Foto(kemo)terapinin ‹mmünolojisi
Immunology of Photo(chemo)therapy
Ekin fiavk
Adnan Menderes Üniversitesi, T›p Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastal›klar Anabilim Dal›, Ayd›n, Türkiye
Girifl
Günefl ›fl›¤›n›n insan sa¤l›¤› üzerindeki etkileri çok eski kültürlerden bugüne bilinegelmifltir1. T›p tarihinin
bel-ki de en esbel-ki ampirik sa¤alt›m modalitesi fototerapidir. ‹lk fotokemoterapiyi MÖ 1200-2000’li y›llarda M›s›rl›lar ve Hintlilerin vitiligo hastalar›na Amni majus isimli bit-kiyi kaynat›p oral ya da topikal uygulama sonras›ndaki günefl ›fl›¤› maruziyeti ile kombine ederek uygulad›klar›
gösterilmifltir2. Ifl›n sa¤alt›m›n›n etkinlik/sonuçlar› iyi
gözlemlenmifl olmakla beraber bu etkinli¤in hangi mekanizmalarla ortaya ç›kt›¤› sorusunun tam yan›t›na halen ulafl›labilmifl de¤ildir. Ancak 20. yüzy›l›n ikinci yar›s›nda baflta PUVA olmak üzere de¤iflik foto (kemo)terapi yöntemlerinden farkl› deri hastal›klar›n›n sa¤alt›m›nda elde edilen olumlu sonuçlar yan›nda immunoloji, fotoimmunoloji ve moleküler fotobiyoloji bilimlerindeki h›zl› ilerlemeler sayesinde günümüzde
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Ekin fiavk, Adnan Menderes Üniversitesi, T›p Fakültesi Deri ve Zührevi Hastal›klar Anabilim Dal›, Ayd›n, Türkiye
Özet
T›p tarihinin belki de en eski ampirik sa¤alt›m modalitesi olan foto(kemo)terapinin baflar›l› sonuçlar› iyi gözlemlenmifl olmakla beraber etkinli¤ini sa¤layan mekanizmalar henüz tümüyle anlafl›labilmifl de¤ildir. Fotoimmunoloji ve moleküler fotobiyoloji bilimlerindeki h›zl› ilerlemeler sayesinde günümüzde bu sa¤alt›m yönteminin nas›l ifle yarad›¤› ile ilgili önemli ipuçlar›na sahibiz. UV ›fl›nlar›n›n deri kanseri geliflimi üzerindeki rolü araflt›r›lmakta iken kutan immun sistemin iflleyifli üzerinde de az›msanmayacak etkilerinin oldu¤unun gösterilmesi 盤›r aç›c› olmufltur. Sa¤alt›m amac›yla en s›kl›kla kullan›lan, ayn› zamanda biyolojik etkileri de en fazla aç›klanabilmifl UV ›fl›n› UVB’dir. UV ›fl›nlar›n›n baflta T lenfosit ifllevleri olmak üzere do¤al ve edinsel immun yan›t›n çeflitli bileflenleri üzerinde birbirinden ba¤›ms›z çok say›da etkileri oldu¤u gösterilmifltir. Ortak sonuç immun sistemin bask›lanmas›d›r. Foto(kemo)terapide UVA ve UVB ›fl›nlar›n›n henüz immunolojik mekanizmalarla iliflkilendirilmemifl di¤er etkileri olan antiproliferatif ve antifibrotik etkilerinden de yararlan›lmaktad›r. (Türkderm 2010; 44 Özel Say› 2: 62-6)
Anahtar Kelimeler: Fototerapi, PUVA, UVA1, UVB, immunoloji
Summary
Perhaps the oldest empirical therapeutic modality in the history of medicine, photo(chemo)therapy has well documented benefits but its mode of action is not fully elucidated. Today, thanks to advances in photoimmunology and molecular biology we are provided with important clues as to how photo(chemo)therapy works. Initial research on UV light and skin cancer has brought about the groundbreaking discovery of the immunological effects UV. UVB is the UV light most frequently used for therapeutic purposes and its mechanisms of action are best demonstrated. UV light has several distinct effects on various components of the innate and acquired immune systems, especially T lymphocyte functions the common endpoint of which is immune supression. The antiproliferative and antifibrotic therapeutic effects of UVA and UVB have so far not been directly associated with immunological mechanisms. (Turkderm 2010; 44 Suppl 2: 62-6)
Key Words: Phototherapy, PUVA, UVA1, UVB, immunology
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
bu sa¤alt›m yönteminin nas›l ifle yarad›¤› ile ilgili önemli ipuç-lar›na sahibiz.
Fotoimmunoloji biliminin geliflmesinde anahtar rol oynayan çal›flmalar öncelikle UV ›fl›nlar›n›n deri kanseri geliflimi üzerin-de rolüne odaklanm›flt›r. UV ›fl›nlar›n›n üzerin-deri kanseri geliflimi üzerindeki rolü araflt›r›lmakta iken kutan immun sistemin iflle-yifli üzerinde de az›msanmayacak etkilerinin oldu¤unun göste-rilmesi 盤›r aç›c› olmufltur. Kripke ve ark. taraf›ndan 1970’li y›l-larda yürütülmüfl olan ve fotoimmunoloji biliminin geliflmesin-de en önemli ivmeyi sa¤lad›¤› kabul edilen hayvan geliflmesin- deneylerin-de kronik UV ›fl›nlamas› ile deneylerin-deri kanseri oluflturulan farelerin tümörlerinin eksize edilip normal immun yan›t› olan farelere transplante edildi¤inde tümör büyümesinin durdu¤u ve tümör dokusunun reddi gözlenmifl; ba¤›fl›kl›k sistemi bask›lanan fare-lere aktar›lan tümörlerin ise büyümeyi sürdürdükleri saptanm›fl-t›r. Yine subkanserojenik dozda UV ›fl›nlamas›na maruz b›rak›lan farelere aktar›lan tümörlerde de ilerleme gözlenmifltir. Bu flafl›r-t›c› sonuçlar UV ›fl›nlar› arac›l›¤›yla oluflan tümörlerin tafl›d›kla-r› antijenik özelliklerin normal immun yan›ta sahip canl›da tü-mörü durdurabildi¤i, deri kanserinin ilerleyebilmesi için UV ›fl›nlar›n›n karsinogenezi bafllat›c› etkileri yan›nda tümörün bü-yümesine neden olan immun bask›lanmaya da yol açm›fl olabi-lecekleri fleklinde yorumlanm›flt›r3-7. UV ›fl›nlar›n›n immun
bas-k›lay›c› etkilerininin insan derisi için de geçerli oldu¤una yöne-lik ilk veriler ise transplant hastalar›na ait gözlemlerden elde edilmifltir. ‹mmun bask›lanma alt›ndaki transplant hastalar›n-da artm›fl deri kanserlerinin yine ço¤unlukla günefl ›fl›¤›na ma-ruz kalan alanlarda ortaya ç›kt›¤› çeflitli çal›flmalarda gösteril-mifltir8. UV maruziyeti ile kontakt duyarl›l›k oluflturulmas›n›n
engellenmesi ve güneflten koruyucu kullan›m› ile bu engelle-menin azald›¤›n›n gösterilmesi de UV ›fl›nlar› ile immun bask›-lanma iliflkisini do¤rulayan önemli kan›tlar olmufllard›r9-11.
Fototerapinin immun sistem üzerindeki etkileri arac›l›¤›yla te-rapötik etkinlik gösterdi¤ine dair deliller her geçen gün art-maktad›r. Fototerapi sa¤alt›m›n›n temel hedefleri dermatozla-r›n mevcut lezyonladermatozla-r›n›n ortadan kald›r›lmas› yan›nda patoge-netik mekanizmalar› üzerinde kal›c› etki sa¤layarak bu hasta-l›klar›n durdurulmas› ve tekrarlar›n›n engellenmesidir. Bu yaz›-da s›ras›yla UVB, UVA1 ve PUVA foto(kemo)terapi yöntemleri-nin etki mekanizmalar› aktar›lacakt›r.
Temel Fotobiyoloji
Hangi ›fl›n tipi ile olursa olsun tüm fototerapi uygulamalar›n›n etkinli¤i deride gerçekleflen bir dizi fotokimyasal reaksiyon arac›l›¤› ile bafllar. UV ›fl›nlar›n herhangi bir biyolojik etki olufl-turabilmeleri için öncelikle etki yaratacaklar› canl› taraf›ndan absorblanmalar› gereklidir. Ifl›¤› absorblayan moleküller kro-mofor ya da fotoreseptör olarak isimlendirilir. Do¤al olarak, UV ›fl›nlar›n› absorblayan kromoforlar› bar›nd›ran organ›m›z insan vücudunun d›fl dünya ile sürekli temasta bulunan organ› olan deridir. Derideki kromoforlar protein, lipid ya da nükle-ik asit yap›s›ndaki çeflitli organnükle-ik moleküller olup her biri λmax olarak ifade edilen ve en fazla absorblad›klar› ›fl›n dalgaboyunu
gösteren farkl› de¤erlere sahiptirler. Örne¤in porfirin için λmax 400-420 nm iken DNA için λmax 260 nm ve immun sis-tem ifllevlerinde önemli arac›l›¤› olan bir molekül olan üroka-nik asit için λmax 280 nm olarak saptanm›flt›r. UV ›fl›nlardaki enerjiyi absorblayan kromoforlar›n enerji düzeyleri artar ve böylelikle bu moleküllerin çeflitli kimyasal reaksiyonlara kat›l-malar› kolaylafl›r. UV ›fl›nlar› arac›l›¤›yla kromoforlarca gerçek-lefltirilen ilk kimyasal reaksiyonlar sonucu oluflan moleküller (fotoürünler) ard›fl›k kimyasal reaksiyonlar› tetikler ve fosfori-lasyondan transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna çok çe-flitli mekanizmalar› harekete geçirerek protein sentezi ve en-zim aktivasyonu gibi farkl› biyolojik olaylar›n gerçekleflmesini sa¤lar. Bu olaylar›n hücre düzeyindeki sonuçlar› ço¤alma (mi-toz), farkl›laflma (diferansiasyon), dönüflüm (transformasyon) ve yok olma (apopitoz) olarak s›ralan›r. Kutan hücrelerdeki bu de¤ifliklikler doku düzeyinde yani deride melanogenez, infla-masyon, otoimmun reaksiyonlar ya da karsinogenez olarak kendini gösterirler12. Farkl› dalgaboyundaki UV radyasyonun
farkl› derinlikteki dokulara eriflerek farkl› biyolojik etkiler gös-terdi¤i bilinmektedir.
UVB Fototerapisinin Etki Mekanizmalar›
Sa¤alt›m amac›yla en s›kl›kla kullan›lan, ayn› zamanda biyolo-jik etkileri de en fazla aç›klanabilmifl UV ›fl›n› UVB’dir.
1. Antiproliferatif Etki: Modern anlamda fototerapinin 1925’te
Goeckerman rejimi ad›yla UVB ve katran kombinasyonu ola-rak, 1953’te de Ingram rejimi ismiyle UVB, katran ve antralin kombinasyonu olarak psoriasis hastalar›n›n sa¤alt›m›nda kul-lan›lmas› ile birlikte elde edilen antipsoryatik etkinin önceleri bu hastal›kta artm›fl olan epidermal dönüflüm h›z›n›n engel-lenmesi ile elde edildi¤i düflünülmüfltür. Gerçekten de insan derisinin UV maruziyeti sonucu DNA, RNA ve protein sentezin-de geçici bir azalma oldu¤u gösterilmifltir. Ancak maruziyetin devam› halinde sentezde rebound bir art›fl ile deride prolife-rasyon ortaya ç›kmaktad›r. Normal derinin eritem yap›c› dozda UVB ile karfl›laflmas› sonras›nda epidermal hiperproliferasyo-nun gözlenmesi UVB fototerapisinin psoryatik hastalardaki baflar›s›n›n direkt antiproliferatif bir etkiye ba¤l› olmad›¤›n› düflündüren önemli kan›tlardand›r. Ancak yine de günümüzde henüz tümüyle vazgeçilememifl spekülatif bir görüfle göre belki de psoryatik hastalar›n keratinositlerindeki artm›fl metabolik ak-tivite ve hücre dönüflüm h›z› nedeniyle bu hücreler UVB’nin nor-mal keratinositlere gösteremed¤i bir antiproliferatif etki alt›nda kalabilmektedirler13.
2. Apopitoz: UVB’nin en yo¤un araflt›r›lm›fl biyolojik etkisidir.
UVB’nin keratinosit ölümüne bafll›ca üç farkl› etkisi arac›l›¤›yla yol açt›¤› gösterilmifltir:
a. Siklobutan pirimidin dimerleri fleklinde fotoürünler olufltu-rarak DNA yap›s›nda hasarlanma. UV ›fl›n maruziyeti sonucun-da oluflan DNA hasar›n› tamir etmekle görevli enzimler olan fotoliyazlar›n uygulanmas›yla apopitoza u¤rayan keratinosit say›s›nda azalma gözlenmifltir13,15-17.
b. Ölüm reseptörlerinin uyar›lmas›. Aralar›nda tümör nekroz faktörü (TNF) reseptörü ve CD95’in de bulundu¤u, hücre yüze-yinde yerleflmifl bu reseptörlerin uyar›ld›klar›nda öbeklenme gösterip hücre içerisinde apotitozu tetikledikleri bilinmektedir. UVB ›fl›n› maruziyeti sonras›nda ölüm reseptörlerinin aktivite-lerinde art›fl ve buna ba¤l› h›zlanm›fl apopitoz gösterilmifltir15-18.
c. Reaktif oksijen türleri oluflumu. Süperoksit radikali (O2), hid-rojen peroksit (H2O2) ve hidroksil radikali (OH) oksijen meta-bolizmas› s›ras›nda ortaya ç›kan moleküller olup sitotoksik ve apopitotik etkileri olan serbet radikallerin oluflumuna neden olurlar. UVB’nin hem hücre membran›nda hem de hücre içeri-sinde reaktif oksijen türlerinin ortaya ç›k›fl›n› güçlü olarak in-dükleyici etkisi bulunmaktad›r.
Bu üç farl› mekanizman›n UVB’nin yol açt›¤› hücre ölümüne birbirinden ba¤›ms›z olarak katk›da bulundu¤u gösterilmifltir. UVB’nin neden oldu¤u apopitoz keratinositlerle s›n›rl› olmay›p lenfosit ve makrofajlar da dahil olmak üzere di¤er hücre tiple-rinde de gerçekleflmektedir13. Ancak bu hücrelerin kayb›na
ba¤l› ortaya ç›kan de¤ifliklikler deri dokusunun bizzat kendi-sinde bir azalmaya (antiprolifeartif etki) yol açman›n çok öte-sinde bu hücrelerin yüklenmifl olduklar› görevler nedeni ile UVB’nin immun sistem üzerine etkileri bafll›¤› alt›nda incelen-mektedir.
3. ‹mmun Sistemin Bask›lanmas›: Fotoimmunoloji biliminin ilk
verileri UV’nin edinsel ba¤›fl›kl›k sistemi üzerindeki engelleyici etkisi ile ilgili olmufltur. Ancak daha yak›n tarihli çal›flmalarda UV ›fl›nlar›n›n do¤al immun yan›t üzerinde de bask›lay›c› etki-lerinin oldu¤unu gösterilmifltir:
Mast Hücreleri: Mast hücreleri UVB ile indüklenen immun
bas-k›lanmada anahtar rol oynayan hücrelerdendir. Histamin, TNF ve IL 4 (interlökin 4) ve IL 10 gibi önemli medyatörlerin sal›n›-m›ndan sorumlu mast hücrelerinden ar›nd›r›lm›fl dokuda UVB maruziyeti ile kontakt duyarlanman›n engellenemedi¤i göste-rilmifltir12,19.
Kompleman Sistemi: UVB’nin do¤al immunitenin önemli bir
baflka aktörü olan kompleman sistemi üzerinde de etkileri bu-lunur. UVB maruziyeti ile keratinositlerden alterne yolla C3 üretiminin aktive edildi¤i ve kompleman aktivasyonunun da immunosupressif sitokinlerin sal›n›m›n› indükledi¤i in bildiril-mifltir12.
Sitokinler: Günefl yan›¤› oluflumu s›ras›nda proinflamatuar
si-tokinler olan IL 1, IL 6, IL 8 ve TNF sal›n›m›n› artt›ran UVB’nin ayn› zamanda en önemli immun bask›lay›c› sitokin olan IL 10’un sal›n›m›n› da indükledi¤i hem in vitro hem de in vivo ola-rak gösterilmifltir13,20,21. Özellikle psoriasis patogenezinde
önem-li rolleri olan IL 8 ve ve IL 19’u bask›lay›c› özelönem-li¤iyle psoriasis sa-¤alt›m›nda kullan›lmas› çal›flmalar› yürütülen bir baflka sitokin olan IL 4’ün sal›n›m›n›n da UVB sa¤alt›m› gören hastalarda art-t›¤› bildirilmifltir13.
Günümüzde UVB fototerapisinin etki mekanizmas›n› aç›kla-maya yönelik en çok veri UVB ›fl›nlar›n›n edinsel ba¤›fl›kl›k sis-temini bask›lamas› ile ilgili olarak sunulmaktad›r. Bugünkü bil-gi birikimimiz ›fl›¤›nda UVB’ye ba¤l› olarak geliflen immun k›lanma ile ilgili en baflta vurgulanmas› gereken özellik bu
bas-k›lanman›n genel bir ba¤›fl›kl›k eksikli¤i olmad›¤› ve ancak bel-li antigenlere karfl› gebel-liflen, özgül bir immun bask›lanma oldu-¤udur. Fototerapi uygulanan kiflilerde sistemik (deri d›fl›ndaki organlarda) hücresel ya da humoral immun sistemde bask›lan-ma gözlenmemektedir. Bu organa yönelik seçici etkinlik foto-terapinin di¤er immun bask›lay›c› ajanlara k›yasla en önemli avantaj› say›labilir.
T Lenfositler: Özgül immun bask›lanman›n önceleri bask›lay›c›
(supressor) T lenfositleri olarak bilinen, günümüzde düzenleyi-ci (regulatuar) T lenfositleri olarak isimlendirilen heterojen özellikteki bir grup T hücresinin arac›l›¤›na ba¤l› geliflti¤i kan›-s› giderek güçlenmektedir. Deneysel hayvan modellerinde UVB ile indüklenen düzenleyici T hücrelerinin çeflitli özellikleri net-lefltirilmifltir. CD4+CD25+ alttipindeki bu hücreler CD152 ola-rak da bilinen sitotoksik T lenfosit antigeni 4 (CTLA-4) ekspre-se etmekte, dektin 2 lektinine ba¤lanma ve uyar›ld›klar›nda IL 10 sal›n›m› yapma özelli¤i göstermektedirler22-24. F›rsatç›
infek-siyon ve neoplazi geliflimi gibi ciddi istenmeyen etkilerden ar›nd›r›lm›fl seçici bir immun sistem bask›lanmas› sunan bu T hücrelerinin sa¤alt›msal önemi büyüktür. T lenfositlerin UVB ›fl›nlamas› sonras›nda kontakt duyarl›l›k gelifliminin indüksiyon faz›n›n engellendi¤i ancak elisitasyon faz›n›n etkilenmedi¤i bi-linmektedir. UVB iliflkili bu immun bask›lanma fototerapinin etkinli¤ini aç›klay›c› oldu¤u kadar, UV ile aktive olan otoanti-genlere karfl› sürekli geliflebilecek istenmeyen otoimmun reak-siyonlar› da engelleyici, çeflitli dermatozlara karfl› do¤al bir ko-ruyucu mekanizma olarak kabul edilebilir.
Langerhans Hücreleri: Epidermisteki dendritik antigen sunucu
bu hücreler immun yan›t oluflumunda T lenfositlerini uyar›c› görev yaparlar. UVB maruziyeti sonras›nda hem Langerhans hücrelerinde artm›fl apotitoz hem de morfolojik ve immunfe-notipik özelliklerde de¤ifliklikler gösterilmifltir25,26. Yani UV ile
Langerhans hücreleri deride say›ca azal›rken ATPaz aktivitesin-deki bask›lanma baflta olmak üzere çeflitli mekanizmalar arac›-l›¤›yla T lenfosit uyar›c› etkinlikleri de azalmaktad›r.
B Lenfositler: Antikor oluflumu ile karakterli humoral immun
yan›t›n sorumlusu olan hücrelerdir. B lenfositlerinin IL 10 sal›-n›m› yaparak yard›mc› T lenfositlerini engelleyci, yani hücresel immun yan›t› dolayl› olarak bask›lay›c› etkilerinin UVB maru-ziyeti ile artt›¤› gösterilmifltir27. UVA1 ile ›fl›nlanan B
lenfositle-rinin ise lupus eritematozusta iyilefltirici etkinli¤i gözlenmifl olup bu etki in vitro olarak immunglobulin sal›n›m›nda azalma ve B lenfosit apopitozunun gösterilmesine dayand›r›lm›flt›r12.
UVA Fototerapisinin Etki Mekanizmalar›
UVA ›fl›nlar›n›n derideki etkileri UVB kadar detayl› incelenmifl de¤ildir. Yine de 340-400 nm dalgaboyundaki UVA1 ›fl›nlar›n›n derinin daha derin tabakalar›na ulaflabildi¤i ve immunmodula-tuar etkilerinin oldu¤u bilinmektedir. UVA1 terapisi dermiste-ki T lenfositler üzerinde bask›lay›c› etdermiste-kisi sayesinde atopik der-matit ve erken evre kutan T hücreli lenfomada fayda sa¤larken dermal fibroblastlardaki kollagenaz enzimi aktivasyonu ile de skleroderma baflta olmak üzere skleroz ile karakterli çeflitli der-matozlarda etkili olmaktad›r2,12,28.
UVA1’in in vitro olarak gösterilmifl immunolojik etkilerinin ba-fl›nda T lenfositlerinin apopitozu gelir. In vivo olarak da UVA1 fototerapisi uygulanan hastalarda intredermal CD4+ T lenfo-sitlerinde kay›p ve buna efllik eder flekilde IFNÁ sal›n›m›nda azalma gözlenmifltir. UVA1’e ba¤l› geliflen apopitozun UVB’nin indükledi¤i apopitozdan farkl› bir yolla, tekil oksijen moleküllerini ortaya ç›kararak ve protein sentezine gereksinim duymaks›z›n gerçekleflti¤i (“erken apopitoz”) in vitro ve in vi-vo olarak gösterilmifltir29. UVA1 ayr›ca IL 6, IL 8 ve TGF‚ gibi
fib-rotik aktiviteyi artt›r›c› sitokinlerin sal›n›m›n› bask›lay›c›, IFNγ gibi antifibrotik etkinli¤i olan sitokinlerin sal›n›m›n› artt›r›c› et-ki göstermektedir30.
Dermiste UVA1 ›fl›nlamas› sonras›nda say›ca azalan bir baflka hücre mast hücresi olup mastositozlu hastalar›n UVA1’in bu et-kisinden yararlanarak klinik düzelme gösterdikleri savunul-mufltur12,13,17.
UVA1’in immunolojik olarak de¤erlendirilmeyen bir baflka et-kisi ise dermal fibroblastlar›n tip 1 ve tip 3 kollagen üretimin-deki kontrolsüz art›fl› ile karakterli morfea ve graft versus host hastal›¤› gibi sklerotik deri hastal›klar›nda bu kollagen mole-küllerinin y›k›m›n› sa¤layan ve yine fibroblastlarca üretilen ba-z› kollagenazlar›n (matriks metaloproteinazlar› 1,3 ve 9) eks-presyonunu artt›rmakt›r. UVA1 maruziyeti ile in vivo olarak bu enzimin aktivitesinde art›fl gösterilmifl, ultrasonografik olarak da deri kal›nl›¤›nda azalma saptanm›flt›r2,12,13,30. UV
›fl›nlamas›-n›n kollageninin stabilizasyonunu sa¤layan bir baflka enzim olan propil hidroksilaz› azalt›c›, kollagen fibrillerinin çapraz ba¤lanmas›n› engelleyci özelli¤i oldu¤u da gösterilmifltir29.
PUVA Fotokemoterapisinin Etki Mekanizmalar›
Hernekadar dermatolojide modern anlam›yla fototerapinin ilk uygulama flekli olsa da psoralen ve UVA kombinasyonu olarak tan›mlanan fotokemoterapi olan PUVA, günümüzde etki me-kanizmalar› en az aç›klanabilmifl fototerapi fleklidir.
Psoriasis baflta olmak üzere epidermiste afl›r› proliferasyon ile seyreden dermatozlarda düzelme sa¤lamas› PUVA’n›n önce-likle antiproliferatif özelli¤i oldu¤unu akla getirmifltir. Gerçek-ten de düflük dozda psoralen ve UVA uygulamas›yla elde edi-len kontrollü fototoksik reaksiyon ile hücre ço¤almas›n›n en-gellendi¤i, daha yüksek dozlarda ise hücre hasar› ve hatta ölü-müne varan etkiye sahip oldu¤u gösterilmifltir2,31.
Hücre hasarlanmas›n›n keratinositlere s›n›rl› olmamas›, PU-VA’n›n lenfosit ölümüne de yol açt›¤›n›n gösterilmesi bu sa¤al-t›m yönteminin lenfoproliferatif dermatozlardaki etkinli¤ini aç›klamaya yard›mc›d›r2. PUVA’n›n immun bask›lanma
yapt›¤›-na dair di¤er deliller UVB ile ilgili sunulanlara k›yasla pek az-d›r. Yine de PUVA ile kontakt duyarl›l›¤›n indüksiyon faz›n›n engellendi¤i gösterilmifl; çok yüksek psoralen ve UVA dozlar› ile uygulanan PUVA’n›n IL 1, IL 6, IL 8 ve TNF· gibi inflamatuar sitokinlerin sal›n›m›n› engelledi¤i bildirilmifltir32. Ancak
UVB’den farkl› olarak PUVA’n›n immunolojik etkilerini aç›kla-maya yönelik yap›lan çeflitli çal›flmalar›n farkl› sonuçlar› vard›r. Bu durumun aç›klanmas›nda UVA ›fl›n› yan›nda al›nan
psoralenlerin gerek kullan›m dozlar›ndaki gerekse de bireysel biyoyararlan›mlar›ndaki farkl›l›klar›n yard›m› olabilir. PUVA ile ilgili özellikle in vitro sonuçlar›n yorumlanmas› titizlik gerektir-mektedir.
Özetle foto(kemo)terapi a¤›rl›kl› olarak immun mekanizmala-r› etkileyerek sa¤alt›msal fayda sa¤lamaktad›r. Bugüne kadar özellikle UVB’nin immun bask›lay›c› etkileri ortaya konulmufl-tur. PUVA ve UVA1 ise etki mekanizmalar›n› a盤a ç›karacak fotobiyolojik araflt›rmac›lar› beklemektedirler.
Kaynaklar
1. Hölzle E: Physical therapy:light, cold, heat. Braun Falco’s Derma-tology. Ed. Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M. ‹talya, Springer, 2009;1594-602.
2. Beissert S, Schwarz T: Role of immunomodulation in diseases res-ponsive to phototherapy. Methods 2002;28:138-44.
3. Kripke ML: Antigenicity of murine skin tumors induced by UV light. J Natl Cancer Inst 1974;53:1333-6.
4. Kripke ML, Fisher MS: Immunologic responses of the autochtho-nous host against tumors induced by ultraviolet light. Adv Exp Med Biol 1976;66:445-9.
5. Kripke ML, Fisher MS: Immunologic parameters of ultraviolet car-cinogenesis. J Natl Cancer Inst 1976;57:211-5.
6. Fortner GW, Kripke ML: In vitro reactivity of splenic lymphocytes from normal and UV-irradiated mice against syngeneic UV-indu-ced tumors. J Immunol 1977; 118:1483-7.
7. Fisher MS, Kripke ML: Systemic alteration induced in mice by ul-traviolet light irradiation and its relationship to ulul-traviolet carci-nogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1977; 74:1688-92.
8. Lindelöf B, Sigurgeirsson B, Gäbel H, Stern RS: Incidence of skin cancer in 5356 patients following organ transplantation. Br J Der-matol 2000;143:513-9.
9. Tie C, Golomb C, Taylor JR, Streilein JW: Suppressive and enhan-cing effects of ultraviolet B radiation on expression of contact hypersensitivity in man. J Invest Dermatol 1995;104:18-22. 10. Streilein JW, Taylor JR, Vincek V et al: Relationship between
ultra-violet radiation-induced immunosuppression and carcinogenesis. J Invest Dermatol 1994;103:107-11.
11. Hayag MV, Chartier T, DeVoursney J, Tie C, Machler B, Taylor JR: A high SPF sunscreen's effects on UVB-induced immunosuppression of DNCB contact hypersensitivity. J Dermatol Sci 1997;16:31-7. 12. Leitenberger J, Jacobe HT, Cruz PD Jr:
Photoimmunology-illumi-nating the immune system through photobiology. Semin Immu-nopathol 2007;29:65-70.
13. Weichenthal M, Schwarz T: Phototherapy:how does UV work? Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:260-6. 14. Hönigsmann H, Schwarz T: Ultraviolet light therapy.
Dermato-logy. Ed. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP. ‹spanya, Mosby, 2003; 2109-126.
15. Kulms D, Schwarz T: Independent contribution of three different pathways to ultraviolet-B-induced apoptosis. Biochem Pharmacol 2002;64:837-41.
16. Kulms D, Schwarz T: Molecular mechanisms of UV-induced apop-tosis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000;16:195-201. 17. Ullrich SE: Mechanisms underlying UV induced immune
supressi-on. Mutation Research 2005;571:185-205.
18. Kulms D, Zeise E, Pöppelmann B, Schwarz T: DNA damage, death receptor activation and reactive oxygen species contribute to ul-traviolet radiation-induced apoptosis in an essential and indepen-dent way. Oncogene 2002;21:5844-51.
19. Norval M, Malley R, Woods GM: What’s new in photoimmuno-logy? Photodermatol Photoimmunol Photomed 2008; 24:334-6. 20. Rivas JM, Ullrich SE. The role of IL-4, IL-10, and TNF-alpha in the
immune suppression induced by ultraviolet radiation. J Leukoc Bi-ol 1994;56:769-75.
21. Rivas JM, Ullrich SE: Systemic suppression of delayed-type hyper-sensitivity by supernatants from UV-irradiated keratinocytes. An essential role for keratinocyte-derived IL-10. J Immunol. 1992;149:3865-71.
22. Schwarz A, Maeda A, Wild MK et al: Ultraviolet radiation induced regulatory T cells not only inhibit the induction but can suppress the effector phase of contact hypersensitivity. J Immunol 2004;172:1036-43.
23. Schwarz A, Beissert S, Grosse-Heitmeyer K et al: Evidence for func-tional relevance of CTLA-4 in ultraviolet-radiation-induced tole-rance. J Immunol 2000;165:1824-31.
24. Aragane Y, Maeda A, Schwarz A, Tezuka T, Ariizumi K, Schwarz T: Involvement of dectin-2 in ultraviolet radiation induced tole-rance. J Immunol 2003;171:3801–7.
25. Norval M: What’s new in photoimmunology? Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:109-11.
26. Schwarz A, Maeda A, Schwarz T: Alteration of the migratory be-havior of UV induced regualtory T cells by tissue specific dentritic cells. J Immunol. 2007;178:877-86.
27. Bryne SN, Ahmed J, Halliday GM: Ultraviolet B but not A radiati-on activates supressor B cells in draining lymph nodes. Photochem Photobiol. 2005;81:1366-70.
28. Brenner M, Herzinger T, Berking C, Plweig G, Degitz K: Photothe-rapy and photochemothePhotothe-rapy of sclerosing skin diseases. Photo-dermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:157-65.
29. Mang R, Krutmann J: UVA1 phototherapy. Photodermatol Photo-immunol Photomed 2005;21:103-8.
30. Kroft EBM, Berkhof NJG, van de Kerkhof PCM, Gerritsen RMJP, DE Jong EMGJ: Ultraviolet A phototherapy for sclerotic skin diseases: a systemic review. J Am Acad Dermatol. 2008;59:1017-30. 31. Lüftl M, Röcken M, Plewig G, Degitz K: PUVA inhibits DNA
repli-cation, but not gene transcription at nonlethal dosages. J Invest Dermatol. 1998;111:399-405.
32. Neuner P, Charvat B, Knobler R et al: Cytokine release by periphe-ral blood mononuclear cells is affected by 8-methoxypsoperiphe-ralen plus UV-A. Photochem Photobiol 1994;59:182-8.
