Nurinnisa Öztürk
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı
Atatürk Üniversitesi, Sağlık Araştırma ve Uygulama Merkez Müdürlüğü Tıbbi Biyokimya Laboratuvar Sorumlusu
Özet
Hemodinamik instabilitesi, mental durum değişiklikleri ve solunum yetmezliği olan kritik hastalar, (en sık sepsis ve ARDS tablosuna neden olan pnömoni-COVİD-19) yoğun bakım ünitesinde takip ve tedavi edilmektedir. Klinik biyokimya laboratuvarları kan gazı analizleri, klinik kimya testleri ve inflamatuvar belirteçler ile hastaların monitorizasyonuna katkı sağlamaktadır. Pandemi koşullarının dayattığı yeni normaller ve COVİD-19 salgını hızla yayılırken, CRP, PCT, D-Dimer, nötrofil/lenfosit oranı, LDH, AST, ALT, üre, kreatinin seviyelerindeki artış ve lenfopeni COVİD-19 hastalarında kötü prognoz ile ilişkilendirilmektedir. COVİD-19 hastalarının yönetiminde bu testlerin kullanımı ile yüksek riskli hastalar tanımlanarak hasta takibi ve sağlık bakım kaynaklarının uygun kullanımı sağlanabilmektedir.
Anahtar kelimeler: Yoğun bakım, sepsis, Covid-19, rutin biyokimya testleri
Abstract
Critical patients with hemodynamic instability, mental status changes and respiratory failure (most often sepsis and pneumonia-COVID-19, which causes ARDS) are followed up and treated in intensive care unit. Biochemistry laboratories contribute to the monitoring of patients with blood gas analysis, clinical chemistry tests. As the new normal-conditions and the COVID-19 spreads rapidly, increase in CRP, PCT, D-Dimer, neutrophil/lymphocyte ratio, LDH, AST, ALT, urea, creatinine levels and lymphopenia are associated with poor prognosis in COVID-19 patients. With the use of these tests in the management of COVID-19 patients, high-risk patients can be identified and appropriate use of health care resources can be provided.
Keywords: Intensive care, sepsis, Covid-19, routine biochemistry tests
Yoğun bakım birimlerinde hastalar, en sık sepsis ve ARDS tablosuna neden olan pnömoni olmak üzere, serebrovasküler olay, multi travma, postoperatif amaçlı, GIS kanama, akut renal yetmezlik, kronik obstrüktif akciğer hastalığı alevlenmesi ve menenjit gibi nedenler ile takip ve tedavi edilmektedir. Klinik biyokimya laboratuvarları pH, pO2, pCO2, HCO3 ve laktat gibi kan gazı analizleri, serum elektrolitleri, kalsiyum, fosfor, magnezyum, glukoz, üre, kreatinin, ozmolalite ve karaciğer-böbrek fonksiyon testleri gibi klinik kimya testleri ve ESR, prokalsitonin (PCT) ve C-reaktif protein (CRP) gibi inflamatuar belirteçler ile hastaların monitorizasyonuna katkı sağlıyorlar.
Sepsis için lökositoz (>12000/µL)-lökopeni (<4000/µL), CRP ve PCT (>2 SD) gibi inflamatuar belirteç değerleri, hipoksemi (PaO2/FiO2 <300), hiperlaktatemi (>1 mmol/L) gibi kan gazı analiz sonuçları, kreatinin artışı (>0,5 mg/dL), hiperbilirubinemi (total bilirubin >4 mg/dL) ve hiperglisemi (>140 mg/dL) gibi klinik kimya sonuç değerleri ve INR>1.5 ve aPTZ>60 sn gibi kooagulasyon test sonuç değerleri tanısal kriterler olarak kullanılmaktadır (1). Yine sepsisle ilgili organ yetmezliği değerlendirmesi skorlamasında (SOFA), klinik özelliklerle birlikte PaO2/FIO2, platelet sayısı (PLT), bilirubin ve kreatinin düzeyi gibi biyokimya
laboratuvar sonuçları tanımlanmış aralıklar ile kullanılmaktadır (2). Sepsis tanısı için klinik bulgular heterojen ve belirsiz olup henüz daha kesin tanısal bir test bulunmamaktadır. Bu amaçla en sık ve en fazla araştırılan ve rutin olarak kullanılan belirteç PCT düzeyidir. PCT düzeyi sağlıklı kişilerde tiroid bezinin parafoliküler C hücrelerinden prohormon olarak üretilir. Sistemik belirtileri olan şiddetli enfeksiyonlarda; inflamasyon mediatörleri (İL-1, IL-6 ve TNF⍺. IFN-gamma tarafından uyarılmadığı için viral hastalıklarda yükselmez) ve mikrobial toksinler (bakteri, mantar parazit) ekstratiroidal PCT salınımını uyarırlar. PCT düzeyi, özellikle pnömoni ve sepsis olmak üzere enfeksiyonların tanı-takibinde ve antibiyotik tedavi cevabını izlemek için klinik bulgular ve diğer tanısal parametreler ile birlikte kullanıldığında hassas bir belirteçtir. Son zamanlarda yayımlanan konsensüs ve yayınlarda kritik hastalarda bakteriyel enfeksiyon olasılığını tahmin etmek için kullanılacak PCT klinik karar düzeyleri için, cut-off aralığı şeklinde olmasıdır (3-6).
Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, sepsis teşhisi veya mortalite tahmini için, birçok yeni belirteç; IL-6, solubl ürokinaz plasminojen aktivator reseptör (suPAR), pro-adrenomedullin, presepsin, lipopolisakkarid binding protein, soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells (sTREM) ve serum eNampt ve resistin gibi adipositokinler sepsis tanısı için PCT’ye benzer tanısal istatistik değerlerler ile umut verici belirteçler olarak sunulmuşlardır (7-10). Nötrofil CD 64 ekspresyonu sepsis tanısı için en iyi ROC eğrisi eğri altındaki alan değeri sağlayan laboratuvar parametresi olarak görülmektedir (11,12). Nötrofil CD64 ekspresyonu, mikrobiyal duvar bileşenleri ve interferon gama ve granülosit koloni uyarıcı faktör gibi bazı proinflamatuvar sitokinlerin varlığında hızla artar. Ancak nötrofil CD64 ekspresyonu, pahalı ve analiz ve yorumlanması uzmanlık gerektiren floresan akış sitometresi gerektirmesi ve bir cut-off değerinin olmaması nedeni ile şimdilik rutin olarak değerlendirilmemektedir.
Rutin hayatımızda pandemi koşullarına ve dayattığı yeniliklere hızla uyum sağlarken, SARS-CoV-2 Enfeksiyonu, Koronavirüs 2019- nCoV (COVİD-19) salgını hızla yayılmakta, insan sağlığını olumsuz yönde etkilemekte ve sağlık tesisleri üzerindeki yükü de giderek artmaktadır. COVİD-19 klinik semptomları hafif kırgınlık ve ateşten şiddetli ARDS’ye kadar değişkenlik göstermekte olup, bu durum tanıyı, hasta takibini ve prognoz tahminini karmaşıklaştırmaktadır. Bu subjektif klinik bulguları olan hastaların durumu, kantitatif ölçülebilen değerler sunan biyobelirteçler ile daha güvenli bir şekilde yorumlanabilmektedir.
TC. Sağlık Bakanlığı COVID-19 Enfeksiyonu Rehberi Bilimsel Danışma Kurulu Çalışması (13), klinik olarak tanımlanmış belirli ağır semptom ve bulgular yanında PaO2/FiO2<300, 5 L/dk oksijen tedavisine
rağmen SpO2<% 90 veya PaO2 <70 mmHg, akut böbrek ve akut karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk,
troponin yüksekliği ve laktat düzeyi>2 mmol gibi laboratuvar sonuçları olan COVİD-19 hastalarını, yoğun bakım ihtiyacı açısından değerlendirilmesi gereken hastalar olarak tanımlamıştır.
COVİD-19 enfeksiyonu tanı-takibinde sıklıkla belirlenen laboratuvar bulguları; Lökositoz-lökopeni, nötrofili, lenfopeni, artmış nötrofil/lenfosit oranı, ilerleyen dönemlerde trombositopeni ve hemoglobin düşüklüğü, hiperglisemi, AST, ALT, LDH, CK, troponin, myoglobin, CRP, ESR, ferritin, D-dimer, fibrinojen, IL-6 yüksekliği, hipoalbuminemi, ve normal ya da yükselmiş PCT düzeyleridir (14-16). CRP, PCT, IL-6, D- dimer, nötrofil/lenfosit oranı, LDH, AST, ALT, CK, üre, kreatinin seviyelerindeki artış ve lenfosit ve trombosit sayısındaki düşüş sıklıkla şiddetli COVİD-19 enfeksiyonu olanlarda kötü prognoz ile ilişkilendirilmektedir (15,17-20).
COVID-19 ARDS, sepsis, koagülopati ve ölüm gibi ciddi sonuçlara yol açabilen aşırı bir enflamatuar yanıtla karakterize bir hastalıktır. Kritik hastalarda pıhtılaşma fonksiyonları bozulmakta, tüketim koagülopatisine ve tromboembolik komplikasyonlara yatkınlık görülmektedir. D-dimer düzeylerindeki artış, şiddetli COVID-19 hastalarında pıhtılaşma parametrelerindeki en önemli laboratuvar bulgusudur ve giderek artan değerler kötü prognozu göstermektedir (21,22). Yine COVİD-19 ile ilişkili koagülopati tedavi ve profilaksi kararı için D- dimer düzeyleri kullanılmaktadır (23,24). Bu süreçte D-dimer düzeyini kullanırken, koagülopati süreçlerinde değişik boyutlarda fibrin yıkım ürünleri oluştuğundan ve ölçüm yöntemlerinde kullanılan antikorların bu farklı boyutlardaki yıkım ürünleri ile reaktivitesi farklı olacağı için ölçümler arası farklı sonuçlar olabileceği, sonuçların farklı birim-cut-off değerlerle verildiği ve kullanılan cihazların derin ven trombozu tanısı için spesifitelerinin düşük olmasına dikkat edilmelidir (25,26). COVİD-19 ile ilişkili koagülopatiyi
değerlendirmede fibrinojen düzeyide sık kullanılmakta olup, IL-6 aracılı ve pıhtı oluşumundaki rolüne bağlı olarak yükselir. Geç dönemlerinde akut bir düşüş akut tüketim koagülopatisinin başlangıcına işaret eder ve kötü prognoz göstergesi olabilir. (21,23,27).
Sonuç olarak yoğun bakım hasta takibine önemli katkı sağlayan biyokimya testleri, tüm dünyada hızla yayılan ve önemli sağlık bakım yükü oluşturan COVİD-19 pandemisinde kullanımları daha da artmıştır. Klinik bakım yönetimi algoritmalarının geliştirilmesinde, ağır hastaların belirlenmesinde ve akut hipoksemik solunum yetmezliği ve multiorgan disfonksiyonu gibi virüs kaynaklı akut komplikasyonları belirlemek için de önemli bilgiler sağlarlar.
Kaynaklar
1. Dellinger RP., Levy MM., Rhodes A. ve ark. Surviving Sepsis Guidelines: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock. Crit Care Med. 2013; 41(2): 580-637.
2. Singer M., Deutschman CS., Seymour CW. Ve ark. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016 Feb 23; 315(8): 801–810.
3. Schuetz P, Beishuizen A, Broyles M, et al. Procalcitonin (PCT)-guided antibiotic stewardship: an international experts consensus on optimized clinical use. Clin Chem Lab Med 2019; 57: 1308-18
4. Gregoriano C, Heilmann E, Molitor A, Schuetz P. Role of procalcitonin use in the management of sepsis. J Thorac Dis 2020; 12: S5-S15.
5. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, et al. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013;13: 426-35.
6. Natıonal Instıtute for Health and Care Excellence. Diagnostics Assessment Programme. Diagnosis and monitoring of sepsis: procalcitonin testing (Advıa Centaur Brahms PCT assay, Brahms PCT Sensitive Kryptor assay, Elecsys Brahms PCT assay, Lıaıson Brahms PCT assay and Vıdas Brahms PCT assay) Final scope June 2014
7. Lippi G. Sepsis biomarkers: past, present and future. Clin Chem Lab Med. 2019; 57: 1281-1283.
8. Fan SH, Miller NS, Lee J, Remck DG. Diagnosing sepsis - The role of laboratory medicine. Clin Chim Acta. 2016; 460: 203-10.
9. Karampela I, Christodoulatos GS, Kandr E. Ve ark. Circulating eNampt and resistin as a proinflammatory duet predicting independently mortality in critically ill patients with sepsis: A prospective observational study. Cytokine. 2019 Jul; 119: 62-70.
10. Leli C, Ferranti M, Marrano U ve ark. Diagnostic accuracy of presepsin (sCD14-ST) and procalcitonin for prediction of bacteraemia and bacterial DNAaemia in patients with suspected sepsis. J Med Microbiol. 2016 Aug;65(8):713-719.
11. Lippi G, Montagnana M, Balboni F ve ar. Academy of Emergency Medicine and Care-Society of Clinical Biochemistry and Clinical Molecular Biology consensus recommendations for clinical use of sepsis biomarkers in the emergency department. Emergency Care Journal 2017:13; 6877
12. Li S, Huang X, Chen Z. Neutrophil CD64 expression as a biomarker in the early diagnosis of bacterial infection: a meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases 17 2013: e12–e23
13. TC. Sağlık Bakanlığı. COVID-19 (SARS-cov-2 Enfeksiyonu) Rehberi Bilimsel Danışma Kurulu Çalışması. Ekim 2020
14. Henry BM, Santos de Oliveira MH, Benoit S, Plebania M and Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020; 58(7): 1021–1028
15. Kermali M, Khalsa RK, Pillai K ve ark. The role of biomarkers in diagnosis of COVID-19 – A systematic review. Life Sciences 2020; 254: 117788
16. Ferrari D, Motta A, Strollo M, Banfi G, Locatelli M. Routine blood tests as a potential diagnostic tool for COVID- 19. Clin Chem Lab Med 2020; 58(7): 1095–1099.
17. Biomarkers and outcomes of COVID-19 hospitalisations: systematic review and meta-analysis. BMJ Evid Based Med. 2020; 111536. Online ahead of print
18. Lippi G, Plebani M. Laboratory abnormalities in patients with COVID-2019 infection. Clin Chem Lab Med 2020; 58(7): 1131–1134
19. Hodges G, Pallisgaard J, Olsen AMS ve ark. Association between biomarkers and COVID-19 severity and mortality: a nationwide Danish cohort study. BMJ Open 2020;10: e041295.
20. Güner R, Hasanoğlu İ, Kayaaslan B ve ark. COVID-19 experience of the major pandemic response center in the capital: results of the pandemic’s first month in Turkey. Turk J Med Sci. 2020; 50:1801-1809
21. Han H, Yang L, Liu R ve ark. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020; 58: 1116–1120
22. Miesbach W, Makris M. COVID-19: Coagulopathy, Risk of Thrombosis, and the Rationale for Anticoagulation. Clin Appl Thromb Hemost. 2020; 26: 1076029620938149.
23. Mucha SR, Dugar S, McCrae K ve ark. Update to coagulopathy in COVID-19: Manifestations and management. Cleve Clin J Med. 2020: Online ahead of print.
24. TC. Sağlık Bakanlığı. COVID-19 (SARS-cov-2 Enfeksiyonu). Antisitokin-antiinflamatuar Tedaviler, Koagülopati Yönetimi Bilimsel Danışma Kurulu Çalışması. Kasım 2020.
25. The Johnson ED, Schell JC, Rodgers GM. D-dimer assay. Am J Hematol. 2019; 94(7): 833-839.
26. Noyan T. Klinik Tanı ve Laboratuvar Pratiğinde D-dimer Testi. Türk Klinik Biyokimya Derg 2012; 10(1): 35-40. 27. Friedrich MS, Studt JD, Braun J, Spahn DR, Kaserer A Coronavirus-induced coagulopathy during the course of
disease. PLoS One. 2020; 15: e0243409.
Nurinnnisa Öztürk
Orcid No: 0000-0002-7746-2700 E posta: nurinnisa.ozturk@gmail.com