Yaratıcılığın Etken Olduğu Bir Süreç Olarak Mimari Tasarım Olgusu

Plusieurs modifications au niveau de l’axe somatotrope surviennent au cours du vieillissement. Chez les mammifères incluant l’humain, une diminution de la sécrétion de GH est observée avec l’âge (Sonntag et al., 1980; Corpas et al., 1993). Chez le rat, une augmentation du contenu hypophysaire de GH est retrouvée à 12 mois suivie d’une diminution à l’âge de 20 mois (Deslauriers et al., 1991). Une étude utilisant une approche de quantification de l’expression génique sur membrane (macroarray) a révélé une diminution significative des niveaux d’ARNm de la GH hypophysaire chez les rats de 24 mois en comparaison à ceux des rats de 3 mois (Kappeler et al., 2003). Une diminution des niveaux d’ARNm et de protéine de la GH a également été rapportée chez des rats de 24 mois (Frutos et al., 2007). Aucun changement de niveaux d’expression de Pit-1 et CREB n’a été observé chez ces rats, suggérant que ces diminutions de GH ne résultent pas de l’action directe de ces facteurs de transcription (Gaudreau et al., 1999). Les niveaux circulants d’IGF-1 sont augmentés chez les rats de 8 mois et diminués chez ceux de 20 mois, suivant le patron d’expression de la GH (Deslauriers et al., 1991). Chez des rats de 27 mois, une diminution des niveaux d’ARNm de l’IGF-1 et d’IGFBP-3 a également été rapportée dans le foie (Velasco et al., 1998).

Ces diminutions sont attribuées, en partie, à une diminution d’expression et du contenu hypothalamique de GHRH. Une diminution du contenu hypothalamique de GHRH a été observée chez les rats de 24 mois en comparaison à ceux de 3 mois (Morimoto et al., 1988). De plus, chez des rats de 20-22 mois, les niveaux d’ARNm du GHRH sont diminués de 45 % par rapport à ceux des rats jeunes (De Gennaro et al., 1989). La participation de la SRIF à ces changements au cours du vieillissement demeure controversée. Certaines études ont rapporté une diminution significative des niveaux hypothalamiques d’ARNm de la SRIF chez les rats de 22 mois comparativement aux rats jeunes (2-4 mois) (Sonntag et al., 1990). D’autres ont montré une augmentation du contenu hypothalamique de la SRIF à l’âge de 8 mois, suivie d’une légère diminution à l’âge de 20 mois (Deslauriers et al., 1991) ou encore aucune différence du contenu entre les rats de 3 et 24 mois (Morimoto et al., 1988).

Des études de stimulation in vivo de la GH par le rGHRH(1-29)NH2 ont mis en

évidence une diminution de la sécrétion de GH chez le rat à partir de l’âge de 12 mois et une absence de réponse à 20 mois. Des résultats similaires ont été observés in vitro dans des cellules hypophysaires de rats (Deslauriers et al., 1991). Une diminution de la sécrétion de GH stimulée par le GHRH a également été rapportée dans des cellules hypophysaires isolées provenant de rats de 24 mois en comparaison à celles des rats de 3 mois (Frutos et al., 2007). De plus, une diminution de la stimulation de l’adénylate cyclase en réponse au GHRH a été décrite chez les rats âgés (20-24 mois) (Robberecht et al., 1986). Ces résultats suggèrent qu’une diminution de la sensibilité des cellules somatotropes au GHRH apparait au cours du vieillissement. Elle pourrait être due à des altérations au niveau du GHRH-R.

Dans l’hypophyse antérieure de rats de 8 mois, la diminution du nombre de sites de liaison à haute affinité du GHRH constitue la première modification survenant au récepteur. Elle est suivie d’une augmentation du nombre de sites à basse affinité à 14 mois. Chez les rats âgés de 18 mois, les sites à haute affinité sont complètement émoussés et une réduction du nombre total de sites de liaison est présente (Abribat et al., 1991; Lefrançois et al., 1995). De plus, une diminution des niveaux de transcrit de 2.5 kb d’ARNm du GHRH et une augmentation de celui de 4 kb ont été observés chez des rats de 18 mois comparativement aux rats jeunes (Girard et al., 1999). Une étude chez des rats de 6 à 24 mois a confirmé, par RT-PCR, une diminution progressive des niveaux d’ARNm du GHRH-R (Shimokawa et al., 2000). Les altérations du GHRH-R pourraient donc être, en partie, responsables de la diminution de la sécrétion de GH observée durant le vieillissement. Chez les rats de 18 mois, un traitement de 14 jours avec 1 mg/kg PC/jour s.c. de rGHRH(1-29)NH2 permet de

restaurer les paramètres de liaison du GHRH-R dans un état similaire à ceux des rats de 2 mois (Girard et al., 1999). Cette intervention normalise également les niveaux du transcrit de 2.5 kb d’ARNm du GHRH-R, suggérant que le GHRH administré de façon chronique chez le rat âgé puisse stimuler la synthèse de novo de GHRH-R. Chez le rat jeune, ce traitement n’influence pas l’affinité des sites de liaison mais modifie la capacité de la classe de sites de haute affinité selon la concentration utilisée (Girard et al., 1999).

En plus d’une diminution des niveaux d’ARNm du GHRH-R, des diminutions d’expression du GHS-R, de la SSTR2 et SSTR5 hypophysaires ont été observé chez les rats

de 24 mois en comparaison à des rats de 3 mois (Frutos et al., 2007). Dans les cellules hypophysaires de ces rats âgés, la sécrétion de GH en réponse à une stimulation par la ghréline est significativement diminuée. Une diminution des niveaux d’ARNm du GHS-R a été rapportée dans l’hypothalamus de rats de 24 mois (Frutos et al., 2007). À l’opposé, une augmentation significative des niveaux d’ARNm et du contenu de ghréline stomacale et de la ghréline circulante a été rapportée chez les rats de 25 mois en comparaison à des rats de 5 mois (Englander et al., 2004).

En conclusion, plusieurs mécanismes ont été proposés afin d’expliquer les processus du vieillissement incluant les théories de la production de stress oxydant, de la génération des AGEs et de la dysfonction neurendocrinienne. Dans l’axe somatotrope, les effets du vieillissement sont importants et sont principalement associés à une perte de sensibilité des somatotropes au GHRH. Les mécanismes selon lesquels ces effets sont exercés sont en voie d’investigation.