ÖZET
Sistemik etkili ilaçlardan beklenen terapötik cevab›n elde edilip edilemeyece¤i biyoyararlan›m çal›flmalar› ile saptan›r.
Gerek yeni, gerekse jenerik ilaçlar›n gelifltirilmesinde önemli olan biyoyararlan›m, absolu ve relatif biyoyararlan›m olmak üze- re iki farkl› flekilde araflt›r›labilir ve bu iki kavram bize etkin madde ve onu içeren preparat hakk›nda farkl› bilgiler aktar›r. Far- masötik eflde¤er preparatlar›n relatif biyoyararlan›mlar› farkl›l›k göstermiyorsa “biyoeflde¤er” olarak tan›mlan›rlar. Karfl›lafl- t›rmada kullan›lan bafll›ca parametreler, e¤ri alt› alan›, maksimum kan konsantrasyonu, maksimum kan konsantrasyonuna ulaflma süresi, idrarla at›lan kümülatif miktar ve idrarla at›lma h›zlar›d›r. Preparatlar›n biyoyararlan›m›nda baflta etkin mad- denin çözünürlük ve permeabilitesi olmak üzere birçok farmasötik faktör etkilidir.
Anahtar sözcükler: biyoeflde¤erlik, biyoyararlan›m, farmasötik faktörler SUMMARY
Why Is Bioavailability Important in Therapy ?
Bioavailability studies help us to find out whether the systemically active drugs will show the therapeutic response due.
Bioavailability is an important concept in developing new drugs as well as generic drugs and can be expressed as absolute bi- oavailability and relative bioavailability. These two expressions give us different informations about the active substance and the dosage form. Pharmaceutically equivalent drugs, which do have similar relative bioavailabilities are called “bioequiva- lent”. The main parameters used for comparing are, “area under the curve, maximum blood concentration, time to reach ma- ximum blood concentration, cumulative amount excreted in urine and rate of urinary excretion”. Many pharmaceutical fac- tors, primarily the solubility and permeability of the active substance affect bioavailability of the dosage forms.
Keywords: bioavailability, bioequivalency, pharmaceutical factors
Biyofarmasi ve farmakokinetik bilimi aç›- s›ndan biyoyararlan›m önemli bir kavramd›r, çünkü biyofarmasi etkin maddelerin etkisinin preparat özelliklerine ba¤l› olarak gösterdi¤i de¤iflimler ile ilgilenir ve bu kapsamda ilaç ge- lifltirmede kullan›lan her madde ve prosesin özellikleri ve bunlar›n biyoyararlan›m üzerin- deki etkilerini inceler. Sistemik etkili ilaçlardan beklenen terapötik cevab›n elde edilip edileme- yece¤i bu parametre ile ölçülür, dolay›s›yla ge-
rek yeni ilaçlar›n gerekse jenerik ilaçlar›n gelifl- tirilmesinde biyoyararlan›m çal›flmalar› önemli- dir(8).
Biyoyararlan›m bir etkin maddenin farma- sötik dozaj fleklinden (iv d›fl›nda) kan dolafl›m›- na geçifl h›z ve oran›d›r. Bu tan›ma göre iv yolla verilen enjeksiyonluk preparatlar›n biyoyararla- n›m› % 100’dür. Di¤er uygulama yollar›nda, ör- ne¤in p.o. yolda de¤iflik nedenlerle kay›plar or- taya ç›kabilir (fiekil 1).
B‹YOYARARLANIM TEDAV‹DE NEDEN ÖNEML‹D‹R ?
Betül DORTUNÇ
Marmara Üniversitesi Eczac›l›k Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dal›, Haydarpafla, ‹STANBUL
Yaz›flma adresi: Betül Dortunç. Marmara Üniversitesi Eczac›l›k Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dal›, Haydarpafla,
‹STANBUL Tel.: (0212) 454 76 00 e-posta: bdortunc@hotmail.com
Al›nd›¤› tarih: 09.07.2007, revizyon kabulü:12.07.2007
* 22. ANKEM Antibiyotik ve Kemoterapi Kongresi’nde Kahvalt›l› ‹nteraktif Oturum 8 sunular›ndan (29 Nisan-03 May›s 2007, Antalya)
Biyoyararlan›m absolu biyoyararlan›m ve relatif biyoyararlan›m olmak üzere iki farkl› fle- kilde araflt›r›labilir ve bu iki kavram bize etkin madde ve onu içeren preparat hakk›nda farkl›
bilgiler aktar›r (fiekil 2).
Absolu biyoyararlan›m: Absolu biyoyarar- lan›m çal›flmas›nda test edilecek preparat›n iv yolla verilen, yani tan›ma göre absorpsiyonu % 100 olan referans preparata göre ne oranda absorp- land›¤› ifade edilir; h›z karfl›laflt›rmas› çok önemli de¤ildir. Preparattaki etkin maddenin fi- zikokimyasal özellikleri belirleyici olur. Prepa-
rat›n verildi¤i yolda etkin maddenin absorplan- ma özelli¤i, ilk geçifl etkisine u¤ray›p u¤rama- mas›, metabolizmas›, ayr›ca hastal›k ve p.o. yol- da besin etkileri absolu biyoyararlan›m oran›na yans›r.
Relatif biyoyararlan›m: Relatif biyoyarar- lan›mda ise test edilecek preparat ayn› yolla ve- rilen bir standart preparat ile karfl›laflt›r›l›r. Bu durumda optimal bir standart, örne¤in çözelti kullan›l›r. Test edilen preparat ile referans pre- parat ayn› yoldan uyguland›klar› için ilk geçifl etkisi vb etkilerin sonucu oluflan kay›plar her iki preparat için benzer oranlarda olur. E¤er bu iki preparat›n biyoyararlan›mlar› farkl› bulunursa bu farmasötik teknolojik nedenlerle ortaya ç›k- m›fl demektir, örne¤in etkin maddenin prepa- rattan serbestleflmesi, yard›mc› maddeler, yön- tem, k›sacas› farmasötik “know how” taraf›n- dan belirlenmifl demektir. Sonuç olarak test pre- parat›n›n formülasyonunun tedavi aç›s›ndan uygun olup olmad›¤› anlafl›l›r (fiekil 3)(7).
E¤er test ve referans preparatlar› ayn› mo- lar dozda verilen farmasötik eflde¤er preparat- lar ise, yani ayn› veya k›yaslanabilir standartla- ra uyan, ayn› etkin madde veya maddeleri ayn›
miktarlarda içeren, ayn› yolla uygulanan, ayn›
farmasötik dozaj fleklindeki preparatlar ise ve elde edilen verilere göre biyoyararlan›mlar›
in vivo çözünme
absorpsiyon ilk geçifl etkisi
etkin madde tablette - sindirim
sisteminde
Biyoyararlan›m
etkin madde çözünmüfl sindirim
sisteminde
barsak duvar›
karaci¤er plazma
idrar (de¤iflmemifl
halde)
metabolizma
genel dolafl›m ilk geçifl
metabolizmas›
çözünmemifl etkin madde
absorplanmam›fl etkin madde
sindirim sisteminde kimyasal veya enzimatik
bozunma
fiekil 1: Oral yolla ilaç uygulanmas›nda biyoyararlan›m›n olas› düflme nedenleri(6).
Biyoyararlan›m
Etkin maddenin fizikokimyasal özellikleri
Absorpsiyon, ilk geçifl etkisi
Etkili faktörler:
- tatbik yolu - hastal›k - besin - metabolizma
Preparattan etkin madde sal›m›
Etkili faktörler:
- yard›mc› maddeler - yöntem
- haz›rlama - depolama absolu relatif
biyoeflde¤erlik
fiekil 2: Absolu ve relatif biyoyararlan›m(6).
farkl›l›k göstermiyorsa bu preparatlar “biyoefl- de¤er” olarak tan›mlan›rlar.
Biyoyararlan›m çal›flmalar›nda preparatla- r›n benzer veya farkl› olduklar› absorpsiyon h›z ve dereceleri karfl›laflt›r›larak de¤erlendirilir.
‹lac›n uygulanmas›ndan sonra belli zaman ara- l›klar›nda al›nan kan numunelerinde etkin mad- de konsantrasyonu saptan›r ve zamana karfl›
grafi¤e geçirilir veya zamana karfl› idrarla at›lan kümülatif miktarlar tayin edilir ve grafi¤e geçi- rilir (fiekil 4).
Elde edilen bu profillerden karfl›laflt›rma- da ve de¤erlendirmede kullan›lacak farmakoki- netik parametreler bulunur:
• E¤ri alt› alan› (AUC 0-t, AUC 0-•)
• Maksimum kan konsantrasyonu (Cmaks)
• Maksimum kan konsantrasyonuna ulaflma süresi (tmaks)
• ‹drarla at›lan kümülatif miktar (Aet, Ae•)
• ‹drarla at›lma h›zlar› (Δ Ae/Δt)
bafll›ca parametrelerdir, ancak farkl› yaklafl›m- lar da olabilir ve
• Plazma ilaç konsantrasyonu yar›lanma sü- resi (t 1/2)
• Ortalama kal›fl süresi (MRT) gibi ilave parametreler de kullan›labilir.
Biyoeflde¤erlik için kabul edilebilir s›n›r
% 80-125 relatif biyoyararlan›m olmas›d›r. Li- mitlerin bu flekilde seçilmesinin üç sebebi var- d›r:
• Etkin madde miktar›n›n ± % 20 sapmas›, çok dik doz-etki e¤rileri d›fl›nda, terapötik aç›dan önemli bir rol oynamaz.
• Kan seviyeleri ve idrarla at›lan miktarlarda görülen biyolojik sapmalar yüksek oldu-
¤undan % 20’den düflük biyoyararlan›m farklar› istatiksel olarak anlaml› say›lmaz.
• Hastalarda a¤›rl›k ve da¤›l›m hacmi aç›s›n- dan yaklafl›k ± % 20 fark görülür.
Biyoyararlan›m sorunu olmayaca¤› düflü- nülen ilaçlar için bu çal›flmalardan vazgeçilebi- lir. Vazgeçme biyofarmasötik s›n›fland›rma sis- temi (BCS) esas›na dayand›r›l›r, bu sisteme göre ilaçlar 4 gruba ayr›l›r (fiekil 5)(2,3).
fiekil 5’den de anlafl›ld›¤› gibi etkin mad- denin çözünürlük ve permeabilite özellikleri bir preparat›n biyoyararlan›m›nda belirleyici ola- bilmektedir, ayn› flekilde etkili baflka farmasötik faktörler de söz konusudur:
• Etkin madde özellikleri
• Çözünürlük ve çözünme h›z›
• partikül büyüklü¤ü
• kristal/amorf flekil
• polimorfizm
• hidrate / anhidr flekil
• Y/S da¤›l›m katsay›s›
• iyonlaflma derecesi / pKa de¤eri
fiekil 4: Kan konsantrasyonu-zaman e¤risi ve bafll›ca paramet- reler.
fiekil 5: Biyofarmasötik s›n›fland›rma sistemi (FDA)(2). Etkin madde
Çözünürlük
Permeabilite
Preparat Çözünme h›z›
Yüksek Düflük
Yüksek Düflük
Çok h›zl›
H›zl›
Yavafl fiekil 3: Ayn› antihistaminik etkin maddeyi içeren 2 ticari ürü-
nün in-vitro çözünme h›z› profilleri(7).
Zaman (saat)
A
B
Çözünen%
AUC
zaman t maks
C maks
kankonsanrasyonu
• tuz / ester / kompleks / önilaç / kat›
dispersiyon / ötektik kar›fl›m flekilleri
• geçimsizlik / stabilite
• Preparat özellikleri
• Preparat flekli
• Yard›mc› madde özellikleri
• Formülasyon
• Üretim prosesleri
• Ambalaj
• Depolama
Tüm bu faktörlerin biyoyararlan›m ve bi- yoeflde¤erlik üzerindeki etkilerinin önemi ve boyutlar›na ait literatürde kay›tl› olan çok say›- daki çal›flmalardan baz› örnekler afla¤›da göste- rilmifltir (fiekil 6-9).
KAYNAKLAR
1. Dubey V, Mishra D, Asthana A, Jain NK: Trans- dermal delivery of a pineal hormone: Melatonin via elastic liposomes, Biomaterials 2006;27(18):3491-6.
2. FDA (U.S. Food and Drug Administration): The Biopharmaceutics Classification System Guidan- ce, http://www.fda.gov/cder/OPS/BCS_gui- dance.htm
3. Gupta E, Barends DM, Yamashita E et al: Review of global regulations concerning biowaivers for immediate release solid oral dosage forms, Eur J Pharm Sci 2006;29(3-4):315-24.
4. Huang YY, Wang CH: Pulmonary delivery of in- fiekil 6: Suda kolay çözünen sodyum salisilat ve suda zor çözü-
nen parasetamolün farkl› partikül boyutlar›n›n kullan›ld›¤› rek- tal uygulamalara ait plazma profilleri(8).
fiekil 7: Diabetik s›çanlarda insülinin dozaj flekline ba¤l› olarak farkl› düflüfl seyri gösteren kan flekeri seviyesi profilleri(4).
fiekil 8: Elastik lipozom, lipozom ve çözelti içindeki melatoni- nin transdermal uygulanmas› sonucunda deriden geçen mela- tonin miktarlar›ndaki fark(1).
fiekil 9: Hemen salan tabletler (doz 50 mg) ve guar zamk› ile haz›rlanm›fl kolona hedeflendirilmifl tabletlerin (doz 50 mg) in- sanlara oral yolla verilmesi sonucu 5-florourasil plazma pro- filleri(5).
Zaman (saat) Elastik lipozom
Lipozom Basit ilaç çözeltisi
Deridengeçenbirikmelimiktar(μg/cm2) 1400 1300 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25
Hemen salan tablet Kolona hedeflendirilmifl tablet
Zaman (h)
5-flurourasilplazmakonsantrasyonu(ng/ml)
250
200
150
100
50
0
0 10 20 30 40 50
0 1 2 3 4 5 6 7
Zaman (saat) Serum fizyolojik
‹nsülin + bofl lipozom Lipozomlanm›fl insülin 50
-50 0
-100
-150
-200
-250
Düflürülmüflkanflekeriseviyesi(mg/dl)
30 60 90
t (dakika) 120 125-250 μg 20 μg
20 μg 125-250 μg Sodyum salisilat Parasetamol
Cp(μg/ml)
60 30
10
sulin by liposomal carriers, J Control Release 2006;113(1):9-14 .
5. Krishnaiah YS, Satyanarayana V, Dinesh Kumar B, Karthikeyan RS, Bhaskar P: In vivo pharmaco- kinetics in human volunteers: oral administered guar gum-based colon-targeted 5-fluorouracil tablets, Eur J Pharm Sci 2003;19(5):355-62.
6. Meier J, Rettig H, Hess H: Biopharmazie – Theorie und Praxis der Pharmakokinetik, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1981).
7. Oosterhuis O, Jonkman JH: Significance of the re-
ferance product in bioequivalence evaluations with highly variable drugs: Pharmaceutical qua- lity, variability, biopharmaceutical characteristics,
“Midha KK, Blume HH (Eds.): Bio-International:
Bioavailability, Bioequivalence and Pharmacoki- netics” kitab›nda s.109, Medpharm Scientific Pub- lishers, Stuttgart (1993).
8. Pfeifer S, Pflegel P, Borchert HH: Biopharmazie - Pharmakokinetik/ Bioverfügbarkeit/Biotransfor- mation, Ullstein/Mosby GmbH, Wiesbaden (1995).
