G‹R‹fi
L-dopan›n bir analo¤u olan metildopa, hafif ve or- ta fliddetteki hipertansiyonun kontrol alt›na al›n- mas›nda kullan›lan, santral olarak etki eden sem- patoplejik bir ajand›r. Metildopa, fetal büyüme ve geliflimindeki güvenilirli¤inden dolay› gebe kad›n-
larda kullan›lmaktad›r (1). Metildopan›n gebelik- teki kronik hipertansiyonun tedavisinde genifl bir güvenlik marj›na sahip oldu¤u düflünülse de, po- tansiyel olarak ciddi yan etkilere neden olabil- mektedir. ‹lk olarak 1969 y›l›nda metildopan›n he- patotoksik etki yapabilece¤i tarif edilmifltir (2).
Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(2): 105-108 105
Metildopaya Ba¤l› Geliflen Hepatit:
‹ki Olgu Sunumu #
Taner YILDIRMAK1, Lütfü SAVAfi2, Funda fi‹MfiEK1, Fatma YÜKSEL1, Nur EFE ‹R‹S1, Elvin D‹NÇ1
1SSK Okmeydan› E¤itim Hastanesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ‹STANBUL
2Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, HATAY
ÖZET
Bu çal›flmada, gebelik döneminde hipertansiyon kontrolü nedeni ile metildopa kullanan iki multipar kad›nda ge- liflen hepatotoksisite tan›mlanm›flt›r. Her iki olguda da metildopa tedavisi üçüncü trimest›rda bafllanm›flt›. ‹kinci ol- guda akut hepatit klini¤i, ilac›n kesilmesi ile k›sa zamanda düzelirken; di¤er olguda subakut hepatik koma klini-
¤i agresif hepatoselüler hasar nedeni ile uzun süreli kortikosteroid tedavisi gerektirdi. Metildopan›n hangi meka- nizma ile karaci¤erde hasar oluflturdu¤u kesin olarak ayd›nlat›lamam›flt›r. ‹mmün reaksiyon ve anormal metabo- lik mekanizmalar›n etkin oldu¤u düflünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Metildopa, hepatotoksisite, gebelik.
SUMMARY
Methyldopa-Induced Hepatitis: Two Cases Reports
Hepatotoxicity in two multiparous women, who were taking methyldopa for control of hypertension during preg- nancy, are described. In both cases, a regimen of methyldopa was begun during the third trimester of pregnancy. The outcome of the acute hepatitis (case 2) was good and discontinuation of the methyldopa was sufficent for rapid cli- nical and biochemical improvement. During evaluation of the subacute hepatic failure (case 1); aggressive hepato- cellular injury required the additional corticosteroid treatment for a long time. The mechanism by which methyldo- pa causes liver injury is obscure. An abnormal metabolism and immune reaction are involved in liver damage.
Key Words: Methyldopa, hepatotoxicity, pregnancy.
# Bu makale, Antalya’da yap›lan 9. KL‹M‹K Kongresi (3-8 Ekim 1999)’nde poster olarak sunulmufltur.
O günden itibaren metildopan›n hepatotoksik et- kisi ile ilgili birçok yay›n bildirilmifltir. Uzun bir süreden bu yana kullan›lan metildopan›n asemp- tomatik ve geçici serum transaminaz yüksekli¤in- den akut ve kronik hepatite, hatta fatal masif he- patik nekroza kadar giden tablolara yol açt›¤› bil- dirilmektedir (3).
Hipertansiyon nedeni ile metildopa kullan›rken hepatotoksisite geliflen iki gebe kad›nda, hamile- lik ile birlikte hepatotoksisiteye dikkat çekmek amac›yla bu iki olguyu sunmaya de¤er bulduk.
OLGU 1
Otuzyedi yafl›nda multipar kad›n hasta; sar›l›k,
“flepping” tremor, oryantasyon bozuklu¤u ve uy- kuya e¤ilim flikayetleri ile hastanemiz acil servisi- ne baflvurdu. ‹lk sorgulamas›nda alt› haftad›r de- vam eden halsizlik, ifltahs›zl›k, bulant›, kusma fli- kayetleri yan›nda, sar›l›kla ilgili flikayetleri de var- d›. Kafl›nt› flikayeti yoktu. Bu semptom ve bulgu- lar ilk planda viral hepatiti düflündürmekte idi.
Hastada acil servise geldi¤inde mental durum bo- zuklu¤u, asteriks ve stupor hali vard›. Fizik mu- ayenede; atefl 37°C, nab›z 84/dakika, solunum sa- y›s› 18/dakika, fetor hepatikus, “flepping” tremor, mental durum bozuklu¤u, ciltte sar›l›k ve perife- rik ödem d›fl›nda bir özellik yoktu. Di¤er sistem muayenesinde; kalp, akci¤er ve bat›n normal, ka- raci¤er ve dalak nonpalpabl idi.
Hasta acil servise ilk baflvurdu¤unda; AST 1180 U/L, ALT 1390 U/L, total bilirubin 12 mg/dL olmak- la birlikte direkt bilirubin hakimiyeti vard›. Prot- rombin zaman› (PTZ) (24-42 saniye) belirgin ola- rak yüksekti (Tablo 1). Uzam›fl semptomatik dö- nem, alt› haftad›r süren sar›l›k, ensefalopati ve koagülopati klinik olarak subakut fulminan hepa- titi düflündürdü.
Hastan›n hikayesinden hipertansiyon hastas› ol- du¤u, gebelik nedeni ile antihipertansif tedavi reji- minde de¤ifliklik yap›larak son trimest›rda metil- dopa kullanmaya bafllad›¤› ve dört ay önce sezar- yenle do¤um yapt›¤› ö¤renildi. Hipertansiyon için metildopay› ilk almaya bafllad›ktan 34 hafta sonra hepatiti düflündüren semptomlar görülmeye bafl- lad›¤› ö¤renildi. Semptomlar›n ortaya ç›k›fl›ndan üç hafta sonra hastaneye yatan hastada, metildo- pan›n kesilmesine ra¤men klini¤indeki kötüye gi- difl devam edip sonunda hepatik yetmezlik geliflti.
K›rkbefl günlük nonspesifik tedavi ve destekleyici bak›ma ra¤men hastada, klinik ve biyokimyasal olarak minimal bir düzelme gözlendi. Hipoalbumi-
Y›ld›rmak T ve ark.
Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(2): 105-108
106
Tablo 1.Olgu 1’in laboratuvar bulgular›. T. bilirubinD. bilirubinT. proteinAlbuminGlobulinPTZ AST (U/L)ALT (U/L)ALP (U/L)GGT (U/L)(mg/dL)(mg/dL)(g/dL)(g/dL)(g/dL)(saniye) İlk11801390564107126.66.62.54.140 başvuruda Birinci haftanın657417538679.54.76.82.24.643 sonunda Altıncı haftanın14474757543.92.47.52.64.926 sonunda AST: Serum aspartat aminotransferaz düzeyi (N: 0-31 U/L), ALT: Serum alanin aminotransferaz düzeyi (N: 0-31 U/L), ALP: Serum alkalen fosfataz düzeyi (N: 75-290 U/L), GGT: Serum gama glutamil transpeptidaz düzeyi (N: 7-32 U/L), T. bilirubin: Serum total bilirubin düzeyi (N < 1 mg/dL), D. bilirubin: Serum direkt bilirubin düzeyi, T. protein: Serum total protein (N: 6-8,4 g/dL), Albumin: Serum albumin (N: 3.5-5 g/dL), Globulin: Globulin (N: 1.5-3.5 g/dL), PTZ: Protrombin zamanı (N: 11-16 saniye).
nemi, hiperglobulinemi, uzam›fl PTZ ve yüksek ALP (x 2.5 N), ALT (x 2 N), AST (x 4 N) düzeyleri de- vam etti (Tablo 1). Yap›lan tetkikler sonucunda;
HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HBc total, anti-HAV IgM, anti-HCV, anti-HEV, HCV RNA, anti-CMV IgM, anti- EBV VCA IgM, anti-LKM-1, anti-SMA, AMA, ANA ne- gatif bulundu. Kan seruloplazmin düzeyi normal idi. Hastan›n hastaneye yat›fl›n›n birinci ve beflinci haftas›nda yap›lan bat›n ultrasonografi (USG)’sin- de karaci¤er parankiminde heterojenite art›fl› d›- fl›nda patoloji saptanmad›.
Uzam›fl PTZ ve klinik durumunun kötü olmas› ne- deni ile karaci¤er biyopsisi yap›lamad›. Gastro- enteroloji klini¤i ile yap›lan konsültasyon sonucu, metildopa taraf›ndan tetiklenen olas› otoimmün hepatit tan›s› konulan hastaya tedavi amac› ile yüksek doz kortikosteroid ve ursodeoksikolik asit baflland›. Tedavinin üçüncü ay›n›n sonunda ciddi ve agresif karaci¤er hasar› büyük ölçüde ge- riledi. Beflinci ay›n sonunda karaci¤er fonksiyon testleri de normale döndü. Bir y›l süre ile düflük doz kortikostereoid tedavisi verilen hastada kli- nik ve laboratuvar olarak hepatit ile ilgili bir pa- toloji gözlenmedi.
OLGU 2
Otuzalt› yafl›nda kad›n hasta, üçüncü gebeli¤inin üçüncü trimest›r›nda hipertansiyon tedavisi ne- deni ile metildopa almakta iken tedavinin 12. haf- tas›nda toksik hepatit belirtileri görülmeye baflla- d›. Hastada üst bat›n a¤r›s›n›n efllik etti¤i ifltahs›z- l›k, bulant›, kusma flikayetleri sonras› sar›l›k ve a¤r›l› hepatomegali geliflti. Serum ALT 1480 U/L, AST 820 U/L, ALP 497 U/L, total bilirubin 17 mg/dL olup, direkt bilirubin hakimiyeti vard›. PTZ orta derecede uzam›flt› (19 saniye). Tüm hepatot- ropik virüslerin serolojik testleri ve otoimmün hepatitle ilgi testler negatif bulundu. Bunlar›n d›- fl›nda hematolojik, viral ve obstrüktif nedenler ekarte edildi. Metildopa hastaneye yatt›ktan son- ra kesildi. Metildopan›n kesilmesinden sonraki günlerde semptomlar geriledi. Dört hafta nonspe- sifik tedavi verilen hastada, bu sürenin sonunda karaci¤er fonksiyon testleri normal s›n›rlara indi.
TARTIfiMA
Metildopa alan hastalar›n %5’inde semptom ol- maks›z›n aminotransferaz art›fl› görülmesine ra¤- men ilaç al›m› devam etse bile enzimlerde norma- le dönüfl gözlenir. Bu ilaca ba¤l› hepatik hastal›k insidans› %1’in alt›ndad›r. Etkilenen hastalar›n yaklafl›k %80’inde akut hepatoselüler hasar, %5’in-
de kolestatik hepatit ve %15’inde kronik hepatit geliflmektedir. Metildopaya ba¤l› kronik hepatit geliflen hastalar›n kümülatif oran› %0.15’tir (4).
‹mmün mekanizma ve metabolik idiyosenkrozi kombinasyonu, bu ender ve a¤›r durumun neden- lerini aç›klayabilir. Metildopan›n tekrarlayan kul- lan›mlar›nda ilk kullan›m›na göre daha ciddi kara- ci¤er harabiyeti yapt›¤› bildirilmektedir (2,5,6).
Hastalar›n %90’›nda metildopan›n al›m›ndan iti- baren üç ay içerisinde belirtiler ortaya ç›kmakta- d›r (3). Toksik hepatitlerde terapötik ilac›n kara- ci¤er hasar›n›n muhtemel etkeni oldu¤unun er- ken fark edilmesi ve ard›ndan ilac›n derhal kesil- mesi genellikle tedavi için yeterli olmakta ve has- ta h›zla düzelmektedir. ‹kinci olgu metildopa ke- sildikten sonra süratle düzelmifltir. Hastalar›n
%90’›nda metildopa kesildikten sonra tam bir iyi- leflme olmas›na ra¤men, %10’unda ise fatal masif hepatik nekroz geliflmektedir. Birinci olgunun ta- kibinde kortikosteroide iyi cevap al›nmas› karaci-
¤er hasar›nda otoimmünitenin rol ald›¤›n› düflün- dürmektedir.
Metildopaya ba¤l› karaci¤er hasar›nda olan histo- lojik de¤ifliklikler akut viral hepatite benzer. Me- tildopan›n akut olarak indükledi¤i olgularda eozi- nofiller ve plazma hücreleri bulunmaz. Ancak kronik formlar›nda nadir de olsa bu hücreler gö- rülebilmektedir. Metildopaya ba¤l› kronik aktif hepatit, otoimmün kronik aktif hepatite son dere- ce benzerlik göstermektedir (7).
Metildopa, fetüs güvenli¤i aç›s›ndan gebelikte kul- lan›lmaktad›r. Baz› otörler metildopa tedavisi s›ra- s›nda serum aminotransferaz düzeylerinin izlen- mesinin önemli oldu¤unu ifade etmektedirler. Me- tildopa tedavisi s›ras›nda ilac›n tahmin edileme- yen toksik etkilerinin doktorlar taraf›ndan yeterin- ce ak›lda tutulmas›, gerekti¤inde tedavinin kesil- mesi, ilac›n yan etkilere ba¤l› komplikasyonlar›n›
azaltacakt›r. Metildopan›n indükledi¤i böylesine h›zl› ve a¤›r karaci¤er harabiyetinin oldu¤u bu tür olgularda, hastal›¤›n erken dönemlerinde, karaci-
¤er fonksiyon testlerinde bozulma gösteren vaka- larda yak›n ve dikkatli takip, karaci¤er harabiyeti- ni önleyebilir (8). Baz› otörler ise benign transa- minaz art›fl insidans›n›n rölatif olarak yüksek ol- mas›na ra¤men, semptomatik karaci¤er hastal›¤›- n›n nadir görülmesinden dolay› karaci¤er fonksi- yon testlerini izlemenin anlaml› olmad›¤›n› ileri sürmektedirler. Sadece karaci¤er hastal›¤› olan kimselerde metildopadan kaç›n›lmas› gerekti¤ini öne sürmektedirler (3).
Metildopaya Ba¤l› Geliflen Hepatit: ‹ki Olgu Sunumu
Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(2): 105-108 107
Y›ld›rmak T ve ark.
Viral Hepatit Dergisi 2004; 9(2): 105-108
108
Sonuç olarak, fetüs aç›s›ndan güvenli bulunan metildopan›n hipertansif gebelerde kullan›m›
önerilse de, tedavi s›ras›nda hepatotoksisite yö- nünden hastalar›n klinik ve laboratuvar olarak yak›ndan takibi gerekti¤i anlafl›lmaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Katzung BG. Basic and Clinical Pharmacology. 5th ed. California: Appleton and Lange, 1992: 145.
2. Picaud A, Walter P, de Preville G, et al. Fatal to- xic hepatitis in pregnancy. A discussion of the ro- le of methyldopa. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1990; 19: 192-6.
3. Bass N, Ockner R. Drug induced liver disease. In:
Zakim F, Boyer T (eds). Hepatology: A Textbook of Liver Disease. 2nded. Philadelphia: WB Saun- ders, 1990: 754.
4. Zimmerman HJ. Hepatotoxicity. Dis Mon 1993;
34: 675.
5. Neuberger J, Kenna JG, Nouri Aria K, et al. An- tibody mediated hepatocyte injury in methyldopa induced hepatotoxicity. Gut 1985; 26: 1233-9.
6. Seggie J, Saunders SJ, Kirsh RE, et al. Patterns of hepatic injury induced by methyldopa. S Afr Med J 1979; 55: 75-83.
7. Lahott S, Lee WM. Hepatotoxicity of anticholeste- rol, cardiovascular, and endocrine drugs and hormonal agents. Gastroenterology Clinics of North America Dec 1995; 24: 907.
8. Smith GN, Piercy WN. Methyldopa hepatotoxicity in pregnancy: A case report. Am J Obstet Gyne- col 1995; 172 (1 Pt 1): 222-4.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Lütfü SAVAfi
Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi Araflt›rma ve Uygulama Hastanesi
‹nfeksiyon Hastal›klar› ve
Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Antakya, HATAY
e-mail: lsavas@mku.edu.tr
DÜZELTME
Dergimizin 2004 y›l› 9. cilt, 1. say›s›nda 50-52. sayfalar aras›nda yay›nlanan “Otolog Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Yap›lm›fl Hastada Akut Hepatit B” bafll›kl› makalenin isim s›ralamas›
“Hüseyin TURGUT1, Suzan SAÇAR1, Semra TOPRAK1, Derya HIRÇIN1, Sibel KABUKÇU HACIO⁄LU2” fleklindedir. Düzeltilmifl isim s›ralamas› afla¤›daki gibidir.
Viral Hepatit Dergisi
Otolog Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu Yap›lm›fl Hastada
Akut Hepatit B
Hüseyin TURGUT1, Suzan SAÇAR1, Semra TOPRAK1, Derya HIRÇIN1, Sibel KABUKÇU HACIO⁄LU2
1Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›, 2Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, DEN‹ZL‹
