). Thromb Haemost 1997;78:631-35.
8. Makris M, Bardhan G, Preston FE. Warfarin induced skin necro-sis associated with activated protein C renecro-sistance (Letter). Thromb Haemost 1996;75:523-24.
9. Heijboer H, Brandjes DP, Buller HR et al. Deficiencies of co-agulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outindividuals with deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1990;323:1512-16. 10. Bauer KA: Approach to thrombosis. Thrombosis and
Hemorrha-ge. Ed. Loscalzo J, Schafer AI. Baltimore, Williams and Wil-kins,477-90.
11. Ibbotson SH, Layton AM, Davies JA, Goodfield MJD. The effect of aspirin on haemostatic activity in the treatment of chronic ve-nous leg ulceration. Br J Dermatol 1995; 132:422-426.
