Fenitoin ‹ntoksikasyonuna Ba¤l› K›sa Süreli Psikotik Bozukluk: Olgu Sunumu
Short-Term Psychotic Disorder associated with Phenytoin Treatment: A Case Report
Beyza Ç‹TÇ‹, Cihat ÖRKEN, Kemal TUTKAVUL, Füsun ARSLAN, Hülya T‹REL‹
Epilepsi 2004;10(2):109-111
Dergiye gelifl tarihi: 21.11.2003 Düzeltme iste¤i: 09.04.2004 Yay›n için kabul tarihi: 30.04.2004 Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 2. Nöroloji Klini¤i.
‹letiflim adresi: Dr. Beyza Çitçi. Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 2. Nöroloji Klini¤i, 34668 Üsküdar, ‹stanbul.
Tel: 0216 - 3445 46 80 / 1425 Faks: 0216 - 346 05 82 e-posta: mbeyza@mynet.com
Fenitoin nispeten güvenli bir antiepileptik ilaç olmas›na ra¤men, uzun süreli ve yüksek dozda kullan›ld›¤›nda yan etkiler görülebil- mektedir. Doza ba¤l› olarak ortaya ç›kan yan etkiler, nistagmus, dizartri, ataksi gibi serebel-
lar belirtiler; koreatetoz ve orofasiyal diskinezi gibi ekstrapiramidal belirtiler; epileptik nöbet- lerin s›klaflmas›, letarji, deliryum, stupordan komaya kadar gidebilen ensefalopati belirtileri- dir.[1,2]
Fenitoin intoksikasyonunda nistagmus, dizartri, ataksi, koreatetoz, orofasiyal diskinezi, epileptik nöbetlerin s›klaflmas› ile letarji, deliryum, stupor- koma ve nadiren hezeyanlar›n efllik etti¤i psiko- tik atak tablolar› görülebilir. Üç ay önce geçirdi¤i karotis anevrizma ameliyat› sonras›nda 300 mg/gün fenitoin kullanan 36 yafl›ndaki erkek hasta, yürüme bozuklu¤u, görsel halüsinasyon- lar, düflmanca düflünceler, sald›rgan davran›fllar, efli ile ilgili izleme ve k›skançl›k hezeyanlar›, öl- dürme düflünceleri, dizartri, nistagmus, hipotoni- site ve koordinasyon bozuklu¤u tablosu ile bafl- vurdu. Yap›lan incelemelerde fenitoin kan düzeyi 68 µg/ml bulundu. Klinik izlem s›ras›nda kullan- makta oldu¤u fenitoin kesilerek, üç gün süreyle antipsikotik tedavi uyguland›; klinik tablo iki haf- ta içinde düzeldi. K›sa süreli psikotik bozukluk etyolojisinde riskli hastalarda fenitoin intoksikos- yonu da akla gelmelidir.
Anahtar Sözcükler: Anormallik, ilaca ba¤l›/etyoloji; be- yin/ilaç etkileri; ilaç tolerans›; mental bozukluk/kimyasal yolla oluflan; fenitoin/kan/yan etki.
Phenytoin treatment may be associated with adverse effects including nystagmus, dysarthria, ataxia, choreoathetosis, orofacial dyskinesia, seizure induction, lethargy, stupor-coma, and rarely acute psychotic attacks with delusion. A 36-year-old male patient who had undergone surgery for a carotid aneurysm three months before and had been on phenytoin treatment (300 mg/day) present- ed with visual hallucinations, hostile thoughts, aggressive behaviors, delusions of persecution and jealousy, homicidal thoughts, dysarthria, nystag- mus, hypotonia, and incoordination. The blood level of phenytoin was measured as 68 µg/ml. Phenytoin was ceased during clinical follow-up and antipsy- chotic therapy was given for three days. All clinical manifestations subsided and finally improved within two weeks. Phenytoin intoxication should be con- sidered in the etiology of short-term psychiatric dis- orders especially in patients at risk.
Key Words: Abnormalities, drug-induced/etiology;
brain/drug effects; drug tolerance; mental disorders/
chemically induced; phenytoin/blood/adverse effects.
sayfa
109
Bu belirtiler genellikle plazma fenitoin kon- santrasyonu 30 µg/ml’nin üzerine ç›kt›¤›nda görülür. Fenitoin nadir de olsa k›sa süreli heze- yanlarla seyreden akut psikotik atak tablosuna yol açabilir.[3] Bu konuyla ilgili, genellikle olgu sunumu fleklinde olmak üzere oldukça az say›- da yay›n vard›r. Bu yaz›da, fenitoin intoksikas- yonuna ba¤l›, hezeyanlar›n ön planda oldu¤u, k›sa süreli psikotik bozukluk geliflen bir hasta tedavisiyle birlikte sunuldu.
OLGU SUNUMU
Otuz alt› yafl›nda sa¤ elini kullanan erkek hasta yürüyememe, hayal görme ve yak›nlar›- na sald›rgan davran›fllar› nedeniyle acil servise getirildi. Baflvurusundan üç ay önce sa¤ karotis interna supraklinoid segmentte anevrizma ne- deniyle ameliyat oldu¤u, o zamandan beri feni- toin 300 mg/gün kulland›¤›, ameliyattan yak- lafl›k bir buçuk ay sonra yürümesinin bozuldu-
¤u, zamanla görsel halüsinasyonlar›n geliflti¤i, baflvurusundan yaklafl›k üç gün önce yak›nlar›- na karfl› düflmanca düflüncelerinin ortaya ç›kt›-
¤› ve hezeyanlar› do¤rultusunda sald›rgan davran›fllara bafllad›¤› ö¤renildi. Baflvurusun- dan k›sa bir süre önce flikayetleri nedeniyle trif- luoperazin ve fluoksetin verildi¤i bildirilen hastan›n öz- ve soygeçmiflinde herhangi bir psikiyatrik hastal›k öyküsü yoktu.
Nörolojik muayenesinde, bilinci aç›k, koope- re, yer, zaman ve kifli oryantasyonu tam bulun- du. Konuflmas› dizartrik, anlamas› tam olan has- tan›n zaman zaman ajite oldu¤u, sald›rganl›k hezeyanlar›n›n bulundu¤u ve efline karfl› k›s- kançl›k hezeyanlar› ile öldürme düflüncelerinin oldu¤u gözlendi. Spontan pozisyonda ve her yöne bak›flta nistagmusu saptand›. Serebellar sistem muayenesinde hipotoni ve koordinasyon bozuklu¤u nedeniyle oturma dengesi bozuktu ve desteksiz yürüyemiyordu. Kas gücü tamd›.
Serum AST, ALT, GGT düzeyleri belirgin derecede yüksek bulundu. Di¤er rutin biyo- kimyasal incelemeleri normaldi.
Bu bulgularla subakut ensefalopati, ensefa- lit, nonkonvulzif status, akut psikotik atak, de- liryum olas›l›klar› de¤erlendirildi. Kranyal gö- rüntülemede pons sa¤ yar›s›nda ve sa¤ braki- um pontiste ensefalomalazik alan ve metal klips d›fl›nda bir özellik izlenmedi. EEG incele- mesi ve lomber ponksiyon ile elde edilen BOS analizi normaldi. Bu bulgularla ensefalit, non-
konvulzif status, metabolik ve organik lezyona ba¤l› ensefalopati tan›s›ndan uzaklafl›ld›.
Hezeyan ve halüsinasyonlar›n oldu¤u dö- nemlerde, gündüz ve gece, aral›klarla yap›lan yönelim muayenesinde hastan›n yer, zaman ve kifli oryantasyonunun tam olmas› nedeniyle de- liryum tan›s› da elendi. Üç ayd›r 300 mg/gün fe- nitoin kullanmakta oldu¤u bildirilen hastan›n tedavi süresince fenitoin kan düzeyi ölçülme- miflti. Fenitoin intoksikasyonu düflünülerek fe- nitoin kesildi ve serum fenitoin düzeyi 68 µg/ml ölçüldü. Psikiyatri konsültasyonu ile akut psiko- tik atak tan›s› konan hastaya haloperidol 20 mg/gün dozunda üç gün süreyle verildi. Yat›fl›- n›n sekizinci gününde hastan›n ajitasyon ve he- zeyanlar› azald›. On ikinci günde nistagmusu yoktu, oturma dengesi düzeldi. Yirminci günde halüsinasyonlar› ve hezeyanlar› tamamen kay- boldu. Serum AST, ALT düzeyleri düfltü. Birinci ayda serum fenitoin düzeyi 9.7 µg/ml; AST ve ALT de¤erleri normal bulundu. Nörolojik mu- ayenesinde yürüyüflte saptanan hafif ataksi ve sol kolda dismetrinin pons lezyonundan veya fenitoin intoksikasyonundan sekel kald›¤› düflü- nüldü. Düflünce içeri¤i normaldi. Bir y›ll›k izle- minde hiçbir tedavi uygulanmayan hastan›n kli- nik tablosu tekrarlamad›.
TARTIfiMA
Uzun süreli fenitoin kullan›m›n›n gerek sa¤- l›kl› gerekse nörolojik rahats›zl›¤› olan kiflilerde kognitif fonksiyonlar› etkileyebildi¤i yap›lan ça- l›flmalarla gösterilmifltir.[4,5] Plazma fenitoin dü- zeyi toksik de¤erlere ulaflt›¤›nda ise, mental ya- vafllama, konfüzyon, ajite deliryum veya stupor gibi daha a¤›r kognitif bozukluklar görülmekte-
dir.[1-3,6]Fenitoinin bu özellikleri, az rastlanan yan
etkiler olarak klasik epilepsi kaynaklar›nda dahi yerini alm›flken, olgumuza benzer psikoz veya hezeyanl› bozukluk tablolar›na literatürde sade- ce nadir olgu sunumlar›nda rastlanabilmekte-
dir.[7-9]Bu olgularda psikotik tablo genellikle he-
zeyanl› bozuklukla kendini göstermekte ve ge- lip geçici olarak ortaya ç›kmaktad›r.[7,9] Olgu- muzda da yüksek fenitoin plazma konsantras- yonu (68 µg/ml) ile birlikte fenitoin intoksikas- yonunun nistagmus, ataksi ve transaminaz art›- fl› gibi klasik belirtileri vard›. Zaman zaman ajite olmakla birlikte hastan›n yönelimi bozulmad›.
Halüsinasyonlar› ve efline yönelik sistemli heze- yanlar› yaklafl›k 20 gün sürdü ve azalarak kay-
110 Epilepsi Cilt 10, Say› 2, 2004
boldu. Bu özellikleri ile olgumuzu ensefalopati veya deliryum de¤il, “akut k›sa süreli psikotik bozukluk” olarak tan›mlad›k.
Fenitoine ba¤l› kognitif veya psikiyatrik semptomatolojinin ortaya ç›kmas›nda, hastada daha önce beyin hasar›n›n varl›¤› ile çoklu ilaç kullan›m› da sorumlu tutulmaktad›r.[6,8] Nite- kim olgumuz da yaklafl›k üç ay önce karotis in- terna anevrizmas› ameliyat› geçirmiflti. Çoklu ilaç kullan›m› olmamas›na ra¤men ve normal dozda fenitoin kulland›¤› halde, üç ay gibi k›sa say›labilecek bir sürede intoksikasyon geliflme- sini dikkat çekici bulduk. “Normal” dozda ve- rilen fenitoine ba¤l› intoksikasyon geliflen olgu- larda sitokrom-P450 (CYP) enzimlerinden feni- toin metobolizmas› ile ilgili olanlar›nda (CYP2C9 ve CYP2C19) genetik defekt bulun- du¤u saptanm›flt›r.[10]
Fenitoin, düzelebilir hezeyanl› bozukluk tab- losu yan› s›ra paroksismal diskinezilere de yol açabilmektedir. Her iki bozuklukta da dopami- nin rolü oldu¤u bilinmektedir. Deneysel bir çal›fl- mada fenitoinin farelerde dopaminomimetik et- kisinin oldu¤u gösterilmifltir.[9]Bu bulgu, diskine- tik ve psikotik sendromlar›n mekanizmalar›n›n aç›klanmas›nda oldukça yararl› olabilir.
KAYNAKLAR
1. Browne TR. Phenytoin and other hydantoins. In:
Engel J Jr, Pedley TA, editors. Epilepsy: a compre- hensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven;
1997. p. 1557-79.
2. Shorvon S. The drug treatment of epilepsy. In:
Hopkins A, Shorvon S, Cascino G, editors. Epilepsy.
2nd ed. London: Chapman&Hall; 1997. p. 171-242.
3. Glouser TA, Graves NM. Phenytoin and fospheny- toin. In: Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy, principles and practice. 3rd ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2001. p. 853-68.
4. Meador KJ, Loring DW, Moore EE, Thompson WO, Nichols ME, Oberzan RE, et al. Comparative cogni- tive effects of phenobarbital, phenytoin, and val- proate in healthy adults. Neurology 1995;45:1494-9.
5. Smith KR Jr, Goulding PM, Wilderman D, Goldfader PR, Holterman-Hommes P, Wei F.
Neurobehavioral effects of phenytoin and carba- mazepine in patients recovering from brain trauma:
a comparative study. Arch Neurol 1994;51:653-60.
6. Iivanainen M, Savolainen H. Side effects of pheno- barbital and phenytoin during long-term treat- ment of epilepsy. Acta Neurol Scand Suppl 1983;
97:49-67.
7. McDanal CE Jr, Bolman WM. Delayed idiosyncratic psychosis with diphenylhydantoin. JAMA 1975;231:
1063.
8. Kato H. Antiepileptic drugs and psychiatric disor- ders: mechanism involved in manifestation of psychic symptoms of high blood level of antiepileptics. Folia Psychiatr Neurol Jpn 1983;37:
283-9.
9. Lepore V, Di Reda N, Defazio G, Pedone D, Giovine A, Lanzi C, et al. Dopaminomimetic action of diphenylhydantoin in rat striatum: effect on homovanillic acid and cyclic AMP levels.
Psychopharmacology 1985;86:27-30.
10. Brandolese R, Scordo MG, Spina E, Gusella M, Padrini R. Severe phenytoin intoxication in a subject homozygous for CYP2C9*3. Clin Pharmacol Ther 2001;70:391-4.
111 Çitçi ve ark. Fenitoin intoksikasyonuna ba¤l› k›sa süreli psikotik bozukluk: Olgu sunumu
