KORELASYONLARI
Çiğdem Yücel1, Gönül Erden1, Fatma Meriç Yılmaz2, Sevilay Sezer1, Esin Çalcı1, Yüksel
Koca1
1Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye 2Yıldırım Beyazıt Üniversitesi, Ankara, Türkiye
Amaç: Kolorektal kanser ülkemizde ve Dünyada en sık rastlanan kanser türlerinden biridir. Günümüzde
kolorektal kanserde en yaygın olarak kullanılan tümör belirteci CEA’dır. Yapılan çalışmalar IGF-I’in mitojenik aktivitesine bağlı olarak birçok tümör tipinde rol aldığı gösterilmiştir. En yaygın IGFBP olan IGFBP3’ün IGF-I aktivitesini azalttığı daha önce yapılan çalışmalarla saptanmıştır. Son zamanlarda yapılan çalışmalar, bu faktörleri ayrı ayrı değerlendirmektense IGF-I/IGFBP oranlarının hastalık progresyonunun daha iyi tahmincisi olduğunu savunmaktadır. Bu çalışmanın amacı, kolorektal kanserli hastalarda IGF-I/IGFBP-3 oranları ve bu peptidlerin yaygın kullanılan tümör belirteci CEA ile korelasyonlarını tespit etmektir.
Yöntem: Çalışmaya 55 kolorektal kanser hastası ve 35 kontrol grubu birey dahil edilmiştir. Serum CEA,
IGF-I and IGFBP-3 düzeyleri kemilüminesans yöntem ile ölçülmüştür. Gruplar arası fark ve korelasyon çalışmaları istatistikleri yapılmıştır.
Bulgular: Kolorektal kanserli hastalarda kontrol grubuna göre IGF-I seviyeleri artmış, IGFBP-3 seviyeleri
ise düşmüştür. Hasta ve kontrol grupları arasında serum IGF-I/IGFBP-3 düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmıştır (p< 0.05). Yapılan korelasyon ve regresyon analizi sonucunda CEA ve IGF-I düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı olan orta derecede pozitif bir korelasyon bulunmuştur ( r = 0,533, p =0,001). Yine serum CEA ve IGFBP3 düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı olan negatif bir korelasyon bulunmuştur ( r = - 0,573, p = 0,001).
Sonuç: Bu çalışmada kolorektal kanserli hastalarda IGF-1 seviyelerinin anlamlı derecede yüksek olduğu
saptanmıştır. Yine kolorektal kanserli hastalarda IGFBP-3 seviyelerinin kontrol gruba kıyasla anlamlı derecede düşük olduğu ve bu hastaların IGF-1/IGFBP-3 oranlarının da arttığı gösterilmiştir. IGF-1 ve IGFBP-3 seviyeleri rutinde kullanılmakta olan CEA belirteci ile de sırasıyla orta derecede anlamlı pozitif ve negatif korelasyon göstermiştir. Tüm bu bilgiler; ileride yapılacak geniş ve kapsamlı çalışmalar ile desteklenir ise CEA ile birlikte IGF-1 ve IGFBP-3 seviyelerinin de kolorektal kanserli hastaların takibinde kullanılması yolunda bir teklif öne sürebilir.
Anahtar Kelimeler: kolorektal kanser, karsinoembriyonik antijen, IGF-I, IGFBP-3 Abstract
Background: Colorectal cancer is one of the most frequently seen cancers worldwide. Currently, CEA is the
most commonly used tumor marker in colorectal cancer. The changes in IGF/IGFBP equilibrium is known to cause carcinogenesis.
Objective: In this study, we aimed to monitor IGF-I/IGFBP-3 levels, the changes in IGF-I/IGFBP-3 ratio
and correlations of the levels of these peptides with the common marker CEA.
Methods: 55 colorectal cancer patients and 35 control group patients are included in the study. Serum CEA,
Results: In colorectal cancer patients, IGF-I levels found to be increased, IGFBP-3 levels decreased and
IGF-I/IGFBP-3 ratio was increased; when compared to control group (p<0,05). A moderately significant correlation was found between the conventional tumor marker CEA and IGF-I and IGF-BP3 ( r=0,533 and r=-0,573 respectively).
Conclusions: IGF-I/IGFBP-3 ratio among with CEA can be a useful marker in follow-up of colorectal
cancer patients.
Keywords: Colorectal cancer, carcinoembryonic antigen, IGF-I, IGFBP-3 Giriş
Kolorektal kanser, akciğer kanseri ve meme kanserini takiben en sık görülen kanserler arasında 3.sırada yer almaktadır (1). Kolorektal kanser tedavi ve takibinde çeşitli laboratuvar tetkiklerinden faydalanılmakta olup en yaygın olarak kullanılan tümör belirteci Karsino Embriyonik Antijen (CEA)’dir (2).
IGF-I, büyüme hormonunun (GH) büyümeyi uyarıcı etkilerini yönlendirmektedir. Bugüne kadar yapılan birçok çalışmada IGF-I, IGF-II ve IGF-IR seviyelerinin glioblastoma, nöroblastoma, meningioma, medulloblastoma gibi malignitelerin yanı sıra meme, GIS, kolorektal, pankreas ve over CA vakalarında da yükseldiği saptanmıştır(3,4).
IGFBP-3 dolaşımda Serbest IGF-I düzeyini kontrol etmekte, fazla miktardaki IGF-I’i bağlayarak etkilerini önlemekte ve IGF-I’in yarı ömrünü uzatmaktadır. Yakın zamanda yapılmış epidemiyolojik çalışmalarda düşük serum IGFBP-3 düzeyinin meme, prostat ve kolorektal kanserleri için negatif risk faktörü olduğu ortaya konmuştur (5).
Son zamanlarda yapılan çalışmalar, IGF-I/IGFBP oranlarının hastalık progresyonunun daha iyi tahmincisi olduğunu savunmaktadır. Farklı seviye ve farklı modellerde IGF/IGFBP dengesindeki değişimlerin karsino- geneze sebep olduğu gösterilmiştir. Yine son yıllarda IGF-I/ IGFBP3 oranının çeşitli kanser türlerinde yaygın olarak kullanılan tümör belirteçleri ile paralel kullanımı konusunda korelasyon çalışmaları yapılmıştır (6,7). Biz de bu çalışmada; kolorektal kanserli hastalarda IGF-I, IGFBP-3 seviyelerini ve bunun yanı sıra IGF- I/IGFBP-3 oranındaki değişimleri saptamayı hedefledik. Bunun yanı sıra, kolorektal kanser takibinde en yaygın kullanılan tümör belirteci olan CEA ile bu peptidlerin seviyeleri arasındaki korelasyonun düzeyini saptamayı amaçladık.
Gereç ve Yöntemler
Çalışmaya Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesine başvuran, kolorektal kanser tanısı almış, ancak daha önce anti-kanser tedavi görmemiş, opere olmamış, kolorektal kanser dışında bilinen herhangi bir malignitesi ve başka kronik hastalığı olmayan 55 kolorektal kanser hastası ile 35 sağlıklı kontrol grubu birey dahil edilmiştir. Örnekler toplandıktan sonra elde edilen sera, -80 °C’de analiz zamanına kadar saklanmıştır. Tüm örneklerin serum CEA düzeylerinin ölçümü Beckman Coulter UniCel® DxI 800 Immunoassay System cihazlarında kemiluminesan yöntem kullanılarak yapılmıştır. Serum IGF-1 ve IGFBP3 düzeyleri ise Siemens Immulite 1000 cihazında kemiluminesan immünometrik yöntemle ölçülmüştür. İstatistiksel analizler SPSS 15.0 programı ile yapılmış, p<0.05 tüm testler için istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir.
Bulgular
Hasta ve kontrol gruplarının yaş ve cinsiyet dağılımları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Hasta grubunda CEA ve IGF-I düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p< 0.05). IGFBP-3 düzeyleri hasta grubunda kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük bulunmuş olup, IGF-I/IGFBP-3 oranı ise hasta grubunda anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p< 0.05). Çalışma parametrelerinin gruplar arası karşılaştırması Tablo 1 de özetlenmiş ve tüm değişkenler için Box-Whiskar grafikleri Şekil 1’de verilmiştir.
Hasta grubunda serum CEA ve IGF-I düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı olan orta derecede pozitif bir korelasyon bulunmuştur (r = 0,533, p =0,001). Hasta grubunda serum CEA ve IGFBP-3 dağılımında yüksek uç değerlere sahip 5 örnek dışlandığı zaman serum CEA ve IGFBP-3 düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı olan negatif bir korelasyon bulunmuştur ( r = - 0,573, p = 0,001).
Tartışma
Yakın zamanda meme, prostat, özafagus, akciğer ve kolorektal kanser hastalarında IGF-I seviyelerinin arttığını ve bununda karsinogenezisi tetikleyen bir faktör olduğunu bildiren çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Çalışmamızda da diğer çalışmalar ile uyumlu olarak hasta ve kontrol grubu IGF-I seviyeleri bakımından aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmıştır. Karsinogenezisde IGFBP seviyeleri azaldıkça serbest IGF-I düzeyi artmakta ve reseptörüne bağlanarak reseptörü uyarabilmektedir. Çeşitli kanser türlerinde IGFBP-3 seviyeleri de incelenmiştir. Yaptığımız analizler sonucunda hasta grubunun IGFBP-3 seviyelerinin kontrol grubuna göre anlamlı derecede düşük olduğu saptanmıştır. Bu da IGFBP-3 seviyelerinin azaldığını ve bunun da gerek IGF bağımlı gerekse IGF bağımsız şekilde kanser riskini arttırdığı teorisini destekler niteliktedir (8,9).
Son yıllarda yapılan pek çok çalışmada ayrı ayrı IGF-I ve IGFBP-3 seviyesi bakmaktansa IGF-I/ IGFBP-3 oranının incelenmesi yoluna gidilmiştir. Tüm bunları baz alarak yapılan pek çok çalışmada; prostat, meme, endometrium, kolon kanseri olguları incelenmiş ve hepsinde IGF-I/ IGFBP-3 oranı artmış olarak saptanmıştır (161,173,191,192). Çalışma sonuçlarınız da bu verileri destekler nitelikte çıkmıştır. Çalışmamızda yine CEA ile IGF-I ve IGFBP-3 seviyeleri arasında orta derecede anlamlı korelasyon bulunması da bu belirteçlerin hasta grubunda gösterdiği değişimlerin, rutin kullanılan tümör belirteci CEA ile paralel değişimi olduğunu göstermektedir (10,11).
Sonuç
Bu çalışmada; kolorektal kanserli hastalarda serum IGF-I seviyelerinin arttığı, serum IGFBP-3 seviyelerinin düştüğü, ve serbest IGF-I ifadesi kabul edilen IGF-I/ IGFBP-3 oranının arttığı görülmüştür. Kolorektal kanser tedavi ve takibinde en yaygın kullanılan tümör belirteci olan CEA ile de IGF-I ve IGFBP-3 seviyeleri arasında orta derecede anlamlı korelasyon saptanmıştır. IGF-I ve IGFBP-3 seviyeleri kolorektal kanser takibinde CEA ile birlikte tümör belirteci olarak kullanılabilir. Ancak klinikte yaygın kullanıma geçmesi için büyük ve kapsamlı çalışmalar ile bu bulguların doğrulanması gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Rosai J. Gastrointestinal Tract, Large Bowel. “Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology” Volume 1 (Ed. Rosai J.), 9th edition, Edinburgh, 2004
2. Benchimol S, Fuks A, Jothy S, et al. Carcinoembryonic antigen, a human tumor marker, functions as an
intercellular adhesion molecule Cell 1989; 57(2): 327-334
3. Kurmasheva RT, Houghton PJ. IGF-I mediated survival pathways in normal and malignant cells. Biochim Biophys Acta 2006;1766:1-22
4. Kooijman R. Regulation of apoptosis by insulin-like growth factor (IGF) I. Cytokine Growth Factor Rev
2006;17:305-323
5. Rosenzweig SA. What’s new in the IGF-binding proteins? Growth Horm IGF Res 2004;14: 329-336
6. O. Yılmaz, A. Eroğlu, E. Dağ, N. Karaoglanoglu. Serum levels of IGF-I and IGFBP-III and their relation with carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen 19-9 in cases of esophageal cancer. Int J Clin pract 2006; 60 (12): 1604-1608
7. Ma J, Pollack MN, Giovannucci E, Chan JM, Tao Y, Hennekens CH, Stampfer MJ. Prospective study of colorectal cancer risk in men and plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-I and IGF-binding protein-3. J Natl Cancer Inst 1999; 91:620–625
8. Laura Baglietto,1,2 Dallas R. English,1,2 John L. Hopper,2 Howard A. Morris,3Wayne D. Tilley,3,4 and Graham G. Giles1,2. Circulating Insulin-Like Growth Factor-I and Binding Protein-3 and the Risk of Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(4). April 2007
9. Rozlyn A. Krajcik,1 Nancy D. Borofsky, Stephen Massardo, and Norman Orentreich. Insulin-like Growth Factor I (IGF-I), IGF-binding Proteins, and Breast Cancer. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention Vol. 11, 1566– 1573, December 2002
10. Jing Ma, Michael N. Pollak, Edward Giovannucci, June M. Chan, Yuzhen Tao, Charles H. Hennekens, Meir J. Stampfer. Prospective Study of Colorectal Cancer Risk in Men and Plasma Levels of Insulin-Like Growth Factor (IGF)-I and IGF-Binding Protein-3. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 91, No. 7, April 7, 1999
11. Troisi RJ, Freedman AN, Devesa SS. 1999. Incidence of colorectal carcinoma in the U.S.: an update of trends by gender, race, age, subsite, and stage, 1975–1994. Cancer 85:1670–1676.
Tablo 1. Hasta ve kontrol gruplarının serum CEA, serum IGF-I ve serum IGFBP3 düzeyleri
Hasta Kontrol (n= 55) (n= 35) P Yaş 59,4 ± 12,06 55,1 ± 10,05 0,085 Cinsiyet % (K/E) 36,4/63,6 40/60 0,945 CEA düzeyi(ng/mL) 148,1 ± 66,5 1,1 ± 0,4 0,000 IGF-I düzeyi(ng/L) 102,5 ± 64,0 32,8 ± 10,1 0,000 IGFBP3düzeyi (ng/ml) 1,9 ± 0,4 3,0 ± 0,84 0,001
IGF-I/ IGFBP3 oranı 58,0 ± 23, 5 11,1 ± 4,34 0,001