VERİ ANALİZİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR Analizin Araştırma Başında Tanımlanması

Klinik araştırma düzenlenirken, derlenen verilerin sonuç değişkenine ve deneyin amacına göre nasıl analiz edileceği ve analiz prensipleri, eksik veri ve aşırı değerler de dikkate alınarak açık ve detaylı biçimde protokolde belirtilmelidir. Analiz planı ara analizde yeniden gözden geçirilerek gerek varsa düzeltmeler

yapılmalıdır ve yapılan değişiklikler ve nedenleri protokole eklenmelidir.

Ara analizde planın uygulanabilirliği körleme olarak çalışılmalı ve ara analizi yapan biyoistatistik uzmanı daha önce körlemesiz çalışmaya katılmışsa ara analize katılmamalıdır.

Araştırma raporunda yapılan analiz ve prensipleri açık biçimde okuyucuya anlatılmalıdır. Şu hususlar özenle belirtilmelidir:

 Analize dahil edilecek gruplar; tüm denekleri içeren grup (full analysis set) ve tüm denekler grubu içinde protokole daha iyi uyum sağlayanlar grubu (per protokol set),

 Eksik veri ve aşırı değerler olduğunda yapılacak işlemler,  Veri dönüşümleri ve yöntemleri,

 Veriyi denetleme, kodlama ve hatalardan arındırma (temizleme) işlemleri,

 Birincil ve ikincil değişkenlere uygulanacak biyoistatistik yöntemler:

 Tahmin yöntemleri,  Güven aralıkları,

 Tip I ve Tip II hata düzeyleri,

 Hipotez testleri: Kullanılacak uygun yöntemler, hipotezlerin yönü, yanılma olasılıkları,

 Diğer analiz yöntemleri: Neden-sonuç ilişkileri, varyans analizi, regresyon analizi, çok değişkenli analizler gibi,  Kullanılacak paket programlar.

Bunun yanında protokolde, değişkenler arası ilişkilerin nasıl inceleneceği, çalışma sonucunu etkileyeceği düşünülen bireysel karakteristikler ve analizle ilgili tüm diğer ayrıntılar, kullanılacak paket programlar ya da özel yazılımlar ayrıntılı olarak açıklanmalıdır.

Ara analizde yukarıda belirtilen yöntemlerde bazı değişikliklerin yapılması öngörülürse gerekçesi ile birlikte ara rapora eklenmelidir.

Eksik Veri

Eksik veri klinik deneylerde potansiyel yanlılık kaynağıdır. Protokolde veri derleme ve yönetimi ile ilgili yazılı hususların tümüyle yerine getirilmesi için gerekli tüm önlemler alınmalıdır. Buna rağmen her deneyde çeşitli nedenlerle eksik veri ile karşılaşmak olasıdır. Eksik veri durumunda yapılacak işlemler protokolde belirtilmelidir.

Aşırı Değerler

Aşırı değerler diğer değerlerden uzakta olan az sayıda değer(ler) olarak tanımlanabilir. Aşırı değerlerin düzeltilmesi için kullanılan bazı biyoistatistiksel yöntemler vardır.

Protokolde aşırı değerlere nasıl bir işlem uygulanacağı belirtilmelidir. Ara analizden elde edilecek bazı ipuçları gerekli değişiklikler için yol gösterici olabilir.

Veri Dönüşümleri

Temel değişkenlere uygulanacak veri dönüşümleri için belirli yöntemler (örneğin; karekök dönüşümü, logaritmik dönüşüm ve diğer dönüşümler) vardır. Dönüşümün temel amacı, veriyi kullanılacak biyoistatistiksel yöntemin varsayımlarını yerine getirecek biçime sokmaktır. Hangi dönüşüm yönteminin hangi durumda uygulanacağı biyoistatistik kitaplarında bulunmaktadır. Protokolde veri dönüşümleri ile ilgili ayrıntılı bilgi verilmelidir.

Güvenlik ve Tolere Edilebilirliğin Değerlendirilmesi

Güvenlik ve tolere edilebilirlik değerlendirmeleri klinik deneylerde önemli bir işlemdir. Araştırmanın erken aşamasında bu değerlendirme genelde açıklayıcı (keşifsel) tiptedir ve sadece toksisite için yapılır.

İleri aşamalardaki güvenlik ve tolere edilebilirlik değerlendirmeleri ise kontrol grubu kullanılan ve denekleri rastgele atanan deneylerle büyük örneklemler üzerinden çalışılarak yapılır. Bu aşamada potansiyel ters etkiler de aranır.

Ciddi ters etkilerin görülmesi ve buna bağlı olarak da çalışmanın durdurulması ile ilgili veriler çok önemlidir. Ters etkinin tipi, şiddeti, başlama zamanı ve devam etme süresi ile ilgili veriler mutlaka

derlenmeli ve mutlaka kayıt altına alınmalıdır. Denenen ilaca ait olsun ya da olmasın tüm görülen ters etkiler rapor edilmelidir. Klinik deney boyunca veri derleme ve değerlendirme için standart ve değişmez yöntemlerin kullanılması, değişik deneylerden elde edilen verilerin birleştirilmesi için gereklidir. Sık görülen ters olaylarla ilgili sözlüğün kullanılması da özellikle önemlidir.

Güvenlik ve tolere edilebilirlik değerlendirmesi için kullanılacak denekler seti "denenen ilacın en az bir kez uygulandığı denekler seti" olarak tanımlanır.

Güvenlik ve tolere edilebilirlik değerlendirmesi gerektiğinde toplumun alt grupları için örneğin; kadınlar, yaşlılar, ağır hastalar ve denenen ilaçla birlikte başka ilacı alanlar için de yapılabilir. Ters etki sıklığı (insidansı), görülen ters etki sayısının risk altındaki denek sayısına bölünmesi ile hesaplanır. Bazı durumlarda paydaya denek sayısı yerine kişi-yıl konabilir. Protokolde insidansın hangi amaçla; risk tahmini için mi, yoksa grupları karşılaştırmak için mi hesaplandığı belirtilmelidir. Uzun soluklu araştırmalarda bu daha da önemlidir çünkü araştırmadan ayrılanlar ve ölenler olacaktır. Bu tür araştırmalarda yaşam analizi kullanmak daha uygundur.

Ters etkiler acil bir durum yaratıyorsa ya da tedavi öncesine göre daha kötü bir seyir izliyorsa dikkate alınmalıdır. Eğer semptomlar ciddi değilse ters etkilerin dikkate alınmaması önerilmektedir. Biyoistatistiksel Değerlendirme

Klinik deneylerin çoğunda güvenlik ve tolere edilebilirlik özellikleri tanımlayıcı biyoistatistiksel yöntemlerle, genellikle, güven aralığı hesaplaması ile değerlendirilir. Grafik yöntemi de değerli bir yaklaşımdır. Bunun yanında karşılaştırmalar için önemlilik testleri de kullanılabilir.

Protokol İhlalleri/Sapmalar

Deney yürütülürken her işlemin protokolde belirtildiği biçimde yapılması zorunludur. Ancak, elde olmayan nedenlerle protokolden bazı sapmaların olması her zaman beklenmelidir. Protokolden sapmalar birçok nedenle oluşabilir.

 Bazı deneklerin araştırmadan önce çalışmaya alınma kriterlerine uydukları halde, deney yürütülürken istenen kriterleri taşımadıklarının anlaşılması (örneğin, inoperable olması) nedeniyle araştırma dışı bırakılmaları,

 Yukarıdaki durumun grupların eşitliğini bozması ve grupları karşılaştırılamaz duruma getirmesi,

 Deneklerin kendilerinden istenenleri yapmamaları,

 Deneklerin ilaç almayı unutmaları, az ya da çok dozda almaları, ilacın yanında başka ilaçları almaları.

Protokolden olabilecek tüm sapmalar dikkate alınmalı ve bunlar hakkında raporda ayrıntılı bilgi verilmelidir.

Protokol ihlalleri veri analizini de etkiler. Analizde ya “intent to treat” ya da “per protokol” analizi uygulanır. Intent to treat analizi araştırma dışı kalan tüm bireyleri analize katar.. Per protokol analizi ise, araştırma dışı kalanları analize dahil etmez.

Intent to treat analizinde gruplardaki denekler homojen olmadığından karşılaştırmada güç kaybına neden olabilir. Per protokol analizinde ise protokol ihlali yapanlar dışarıda bırakıldığı için denek sayısı azalır. Bu nedenle bir güç kaybına neden olabilir. Diğer taraftan rastgelelik bozulduğundan yanlılığa neden olabilir. Şu örneği inceleyelim:

45 hastanın bir ilacın 3 değişik dozuna (düşük, yüksek ve kontrol) rastgele atanmış olduğunu varsayalım. Bu hastalardan 19 tanesinin yan etki nedeniyle araştırmayı bıraktığını ve sonuçların aşağıda verilldiği gibi olduğunu varsayalım:

Klinik Değerlendirme Düşük Doz Yüksek Doz Kontrol Grubu

Çok etkili 2 4 3 Etkili 4 1 3 Etkisiz 3 1 5 Toplam 9 6 11 Araştırma dışı kalan 6 9 4 Toplam İncelenen 15 15 15

Tablodaki bulgulara göre araştırma dışı kalanların rastgele dağılmadığı gözlenmektedir. Yüksek dozda daha fazla sayıdadırlar.

Klinik değerlendirmeye göre "çok etkili" satırını dikkate alarak etkinlik yüzdelerini her iki yönteme göre analiz edelim ve sonuçları yorumlamaya çalışalım:

Per protokol ( araştırma dışı kalanlar analize alınmadı):

Düşük doz: : 2/9 = 0.22

Yüksek doz: : 4/6 = 0.67

Kontrol: : 3/11= 0.27

Yorum: Yüksek doz %67 etkinlik oranına sahiptir. Intent to treat (bütün hastalar analize alındı):

Düşük doz : 2/15 = 0.13

Yüksek doz : 4/15 = 0.27

Kontrol : 3/15 = 0.20

Yorum: Yüksek doz %27 etkinlik oranına sahiptir. Araştırma dışı kalanlar analize alınmazsa (per protokol) yüksek doz %67 oranında etkili gibi görünmekte iken, araştırma dışı kalanlar da analize dahil edilince (intent to treat) yüksek dozun etkisi %27’ye inmektedir. Dikkate alınması gereken oran %27 olmalıdır.

16