Protein-C is a plasma protein, which plays an important role in the physiologic anticoagulan system. In its heredi-tary insufficiencies, venous and arterial thromboses occur. An 11-year-old girl presented with pain, edema and move-ment restriction of the left leg, we learned these occured four days after a febrile upper respiratory tract infection. It was pointed out that she had oedema on the same leg but received no treatment while being hospitalized and treated due to a febrile attack when she was 1-year-old. In physical examination there were 3 cm differences between two lower extremities in diameter. Homans test was positive. In Doppler USG there were distally chronical and proximally acute deep vein thrombosis. In family search familial pro-tein-C insufficiency was found. Subcutaneus heparin and oral anticoagulan were initiated. There were no recurrences during six month-oral thromboemboli profilacty period. Key words: Venous thromboembolism; pediatric; protein-C defi-ciency.
Herediter protein-C yetmezli¤ine ba¤l› 11 yafl›ndaki k›z çocu¤unda
tekrarlayan derin ven trombozu
Mustafa Göz, Ömer Çak›r, Nesimi Eren
Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi, Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dal›, Diyarbak›r
Protein-C, fizyolojik antikoagülan sistemde önemli rol oy-nayan bir plazma proteinidir. Herediter eksikli¤inde venöz ve arteryel trombozlar ortaya ç›kar. Sol bacakta a¤r›, flifllik ve hareket k›s›tl›l›¤› ile baflvuran 11 yafl›nda k›z çocu¤unun öyküsünde, ateflli bir üst solunum yolu enfeksiyonundan dört gün sonra bu yak›nmalar›n ortaya ç›kt›¤› ö¤renildi. Özgeçmiflinde bir yafl›nda febril atak nedeniyle hastanede yatarak tedavi gördü¤ü s›rada ayn› bacakta flifllik oldu¤u ancak herhangi bir tedavi uygulanmad›¤› belirtiliyordu. Yap›lan fizik muayenesinde alt ekstremiteler aras›nda 3 cm çap fark› vard›, Homans testi pozitif bulundu. Doppler ultrasonografide distal kronik ve proksimal akut derin ven trombozu oldu¤u görüldü. Yap›lan aile taramas›nda ailesel protein-C eksikli¤i saptand›. Hastaya subkutan heparin ve oral antikoagülan tedavi baflland›. Alt› ay uygulanan oral tromboemboli profilaksisi süresince rekürrens görülmedi. Anahtar sözcükler: Venöz tromboembolizm; pediatrik; protein-C yetmezli¤i.
Protein-C, fizyolojik antikoagülan sistemde önemli rol oynayan bir plazma proteinidir. Endotel membran›-na ba¤l› trombomodülin trombini ba¤lar. Hem trombin miktar›n› azalt›r, hem de oluflan trombin-trombomodü-lin kompleksi C’yi aktive eder. Aktive protein-C, Faktör V ve Faktör VIII’i inaktive ederek antikoagü-lan etki gösterir. Herediter eksikli¤inde venöz ve arter-yel trombozlar gözlenir.[1]
Bu çal›flmadaki amac›m›z, çocukluk ça¤›nda ortaya ç›kan venöz tromboembolik (TE) olaylarda predispoze risk faktörlerinin araflt›r›lmas›, ayr›ca bu hastalar›n te-davileri s›ras›nda ortaya ç›kabilecek uyum sorunlar› ve komplikasyonlar yönünden yak›n takip edilme gerekli-li¤inin vurgulanmas›d›r.
OLGU SUNUMU
On bir yafl›nda k›z çocu¤u sol bacakta a¤r›, flifllik ve hareket k›s›tl›l›¤› yak›nmalar›yla baflvurdu. Öyküsünde,
bir hafta öncesinde ortaya ç›kan ateflli bir üst solunum yolu enfeksiyonundan dört gün sonra bu yak›nmalar›n ortaya ç›kt›¤› ve giderek fliddetlendi¤i saptand›. Fizik muayenede alt ekstremiteler aras›nda 3 cm çap fark› vard›. Homans testi pozitif olarak de¤erlendirildi. Di¤er sistem muayeneleri normaldi. Özgeçmiflinde bir yafl›n-da, febril atak nedeniyle hastanede yatarak tedavi gör-dü¤ü s›rada ayn› bacakta flifllik oldu¤u ancak herhangi bir tedavi uygulanmad›¤› belirtiliyordu. Aile öyküsünde anlaml› bir bulgu yoktu.
Laboratuvar çal›flmalar›nda hemoglobin 12.4 g/dL, beyaz küre say›s› 5.52 K/UL, trombosit say›s› 273 K/uL, ASO 368.0 IU/ml, international normalized ratio (INR) 1,2, D-Dimer 488.0 ug/L, fibrinojen 262.26 mg/dL olarak saptand›. Karaci¤er ve renal fonksiyon testleri normaldi. Antinükleer antikor ve romatoid fak-tör negatifti. Kan, idrar ve balgam kültürlerinde üreme olmad›. Elektrokardiyografi, akci¤er grafisi, ekokardi-Türk Gö¤üs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi
Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery
Gelifl tarihi: 5 fiubat 2005 Kabul tarihi: 27 fiubat 2005
Yaz›flma adresi: Dr. Mustafa Göz. Dicle Üniversitesi T›p Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dal›, 21280 Diyarbak›r. Tel: 0412 - 248 80 01 / 4506 e-posta: mustafagoz@dicle.edu.tr
Recurrent deep vein thrombosis in a 11-year-old girl with hereditary protein-C deficiency
yografi ve tüm bat›n ultrasonografisi (USG) normal s›-n›rlardayd›. Doppler USG’de distal kronik derin ven trombozu (DVT) ve eksternal iliak vene uzanan proksi-mal akut DVT görüldü.
Rekürren venöz tromboembolizm (RVTE) nedeniy-le koagülasyon testnedeniy-leri ve ainedeniy-le taramas› yap›ld›, ainedeniy-lesel protein-C eksikli¤i bulundu (Tablo 1, 2).
Yedi gün süresince subkutan enoksiparin (0.2 ml/kg/gün) ve oral antikoagülan (Warfarin 0.1 mg/kg/gün) tedavi baflland›. INR: 2.5-3 düzeyinde tu-tuldu. Alt› ay oral tromboemboli profilaksisi uyguland›. Bu dönem boyunca rekürrens görülmedi. Alt› aydan uzun profilaksi, izole herediter protrombotik risk faktö-rü olmas› nedeniyle uygulanmad›. Post-trombotik komplikasyonlar› azaltma amac›yla diz üstü 25-32 mmHg bas›nçl› kompresyon çorab› kullan›ld›. Trombo-hemorajik komplikasyon görülmedi.
TARTIfiMA
Kazan›lm›fl nedenlerle (travma, cerrahi, uzun süreli immobilizasyon ve oral kontraseptif kullan›m›) oluflan VTE eriflkin literatüründe iyi ayd›nlat›lm›fl vasküler bir hastal›kt›r. Herediter tromboembolik hastal›klar için risk faktörleri olarak farkl› hemostatik komponenetlerin çeflitli moleküler defektleri belirlenmifltir. Bunlar prote-in-C, protein S ve antitrombin III yetersizli¤i, F V G1691A gen mutasyonuyla birlikte olan aktive protein-C (APprotein-C) rezistans› ve protrombin G20210A genotipi-dir.[1]Çocukluk ve erken ergen dönemde venöz
trombo-embolik olay geliflimi için bu faktörlerin varl›¤› yüksek risk oluflturur.
Pediatrik venöz tromboembolik hastal›k multifaktö-riyel olup y›ll›k görülme s›kl›¤› yüzbinde birdir (0-18 yafl). Bu grupta VTE geliflimini tetikleyen birinci neden santral venöz katater uygulamalar›d›r. Yay›nlanan çal›fl-malarda pediatrik hastalardaki VTE nedeni, olgular›n %10-59’unda tek do¤ufltan protrombotik bozukluk, %3-21’inde ise kombine do¤ufltan protrombotik bozuk-luk olarak bulunmufltur. ‹zole protein-C eksikli¤i %1-5 oran›nda görülür.[2]
Pediatrik VTE, görülme s›kl›¤› düflük oldu¤u için rekürrens, post-trombotik sendrom ve mortalite gibi so-nuçlar›yla ilgili yay›nlar azd›r. Literatürde mortalite %16-23 aras›nda bildirilmifltir.
Kombine protrombotik risk faktörü tafl›y›c›lar› re-kürrent trombotik episotlara di¤erlerinden daha yatk›n-d›r. Derin ven trombozunun ilk ata¤› ile birlikte uzun süreli takip yap›lan eriflkin hastalarda, sekiz y›ll›k süre-de RVTE’nin kümülatif görülme s›kl›¤› %30’dan daha fazlad›r.[2]
Nowak-Gottl ve ark.n›n[1]çal›flmalar›, çocuklarda
se-konder tromboz nedenlerine ba¤l› olmayan VTE’nin ilk
semptomatik ata¤› ile birlikte olan RVTE riskinin, prot-rombotik risk faktörü tafl›y›c›lar›nda daha yüksek oldu-¤unu göstermifltir. Bu defektlere sahip olmayan çocuk-lara k›yasla, iki ya da daha fazla kombine protrombik risk faktörü olan çocuklarda riskin daha fazla oldu¤u gözlenmifltir. Daha da ötesi bu hastalarda, uygun anti-koagülan tedavi bittikten sonra VTE’nin tekrarlama ris-ki vard›r. Hastalar›n ço¤unda antikoagülan tedavinin kesilmesinden ortalama 3.5 y›l sonra VTE tekrarlar. ‹lk 12 ayda %31’i, takip eden yedi y›l içinde %87’si ger-çekleflir ki bu oranlar yetiflkinlere benzer olarak bulun-mufltur.
Venöz tromboembolizmde prokoagülan risk faktör-leri etnik farkl›l›klar göstermektedir. Saxena ve ark.n›n[3]
Hindu toplulu¤unda yapt›klar› bir çal›flmada jüvenil DVT olan hastalarda, aktive protein-C rezistan-s› (APC-R), %39.2 oran›nda görülürken protein-C ve protein-S eksikli¤ine rastlanmam›flt›r.
Simioni ve ark.na[4]göre, FV G1691A gen
mutasyo-nu tafl›y›c›lar›nda, ek olarak normozigosu efllik edenler-de RVTE riski anlaml› olarak yüksektir. Bu konu klinik olarak önemlidir, çünkü bu hastalar uzun süreli antiko-agülan tedaviye aday olabilirler.
Çocuklarda arterial tromboembolizm oldukça nadir olup ço¤unlukla invaziv giriflimlere sekonder iatrojenik Tablo 2. Aile bireylerindeki protein-C ve protein-S aktiviteleri
Aile bireyi Protein-C (%) Protein-S (%)
Anne 42.18 64.84 Baba 12.93 82.83 Abla 49.31 69.22 K›z kardefl 46.05 92.74 Erkek kardefl 48.10 80.39 K›z kardefl 48.85 95.74 Referans aral›¤› 71.80-146.20 64.40-128.80
Tablo 1. Koagülasyon test sonuçlar›
Test Sonuç Birim Referans aral›¤›
INR 1.2 INR 0.85-1.15 APTT 25.2 Sec. 24.0-38.0 Trombosit 273 K/uL 142-424 Fibrinojen 262.26 mg/dL 212.0-488.0 D-Dimer 488.0 ug/L 63.8-246.4 Antitrombin-III 92.97 % 84.6-120.2 Protein-C 43.29 % 71.80-146.20 Protein-S 65.27 % 64.40-128.80 F V Leiden Negatif – –
APTT: Aktive parsiyel tromboplastin zaman›; INR: International nor-malized ratio.
86 Turkish J Thorac Cardiovasc Surg 2006;14(1):85-87
87 Türk Gö¤üs Kalp Damar Cer Derg 2006;14(1):85-87
olarak görülür. Bu tür olgularda anjiyografi tan›da alt›n standartt›r. Buna karfl›n çocuklarda VTE tan›s›nda Dopp-ler USG’nin kullan›m› önerilmektedir.[5]
Biz de olgumuz-da tan› yöntemi olarak Doppler USG’yi tercih ettik.
Normal nüfusta görülen tromboembolik olaylarda tedavi ve üç-alt› ayl›k profilaksi yeterli görülmekte, et-yolojiye yönelik araflt›rma yap›lmas› önerilmemektedir. Ancak, özellikle çocukluk ça¤› ve erken ergen dönem-de ortaya ç›kan veya anormal yerleflimli trombotik olaylarda etyolojinin araflt›r›lmas› önerilmektedir. Bu durum kombine herediter protrombotik risk faktörlerini ortaya ç›kartabilece¤i gibi, uzun dönem profilaksinin de belirleyicisi olabilir.[6,7] Sundu¤umuz herediter
protein-C yetmezli¤i olgusu, infant dönemde ortaya ç›kan TE olaylar›nda etyolojiye yönelik incelemenin yap›lmama-s› durumunda, hastalar›n rekürrens olarak karfl›m›za ç›-kabilece¤ini desteklemektedir.
Çocuklarda warfarin tedavisi yafla özgü riskler tafl›r. Aktif oyun ça¤› olmas› ve travmaya aç›k olmalar› en önemli risk faktörleridir. Ayr›ca warfarinin birçok ilaç-la etkileflimi tedaviyi ve takibi zorilaç-laflt›r›r. Warfarin do-zu mutlaka INR ile ayarlanmal›, s›k takip yap›lmad›r. ‹laç ve besin etkileflmeleri nedeniyle ailenin e¤itimine özel önem verilmelidir.[8]
Venöz tromboembolik hastal›klarda vena kavaya filtre uygulamas›n›n endikasyonlar›:
1. Derin ven trombozu ve pulmoner emboli (PE) olan ancak antikoagülan tedavinin kontrendike olmas›.
2. Oral antikoagülan tedaviye karfl›n rekürren PE. 3. Pulmoner embolektomi sonras›.
4. Antikoagülan tedaviye ba¤l› ciddi kanama komp-likasyonu geliflmesi.
5. Di¤er yetersiz vena kava giriflimlerine karfl›n PE geliflmesidir.[9]
Çocuklarda vena kava filtre uygulamas›yla ilgili ge-nifl çal›flmalar olmamas›na karfl›n, Cahn ve ark.n›n[10]
bildirdikleri 15 olguluk çal›flmada; her ne kadar yafl or-talamas› yüksek olsa da, Greenfield filtre
uygulamalar›-n›n uzun dönem sonuçlar› baflar›l› görünmektedir. Sun-du¤umuz olguda kesin endikasyon olmamas› nedeniyle proflaktik filtre tak›lmas› tedavide kullan›lmad›.
Sonuç olarak, pediatrik yafl grubunda VTE nadir gö-rülen vasküler bir hastal›kt›r. Herediter protrombotik defektler, rekürrens nedeni olabilmektedir. Bu nedenle pediatrik VTE olaylar›nda etyoloji araflt›r›lmal›d›r. ‹zo-le protrombotik risk faktörü olan hastalarda ek risk fak-törleri olmad›¤› sürece, alt› aydan uzun profilaksiye ge-nellikle ihtiyaç duyulmaz. Bu yafl grubu hastalar›n teda-visi ve takibi yak›ndan izlenmeli, aile ve hasta e¤itimine özen gösterilmelidir.
KAYNAKLAR
1. Nowak-Gottl U, Junker R, Kreuz W, von Eckardstein A, Kosch A, Nohe N, et al. Risk of recurrent venous thrombosis in children with combined prothrombotic risk factors. Blood 2001;97:858-62.
2. van Ommen CH, Heijboer H, van den Dool EJ, Hutten BA, Peters M. Pediatric venous thromboembolic disease in one single center: congenital prothrombotic disorders and the clinical outcome. J Thromb Haemost 2003;1:2516-22. 3. Saxena R, Mohanty S, Srivastava A, Choudhry VP, Kotwal
J. Pathogenetic factors underlying juvenile deep vein throm-bosis (DVT) in Indians. Eur J Haematol 1999;63:26-8. 4. Simioni P, Prandoni P, Lensing AW, Scudeller A, Sardella C,
Prins MH, et al. The risk of recurrent venous thromboem-bolism in patients with an Arg506-->Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden). N Engl J Med 1997; 336:399-403.
5. Greenway A, Massicotte MP, Monagle P. Neonatal thrombo-sis and its treatment. Blood Rev 2004;18:75-84.
6. Caprini JA, Glase CJ, Anderson CB, Hathaway K. Laboratory markers in the diagnosis of venous thromboem-bolism. Circulation 2004;109(12 Suppl 1):I4-8.
7. Federman DG, Kirsner RS. An update on hypercoagulable disorders. Arch Intern Med 2001;161:1051-6.
8. Buck ML. Anticoagulation with warfarin in infants and chil-dren. Ann Pharmacother 1996;30:1316-22.
9. Cohen JR, Tenenbaum N, Citron M. Greenfield filter as pri-mary therapy for deep venous thrombosis and/or pulmonary embolism in patients with cancer. Surgery 1991;109:12-5. 10. Cahn MD, Rohrer MJ, Martella MB, Cutler BS. Long-term
