A infecção pelo bacilo da tuberculose ocorre predominantemente entre os contatos próximos de pessoas com tuberculose pulmonar bacilífera (TB). Uma vez infectados pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) os indivíduos têm risco aumentado de desenvolver a doença ativa durante os dois primeiros anos após o contato inicial com o bacilo da tuberculose. Porém cerca de 95% dos indivíduos infectados continuam nessa situação pelo resto da vida, a não ser que condições de depressão imunológica mude a chance para o desenvolvimento da doença. Diante dessa possibilidade o tratamento da tuberculose latente representa um componente estratégico importante nos programas de controle da doença (MACHADO, 2009).
O risco da Infecção Tuberculosa latente (TBL) em pessoas com teste tuberculínico positivo é normalmente estimado em 5 a 10 %, e esta estimativa é baseada em levantamentos coletados nos bancos de dados dos Estados Unidos da América. Porém, este intervalo de risco para reativação da tuberculose latente varia com a idade, com a resposta ao TT e com a presença ou ausência de determinadas condições clínicas entre elas o uso de medicamentos imunossupressores. Uma avaliação mais precisa dos riscos de adoecimento por TB em pacientes usuários de fármacos que alterem a resposta imunológica poderá melhorar o rastreamento da doença latente e diminuir a incidência da tuberculose ativa (HORSBURGH, 2004).
2. 4.1 Corticosteróides e a Tuberculose Latente (TBL)
As infecções causadas pelo Mycobacterium tuberculosis constituem-se em um problema da saúde pública nos países em desenvolvimento, mesmo em pacientes que não apresentam infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). O risco de tuberculose parece estar aumentado em pacientes com doenças auto-imunes, e em pacientes em terapia prolongada com corticosteróides ou imunossupressores. A tuberculose (TB), por outro lado, pode mimetizar algumas manifestações clínicas dessas patologias, como artralgias, febre, perda ponderal e indução à formação de auto-anticorpos. Há vários relatos sobre a prevalência também de tuberculose em pacientes com Lúpus (SOUSA; MEDEIROS, 2008)
A ocorrência de tuberculose (TB) em doentes tratados com fármacos imunossupressores é um problema antigo que tem sido destacado a bem mais tempo do que do que o uso de drogas anti-TNF. A avaliação deste risco de adoecimento é geralmente complicada pela existência de doenças imunossupressoras subjacentes, presença de co- morbidades, prevalência local da infecção tuberculose, duração e intensidade da terapia sistêmica esteróidal, o que pode ser observado na tabela abaixo (LIOTÉ, 2008).
Tabela 1: Incidência e risco relativo (RR) da tuberculose associado ao uso prolongado de corticosteróides em
diferentes doenças inflamatórias e imunossupressoras (Lúpus).
Fonte: Lioté (2008)
Segundo Lioté (2008) o risco de ocorrência de tuberculose em pacientes com doenças imuno-mediadas sob corticoterapia prolongada (Tabela 1) é seis vezes maior em média (intervalo de 4 a 12) do que a população geral. Nesse mesmo estudo observou-se que Incidência e Risco Relativo (RR) da tuberculose associada à corticoterapia por períodos prolongados nas doenças sistêmicas: Lúpus (LES), Poliartite Reumatóide (PR) e outras doenças reumáticas inflamatórias (RI) ÍNCIDÊNCIA DE TUBERCULOSE / 100.000 HAB. Turquia Sayarlioglu (2004) (10) Espanha Erdozain (2006) (12) Coréia Yun (2002) (8) Hong- Kong Mok (2005) (11) Espanha Vadillo (2003) (9) Coréia Kim (1998) (7) Na população geral 27 30 67 110 110 393* Nas doenças sistêmicas que receberam terapia prolongada com corticosteróides LES 150 LES 187 LES 790 PR 230 LES 1060 LES 645 RI 2000 RR 6 6 12 4 10 6 5
em geral o tratamento depende da dose diária entre 5 a 40 mg, dose acumulativa entre 1 a 12 g e duração do tratamento entre 1 mês a 7 anos (LIOTÉ, 2008).
Na atualidade, a III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (2009) recomenda o tratamento da TBL para pacientes com TT ≥ 5 mm de enduração e em uso de prednisona na dose diária ≥ 15 mg ou equivalente por tempo superior a 1 mês (SBPT, 2009).
2. 4.2 Bloqueadores do TNF-α e Tuberculose Latente (TBL)
Martin et al. (2006) comenta que a tuberculose tem sido observada em adultos em uso de agentes anti-TNF-α e a redução na atividade do fator de necrose tumoral durante o tratamento com inibidores de TNF-alfa dificulta a compartimentalização da micobactéria por inibir a formação do granuloma, levando à reativação da TB latente. Com o aumento do uso destes agentes terapêuticos, a probabilidade deste tipo de complicação poderá crescer se cuidados na seleção e exclusão de doença latente não forem avaliados de forma criteriosa, especialmente em nosso país, onde a TB ainda é um problema de saúde pública, conseqüentemente não se sabe a repercussão da utilização de bloqueadores do TNF-alfa no Brasil, uma vez que ainda são escassos os estudos abordando o uso dos agentes biológicos com a reativação da tuberculose em doenças inflamatórias. Neste sentido, a doença latente deve ser sempre pesquisada (MARTIN, 2006).
Segundo Pasternak (2009) a introdução dos bloqueadores do TNF-alfa trouxe novos problemas e também novos conhecimentos sobre os mecanismos das doenças. Há dez anos, o primeiro antagonista do fator de necrose tumoral foi empregado no tratamento de doenças inflamatórias e o uso de anti-citocinas provou ser uma revolução terapêutica. A história natural de doenças inflamatórias crônicas comprovadamente mudou depois que esses produtos foram introduzidos em seu tratamento, bem como a sua relação com a TB. Hoje estão disponibilizados três diferentes anticorpos anti-fator de necrose tumoral e um anticorpo anti-receptor do fator de necrose tumoral. Todos eles aumentam o risco de tuberculose, mas há uma clara diferença entre eles: estudos realizados por Gómez - Reino et al. (2003) Wallis et al. (2004) em locais não endêmicos para tuberculose, como os Estados Unidos e Europa, comprovaram que pacientes tratados com infliximabe apresentaram risco de reativação da tuberculose entre 5 a 10 vezes maior em relação a população geral ou a pacientes que não receberam tratamento com bloqueadores do TNF-alfa. Um estudo recente abordado por Wallis et al. (2008), concluiu que o risco de tuberculose para o infliximabe é
12 vezes maior que com o etarnecepte. Um dos receptores do fator de necrose tumoral, o TNFR1, parece ser essencial para a ativação de macrófagos e, provavelmente, é o local onde os anticorpos monoclonais anti-fator de necrose tumoral alfa interferem com a defesa contra a tuberculose. O que é certo segundo Gómez - Reino et al., (2007) é que o risco de reativação da TB pode aparecer durante o uso de qualquer um dos três agentes biológicos atualmente disponíveis (GÓMEZ - REINO, 2003; WALLIS, 2004; GÓMEZ - REINO, 2007; WALLIS, 2008; PASTERNAK, 2009).