Foto(kemo)terapinin Erken ve Geç Yan Etkileri
Early and Late Side Effects Associated with Photo(chemo)therapy
Girifl
Fototerapi (PUVA ve UVB), çeflitli dermatolojik hasta-l›klarda oldukça etkili ve s›k kullan›lan bir tedavi yönte-midir. Ancak çeflitli yan etkileri bulunmaktad›r. Bunlar akut ve kronik olmak üzere ikiye ayr›l›r. Akut yan etki-leri UV dozlar› ve ilaç intolerans› ile iliflkili olup eritem,
ödem ve bazen büllerle seyreden fototoksik
reaksiyon-lar, bulant› ve kafl›nt›y› içerir1,2,3,4. Bu yan etkiler
psorale-nin uygulama flekline ve tedavi rejimine göre de¤ifliklik gösterebilir. Ço¤unlukla geçici ve önemsizdir ancak na-dir de olsa hukuki sorunlara yol açabilecek kadar ciddi
olabilir5. Fototerapinin uzun süreli yan etkileri erken
de-ri yafllanmas›, PUVA keratozlar›, pigment de¤iflikliklede-ri
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Günseli Öztürk, Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Deri ve Zührevi Hastal›klar Anabilim Dal›, 35100, ‹zmir, Türkiye E-posta: gunyayla@yahoo.com
Özet
Fototerapi (PUVA ve UVB) birçok dermatolojik hastal›¤›n tedavisinde s›k kullan›lan ve etkili bir tedavi yöntemidir. Fototerapide gözlenen yan etkiler akut ve kronik yan etkiler olarak s›n›fland›r›labilir. Daha çok UV dozlar› ve ilaç intolerans› ile iliflkili olarak geliflen akut yan etkiler aras›nda kafl›nt›, bulant›, eritem, ödem ve bazen büllerle seyreden fototoksik reaksiyonlar say›labilir. Akut yan etkiler genellikle ›l›ml› ve geçicidir. Fototerapiye ba¤l› kronik yan etkiler aras›nda deride erken yafllanma, pigment de¤ifliklikleri ve deri kanseri riskinde art›fl say›labilir. En önemli sorun deri kanseri geliflim riskinde art›flt›r. Özellikle uzun dönem ve yüksek kümülatif dozda PUVA maruziyeti sonucu karfl›m›za ç›kan bu risk zamanla artar ve kal›c›d›r. Bu nedenle tedaviye al›nacak her hasta için risk/fayda oran›n›n de¤erlendirilmesi, fototerapi rehberine uyulmas›, maruziyet dozunu en aza indiren tedavi protokollerinin seçilmesi; hastalar›n dikkatli ve uzun süreli takibi ile premalign ya da malign lezyonlar›n erken saptanmas› bu riskin önlenmesi ya da azalt›lmas›nda büyük önem tafl›r. Bu makalede fototerapinin akut ve kronik yan etkileri son literatür bilgileri ›fl›¤›nda gözden geçirilmektedir. (Türkderm 2010; 44 Özel Say› 2: 86-90)
Anahtar Kelimeler: Fotokemoterapi, UVB fototerapi, yan etkiler
Summary
Phototherapy (PUVA ve UVB) is a widely used and effective treatment method for a variety of dermatological diseases. Adverse effects associated with phototherapy can be classified as acute and chronic side effects. Acute side effects are mostly related with UV doses and drug intolerance, and include itching, nausea, erythema, edema and phototoxic reactions that sometimes blister formation is seen. Acute side effects are usually moderate and transient. Chronic side effects of phototherapy are early aging of skin, pigmentary changes and increased risk of skin carcinogenesis. The major concern is development of skin cancer. This risk is especially related to long-term exposure and high cumulative doses of PUVA, increase in time and is persistent. Therefore, risk/advantage ratio of phototherapy should be carefully evaluated in each patient, and treatment protocols with minimal UV exposure should be chosen according to the phototherapy guides. Follow-up of the patients for long terms is important in prevention or in reduction of this risk by detecting and treating any premalignant or malignant lesion early. In this article, acute and chronic side effects of phototherapy are reviewed with recent literature findings. (Turkderm 2010; 44 Suppl 2: 86-90)
Key Words: Photochemotherapy, UVB phototherapy, side effects
Günseli Öztürk
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Deri ve Zührevi Hastal›klar Anabilim Dal›, ‹zmir , Türkiye
Türkderm-Deri Hastal›klar› ve Frengi Arflivi Dergisi, Galenos Yay›nevi taraf›ndan bas›lm›flt›r. Turkderm-Archives of the Turkish Dermatology and Venerology, published by Galenos Publishing.
ve deri malignitesidir4,6. Deri kanseri geliflme riski en önemli
so-rundur. Bu risk tedavi say›s› ve total kümülatif doz ile iliflkilidir.
Akut Yan Etkiler
Bulant›: S›kl›kla 8-Metoksipsoralen (8-MOP)’a ba¤l› olup
hasta-lar›n yaklafl›k %12-%30’unda görülür ve bu durum bazen te-davinin kesilmesini gerektirebilir. 5- Metoksipsoralen (5-MOP) ile bu yan etki çok nadirdir. ‹lac›n yemekle birlikte veya
dozla-r›n ikiye bölünüp 15 dakika ara ile al›nmas›yla önlenebilir1,2, 4.
Kafl›nt›: Hastalar›n %25’inde gözlenir ve daha çok deri kurulu-¤u ile birliktedir. UVB tedavisi ile PUVA’ya göre daha az görü-lür. Genellikle hafif ve geçici olmakla birlikte bazen fliddetli ve dayan›lmaz olabilir. S›kl›kla 2 hafta içerisinde kendili¤inden geriler.
PUVA A¤r›s›: Gerçek fototoksik reaksiyonla ilgisi olmayan
PU-VA a¤r›s›, nadir görülür ve mekanizmas› bilinmemektedir. Te-davinin 4-8 haftas›nda geliflen, yanma-batma tarz›nda aral›kl› ve fliddetli bir a¤r› olup dermatomal ya da yayg›n olabilir. S›k-l›kla tedavinin devam›na ra¤men birkaç haftada kendili¤inden kaybolur1,2.
Eritem ve Yanma: Eritem en s›k gözlenen yan etki olup afl›r›
doza ba¤l›d›r1,2,4,7. UVA ile 24 saat sonra geliflip, 48-96 saatte pik
yapan eritem, UVB ile 4-6 saat sonra geliflir ve 24-36 saatte pik yapar. Yanma özellikle h›zl› doz art›fllar› (örn. %40) ile görülür. Dar band UVB ile yanma PUVA’ya göre daha az gözlenir. Bu
tür fototoksik reaksiyonlar daha çok topikal tedavi ile geliflir8,9.
Genifl deri alanlar› etkilendi¤inde atefl ve genel k›r›kl›k gibi
afl›-r› toksisitenin sistemik semptomlaafl›-r› görülebilir1,3. Ödem ve
bül-lerle birlikte olan günefl yan›¤›na benzer reaksiyon geliflmesi durumunda seans atlanmal› ya da bir sonraki doz azalt›lmal›-d›r. Nonsteroid antiinflamatuar veya topikal ve sistemik kort-kosteroidler semptomlar› yat›flt›rmak için gerekebilir ancak er-ken dönemde verilmelidir. So¤uk kompres ve nemlendiriciler faydal› olabilir. Hastalara PUVA’n›n potansiyel tehlikeleri hak-k›nda tam bir aç›klama yap›lmal›, tedavi öncesi ve sonras› ne-lere dikkat etmeleri konusunda bilgi verilmelidir.
Psödoporfiriya ve Fotoksik Deri Bülleri: Fototerapi s›ras›nda
minör travmay› takiben büllerin geliflebildi¤i bildirilmektedir. Bu lezyonlar afl›r› doz UVA veya psoralen ile iliflkilidir. Bafll›ca akral bölgelerde görülür ve günler içersinde kendili¤inden geriler2.
Makülopapüler Erüpsiyon: Hastalar›n %8’inde 5-MOP ile
teda-vinin erken döneminde intertriginöz bölgelerde
asemptoma-tik makülopapüler erüpsiyon geliflti¤i bildirilmifltir2.
Fotodermatozlar›n tetiklenmesi: Polimorf ›fl›k erüpsiyonu, sis-temik lupus eritematozus ve kronik aktinik dermatoz gibi ›fl›k ile iliflkili deri hastal›klar› tedavi s›ras›nda alevlenebilir ya da ilk kez ortaya ç›kabilir1,2,10.
‹laç Etkileflimleri
Hastadan al›nacak detayl› bir ilaç öyküsü, ›fl›¤a duyarland›r›c› ilaçlar› saptamada çok önemlidir. Fototerapi s›ras›nda özellikle fenotiazinler, florokinonlar, amiodarone, antifungaller ve tetrasiklin gibi fotosensitizan herhangi bir yeni ilac›n veya
kremin kullan›l›p kullan›lmad›¤› sorgulanmal›d›r2,4. Kereviz sap›,
yabani havuç veya incir gibi baz› bitkiler de fotosensitizan
olabilece¤inden hastalar›n tedaviden en az iki saat öncesinde bunlara dokunmaktan kaç›nmalar› önerilmelidir. Psoralenler,
antikoagülanlarla birlikte kullan›lmamal›d›r2.
‹nfeksiyonlar: PUVA ve darband UVB tedavisi s›ras›nda
Her-pes simpleks einfeksiyonu reaktivasyonu bazen de follikülit geliflebilir2.
Laboratuvar Bulgular›: Genifl çapl› birçok araflt›rmada
labora-tuar verileri incelendi¤inde uzun dönem PUVA tedavisi alan
hastalarda önemli patolojik bulgu saptanmam›flt›r1,2,3,4. Hayvan
çal›flmalar›nda psoralenlerin afl›r› dozlarda hepatotoksik oldu-¤u gösterilmifltir. Ancak insanlarda PUVA’ya ba¤l› karaci¤er hasar› ile ilgili çok az rapor vard›r. PUVA tedavisi ile ANA pozi-tifli¤inin geliflmesi konusu tart›flmal› olmakla birlikte ço¤u
ça-l›flmada bu iliflki gösterilememifltir1,2.
Di¤er Akut Yan Etkiler: Fototerapi ile likenoid erüpsiyon, akne
ya da seboreik dermatite benzer fasiyel dermatit, büllöz pem-figoid, pemfigus vulgaris ve herediter hemorajik telanjiektazi
vakalar› bildirilmektedir2,6,11-13. Metoksipsoralenlere ba¤l› alerjik
reaksiyonlar çok nadir görülür. Ancak alerjik ast›m ve bronfliyal irritasyonla birlikte ilaç atefli ile 5- ve 8-MOP’a ba¤l› geliflen
anafilaksi vakalar› bildirilmifltir2,14,15. PUVA geçici t›rnak
pigmen-tasyonu16, onikolizis, subungal hemorajiler ve yüzde
hipertri-kozise yol açabilir. Di¤er yan etkileri ise sinirlilik, bafla¤r›s›,
uy-kusuzluk, anksiyete, depresyon ve bafl dönmesidir2.
Hamilelik ve Emzirme: ‹nvitro deneyler ve hayvan
çal›flmalar›y-la psoralen ve UVA’n›n mutajenik oldu¤u gösterilmifltir. PUVA hamilelikte önerilmez. Ancak gebelik, UVB tedavisi için
kon-trendikasyon oluflturmaz4. Psoralenin al›n›m›ndan sonra 24
sa-at içersinde bebe¤e anne sütü verilmemelidir.
Geç Yan Etkiler
Kronik Aktinik Hasar: Fototerapi deride klinik, histolojik,
yap›-sal ve fonksiyonel de¤iflikliklere yol açar1,2,17. Uzun süreli PUVA
tedavisinin deride yafllanmaya neden oldu¤u ve derinin
incel-mesini h›zland›rd›¤› gösterilmifltir18,19. Derinin fototoksik
yara-lanmas›, kümülatif DNA hasar›yla sonuçlan›r1,6. UVB epidermal,
UVA ise daha derine penetre olmas› nedeniyle dermal de¤iflik-liklere yol açar. Fotoyafllanma, klinik olarak deride buruflukluk, kuruluk, kabalaflma, telanjiektaziler, çizgilerin belirginleflmesi, sararma, benekli görünümde pigmentasyon, gerginli¤inde azalma ve komedonlar› içeren derinin görünümü ve yap›s›nda çeflitli de¤iflikliklerle kendisini gösterir. Histolojik olarak epi-dermiste hiperkeratoz, akantoz, melanozis ve fokal epidermal distrofi ile keratinosit ve melanositlerin say› ve boyutlar›nda de¤ifliklikler, dermiste ise elastik liflerde parçalanma, kollage-nin bazofilik degenerasyonu ve azalmas›, atrofi, perivasküler amorf materyel birikimi gözlenir.
PUVA Lentijinleri: Fonksiyonel olarak aktif melanositlerin
len-tijinöz proliferasyonu ile oluflan bu lezyonlar hastalar›n
%20-%50’sinde gözlenir1,20,21. Günefle aç›k ve kapal› alanlarda yayg›n
olarak ortaya ç›karlar. Soler lentigolardan klinik ve histolojik olarak farkl›d›rlar. S›n›rlar› daha düzensiz olup daha koyu renklidirler ve homojen olmayan pigment içerirler. Melanosit-ler daha genifl olup s›kl›kla sitolojik atipi gösterirMelanosit-ler. S›kl›kla psoriatik hastalarda gözlenen bu lezyonlarda melanom riskin-de art›fl söz konusu riskin-de¤ildir. Ancak kozmetik aç›dan rahats›z edicidirler1.
Stern ve arkadafllar›, 1380 hastay› kapsayan prospektif çal›flma-lar›nda, PUVA tedavisinin bafllang›c›ndan 20 y›l sonra 300’den fazla tedavi alan hastalarda tedavi say›s› 100’den az olan has-talarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda aktinik ve pigmenter de¤iflikliklerin özellikle günefle kapal› bölgelerde %40 art›fl gösterdi¤ini bil-dirmifller ve bu de¤iflikliklerin tedavi say›s› ve kümülatif dozla
iliflkili bulundu¤unu ve kal›c› oldu¤unu belirtmifllerdir17.
Hipopigmente ve Depigmente De¤ifliklikler: Fototerapi
hasta-lar›nda çok s›k olmamakla beraber lökoderma, vitiligo, konfe-ti benzeri hipopigmentasyon (lökoderma punktatum) ve idiyo-patik guttat hipomelanozis gibi çeflitli klinik formlarda
gözle-nen hipo ya da depigmente de¤ifliklikler bildirilmifltir22-28. Bu
tür lezyonlar›n daha çok mikozis fungoidesli hastalarda göz-lendi¤i bildirilmektedir. Fototerapinin immun fonksiyon de¤i-flikliklerine neden oldu¤u ve hücresel immuniteyi aktive ede-rek melanositlerin y›k›m›na yol açt›¤› kabul edilmektedir. Ayr›ca PUVA tedavisinin nadiren atrofi ile hiper ve hipopig-mentasyon kombinasyonundan oluflan deride beneklenme
fleklinde pigmenter fenomene yol açabildi¤i bildirilmektedir2.
PUVA Keratozlar›: Daha çok gövde ve ekstremiteler gibi
güne-fle kapal› bölgelerde gözlenen zemini genifl, tepesi hiperkera-totik, birkaç mm’den 1 cm’ye de¤iflen boyutlarda, si¤ilimsi gö-rünümde papüller fleklindedir. Daha çok 100’ün üzerinde te-davi alan, 35 yafl üzeri ve deri tipi I-IV aras›nda olan erkek has-talarda gözlendi¤i bildirilmektedir. Prekanseröz olup
olmad›k-lar› henüz netlik kazanmam›flt›r29,30.
Karsinogenez
PUVA’n›n deri kanseri riski, DNA hasar› ve immun yan›t›n bas-k›lanmas› ile iliflkilidir. Karsinojenik etkilerinin zamanla artma-s› ve kal›c› olmaartma-s› mutajenik etkilerin deri karsinojenezinde
önemli oldu¤unu destekledi¤i bildirilmektedir3. PUVA ile
teda-vi edilen hastalarda deri kanseri riski, tedateda-vi say›s› ve
kümüla-tif UVA dozu ile iliflkilidir6,31,32. Bu riskin ortaya ç›k›fl›nda ayr›ca
daha önce siklosporin, metotreksat, arsenik ve UVB/katran gi-bi karsinojenik potansiyele sahip di¤er tedavilerin kullan›lm›fl olmas› ile kiflinin genetik yatk›nl›¤› ve deri tipi gibi faktörlerin
de rol oynad›¤› gösterilmifltir6,33. Ayr›ca PUVA ile tedavi edilen
psoriasisli hastalarda HPV prevalans›n›n deri k›l follikülerinde
artm›fl oldu¤u gösterilmifl34ve uzun süreli PUVA tedavisinden
sonra metotreksat alan hastalarda geliflen skuamöz hücreli
kanser (SHK)’lerde HPV DNA’s›n›n saptand›¤› bildirilmifltir35.
Fototerapi ile iliflkili deri kanserlerinin insidans› ile ilgili
çal›fl-malarda oldukça farkl› sonuçlar elde edilmifltir36,37. PUVA
teda-visi ile iliflkili deri kanseri riski, en kapsaml› flekilde Stern ve ar-kadafllar› taraf›ndan 1975-1976 y›llar›nda PUVA tedavisine bafl-lanan 1380 psoriasisli hastan›n de¤erlendirildi¤i 16 merkezli PUVA takip çal›flmas›nda araflt›r›lm›fl ve ilk 10 y›lda SHK riski-nin, 160 veya daha fazla tedavi alan hastalarda önemli derece-de artt›¤›; bu riskin 337 ya da daha fazla PUVA tedavisi alan hastalarda, tedavi say›s› 100’den az olan hastalarla
karfl›laflt›r›l-d›¤›nda 8 kattan fazla oldu¤u gösterilmifltir38.Bu çal›flmada ilk
20 y›lda 237 hastada 1422 SHK geliflti¤i ve bu hastalar›n 9’un-da (%3,8) 9’un-da ço¤u genital bölge orijinli olan metastaz
gözlen-di¤i; BHK riskinin ise sadece çok afl›r› düzeyde (
≥
337 tedavi)PUVA’ya maruz kalan hastalarda ve özellikle 2. dekadan sonra artt›¤› bildirilmifltir. Stern ve Lunder, 1984-1998 y›llar› aras›nda
yap›lan, her biri en az 150 hastadan oluflan ve takip süreleri en az 5 y›l olan 9 çal›flman›n metaanalizinde yüksek doz PUVA
te-davisinin (
≥
200 tedavi, ya da 2000 j/cm2), düflük doz tedavi ilekarfl›laflt›r›ld›¤›nda (
≥
100 tedavi, 1000 J/cm2) SHK riskiniönem-li derecede (14 kat) art›rd›¤›n› saptam›fllard›r39.
Nijsten ve ark ilk maruziyetten yaklafl›k 25 y›l sonra tedavi sa-y›s› 200’den az olan hastalar›n %7’sinde ve 400’den fazla olan-lar›n ise yar›s›ndan ço¤unda en az bir SHK saptam›fllard›r. Ayn› çal›flmada 200’den fazla tedavi alan hastalar›n 1/3’ünde en az 1 BHK geliflti¤ini ve yüksek doz PUVA tedavisinin melanom d›-fl› deri kanseri riskini önemli derecede art›rd›¤›n› ve bu riskin
kal›c› oldu¤unu bildirmifllerdir40.
Yaklafl›k 25 y›ll›k bir sürede PUVA takip çal›flmas›na kay›tl›, 892 erkek hastan›n 24’ünde (%2,7) toplam 51 genital malignite
geliflti¤i ve bu riskin, yüksek doz PUVA (
≥
300 tedavi) ve/veyaUVB/katran’a maruz kalanlarda, düflük doz alanlarla
karfl›laflt›-r›ld›¤›nda 4,5 kat artm›fl oldu¤u gösterilmifltir41. Bu çal›flmada
genital tümör riskindeki art›fl›n, doza ba¤›ml› ve kal›c› oldu¤u, bu bölgenin tedavi esnas›nda kapat›lmas› ile riskin azaltabile-ce¤i bildirilmifltir.
PUVA ile tedavi edilen hastalarda melanom riskinin art›p art-mad›¤› halen tart›flmal›d›r. Birçok çal›flmada melanom
insidan-s›nda art›fl gözlenmedi¤i bildirilmifltir42. Ancak Stern ve ark.
PU-VA takip çal›flmas›ndaki hasta grubunda melanom riskinin, ilk tedaviden 15 y›l sonra özellikle tedavi say›s› 250’den fazla olan
hastalarda yaklafl›k 5 kat artt›¤›n› gözlemifllerdir43. Daha sonra,
Stern ve arkadafllar› ayn› hasta grubunda yaklafl›k 25 y›lda 23 hastada 26 invaziv veya insitu malign melanom geliflti¤ini
bil-dirmiflledir44. Bu riskin yüksek doz PUVA’ya maruziyet ve geçen
süre ile artt›¤›n›, ayr›ca Fitzpatrick deri tipi 1 ve 2 olan hasta-larda deri tipi 2 ve 4 olanlara göre 3 kat yüksek oldu¤unu göz-lemifllerdir. Ancak bu risk nedeniyle tedavinin sonland›r›lmas›-n›n gerekmedi¤i konusunda fikir birli¤ine varm›fllard›r. Baz› hayvan çal›flmalar›nda dar band UVB ile deri kanseri riski-nin artt›¤› gösterilmifltir. Ancak insanlarda bu tedaviriski-nin karsi-nojenik riski tam olarak bilinmemektedir. Bu konuda yap›lm›fl çal›flmalar›n ço¤unda UVB tedavisi ile deri kanseri riskinde
ar-t›fl oldu¤u gösterilmemifltir42. Weisher ve arkadafllar›
taraf›n-dan yap›lan bir çal›flmada 195 psoriasis hastas›ntaraf›n-dan 126’s›na darband UVB, 69’una ise genifl band UVB tedavisi uygulan-m›fl, yaklafl›k 6 y›lll›k bir izlem süresi sonunda her iki
tedaviy-le de deri kanseri riskinde art›fl saptanmam›flt›r45. Man ve ark.
taraf›ndan darband ile tedavi edilen 1908 hastan›n de¤erlen-dirildi¤i retrospektif bir çal›flmada melanom ve SHK insidan-s›nda art›fl saptanmazken BHK insidaninsidan-s›nda ›l›ml› bir art›fl
gözlenmifltir46.
PUVA takip çal›flmas›ndan 2005’de yay›nlanan bir raporda yük-sek doz (300 tedaviden fazla) UVB tedavisinin melanom d›fl› de-ri kansede-ri gelifliminde ›l›ml› bir art›fla yol açt›¤› ve geçmiflte PU-VA tedavisi alm›fl olan hastalarda bu riskin önemli derecede
art-t›¤› bildirilmifltir47. Tek bir PUVA tedavisinin tek bir UVB
tedavi-sine göre 7 kat daha karsinojenik bulundu¤u; yüksek düzeyde UVB tedavisi ile deri kanseri riskindeki art›fl›n PUVA tedavisi ile gözlenene göre çok daha az oldu¤u belirtilmifltir.
Lee ve arkadafllar›, 1996-2002 y›llar› aras›nda 3400 hastay› kap-sayan ve 3’ü ayn› hasta grubunu içeren 11 çal›flmay› inceledik-lerinde, 10 çal›flmada UVB tedavisinin deri kanseri riskini art›r-mad›¤› ve güvenli bir tedavi yöntemi oldu¤unun gösterildi¤ini,
bir çal›flmada ise bu tedavi ile genital tümör insidans›nda art›fl
gözlendi¤ini bildirmifllerdir48. Daha donra Hearn ve
arkadaflla-r›, PUVA takip çal›flmas›nda 22 y›ll›k bir dönemde darband UVB tedavisi ile deri kanseri aras›nda önemli bir iliflki saptamad›kla-r›n› ancak daha önce PUVA tedavisi gören hastalarda darband UVB tedavisi ile BHK insidans›nda küçük bir art›fl gözledikleri-ni bildirmifllerdir49.
Geçmiflte PUVA tedavisi alan psoriasisli hastalarda daha sonra siklosporin gibi immunsupresif ajanlarla tedavi ile SHK riskinin
önemli derecede artt›¤› gösterilmifltir50. Böyle bir riskin
metot-reksat kullan›m› ile de bulundu¤u ancak bu riskin siklosporine oranla daha az oldu¤u bildirilmifltir.
Deri kanserleri d›fl›nda PUVA tedavisi ile birlikte uzun süreli (en az 36 ay) metotreksat tedavisi alan hastalarda metotreksat al-mayan hastalara göre lenfoma insidans›n›n daha yüksek
oldu-¤u gösterilmifltir51. Ayr›ca uzun süreli yüksek doz PUVA
tedavi-si alan hastalarda Merkel hücreli kanser intedavi-sidans›n›n da artm›fl
oldu¤u saptanm›flt›r52. PUVA tedavisi ile internal malignite
ge-liflimi aras›nda iliflki oldu¤u bildirilmifl ise de ço¤u çal›flmada
böyle bir beraberlik gösterilememifltir2,42,53.
PUVA karsinogenezisinin total UVA dozuna ba¤l› olmas› neniyle maruziyet dozunu minimize eden tedavi protokolleri de-ri kansede-ri de-riskini azaltabilir. Psode-riasiste düflük doz rejimlede-riyle PUVA’n›n kümülatif dozunun %33-%50 azalt›labildi¤i bildiril-mektedir. PUVA ile birlikte retinoidlerin kullan›lmas›, kümüla-tif UVA maruziyet düzeyini ve ayn› zamanda deri kanseri riski-ni azaltt›¤› gösterilmifltir54.
Oftalmolojik Etkileri: Hayvan çal›flmalar›nda PUVA’n›n
prema-tür katarakt oluflumuna yol açt›¤› bildirilmifltir1,2. PUVA
tedavi-si alan hastalardaki veriler, e¤er öyküsünde yoksa katarakt için
risk art›fl› olmad›¤›n› göstermektedir4. Bununla birlikte gündüz
koruyucu gözlük tak›lmas› önerilmektedir. Katarakt geliflme riski yüksek hastalarda 24 saat göz korumas› ve düzenli olarak
oftalmolojik muayene gereklidir2,3.
‹mmunolojik Etkiler: PUVA, gecikmifl hipersensitivite yan›t› ile
Langerhans hücre say›s›nda azalma ve/veya fonksiyonununda
bozulmaya yol açarak deri anerjisine yol açmaktad›r2.
Sonuçlar
Fototerapi (PUVA ve UVB) olas› risk ve yan etkilerine ra¤men birçok dermatolojik hastal›kta etkili ve s›k kullan›lan bir tedavi yöntemidir. Uzun süreli yüksek doz PUVA tedavisi gören has-talarda en önemli sorun deri kanseri geliflimidir. Bu risk, teda-vi say›s› ve total kümülatif doz iliflkilidir, kal›c› olup zamanla ar-tar. Tedaviye al›nacak her hasta risk/fayda oran›na göre
de¤er-lendirilmelidir55. Risk/fayda oran› tedavi edilen hastal›¤a göre
de¤iflebilir. Örne¤in mikozis fungoides gibi malign hastal›klar-da PUVA’n›n uzun süreli riskleri, alternatif tehastal›klar-davilerin çok hastal›klar- da-ha fazla risklere sahip olmas› nedeniyle önemsenmeyebilir. PUVA hastalar›n›n e¤itimi ve dikkatli uzun süreli takibiyle pre-malign veya pre-malign lezyonlar›n erken saptanmas› bu tedavi ile birlikte olan morbidite ve mortaliteyi azaltmada yard›mc› ola-ca¤› aç›kt›r. Ayr›ca maruziyet dozunu en aza indiren tedavi protokoleri ile de malignite riskinin azalt›labildi¤i gösterilmifl-tir. PUVA’ya yaflam boyu kümülatif maruziyetin 1000-1500
J/cm2veya 150-200 tedaviyi aflmamas›; tedavi say›s› 150’ den
fazla olan hastalarda düzenli aral›klarla dermatolojik muaye-nelerinin yap›lmas› önerilmektedir.
Deri malignitesi geliflimine yatk›nl›¤› ve öyküsü olan hastalar mümkün oldu¤unca PUVA tedavisine al›nmamal›d›r. Fototera-pi rehberine uyulmas›, spesifik deneyimli fototeraFototera-pi personeli ile çal›fl›lmas›, total tedavi say›s› ve kümülatif dozlar›n kaydedil-mesi çok önemlidir. Geçmiflte PUVA tedavisinin uygulanm›fl ol-mas› daha sonra yap›lacak karsinojenik potansiyele sahip teda-vilerin riskini etkileyebildi¤i; bu tür tedateda-vilerin geçmiflte kulla-n›m›n›n da PUVA karsinogenezini art›rabilece¤i göz önüne al›nmal›d›r.
Kaynaklar
1. Krutmann J, Morita A: Therapeutic photomedicine: photothera-py. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. Ed.Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. 7’inci Bask›. NewYork, McGrawHill Medical, 2008;2243-62.
2. Laube S, George SA: Adverse effects with PUVA and UVB pho-totherapy. J Dermatol Treat 2001;12:101-5.
3. Hönigsmann H, Schwarz T: Ultraviolet therapy. in dermatology: Bolognia JL, Jorizza JL, Rapini RP. 2’inci Bask›. Spain, Mosby else-vier, 2008;2053-69.
4. Menter A, Korman NJ, Elmets CA et al: Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol 2010;62:144-35.
5. Martin JA, Laube S, Edward C, Gambles B, Anstey AV: Rate of acute adverse events for narrow-band UVB and psoralen-UVB phototherapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2007;23:68-72.
6. Breathnach SM, Griffiths CEM, RJG Chalmers, Hay RJ: Systemic therapy. Rook’s textbook of dermatology. Ed. Burns T, Breathnach S, Cox NM, Griffiths C. 7’inci Bask›. Oxford, Blackwell science, 2004;72:26-8.
7. Boztepe G, Demirgünefl E, Altaykan A, fiahin S, Karaduman A, Kölemen F: Bir fototerapi ünitesinin 20 y›ll›k öyküsü. T Klinikleri J Dermatol 2006;16:7-13.
8. Herr H, Cho HJ, Yu S: Burns caused by accidental overdose of pho-tochemotherapy(PUVA). Burns 2007;33:372-3.
9. Anolik R, Brauer JA, Soter NA: An unusual bullous eruption in a patient with psoriasis: calsipotrien phototoxicity. J Am Acad Dermatol 2009;62:1081-2.
10. Fuji N, Urtsu N, Hamakawa M, Futamura S, Okamoto H, Horio T: Chronic actinic dermatitis developed during phototherapy for psoriasis. Phtodermatol, Photoimmunol Photomedicine 2002;18:157-9.
11. Barnadas Ma, Gilaberte M, Pujol R, Agusti M, Gelpi C, Aolomar A: Bullous phemphigoid in a patient with psoriasis during the course of PUVA therapy: study by ELISA test. Int J Dermatol 2006;45:1089-92.
12. Freyer EJ, Lebwohl M: Pemphigus vulgaris after initiation of pso-ralen and UVA therapy for psoriasis. J Am Acad Dermatol 1994;30:651-3.
13. Perez-Garcia M, Fernandez-Jorge B, Almagro M, Delpozo J, Paradela S, Fonseca E: Hereditery haemorragic telangiectasia induced by PUVA therapy. EJD 2007;17:250-1.
14. Legat FJ, Wolf P, Kranke B: Anaphylaxis to 5-methoxypsoralen during phtochemotherapy. Br J Dermatol 2001;145:821-2. 15. Park JY, Rim JH, Choe YB, Youn JI: Anaphylaxis to
8-methoxypso-ralen during phtochemotherapy. Photodermatol, Photoimmunol, Photomed 2003;19:37-8.
16. Ledbetter LS, Hsu S: Melanonychia associated with PUVA. J Am Acad Dermatol 2003;48:31-2.
17. Stern RS: Actinic degeneration and pigmentary change in associ-ation with psoralen and UVA treatment : a 20 year prospective study. J Am Acad Dermatol 2003;48: 61-7.
18. Ma W, Wlaschek M, Hommel C, Schneider LA, Scharffetter-Kochanek K: Psoralen plus UVA (PUVA) induced premature senes-cence as a model for stress-induced premature senessenes-cence. Exp Gerontol 2002;37:1197-201.
19. Sator PG, Schmidt JB, Hönigsmann H: Objective assesment of pho-toageing effects using high-frequency ultrasound in PUVA-treat-ed psoriasisi patients. Br J Dermatol 2002;147:291-8.
20. Arriba AG, Pedraz J, Cabelllero MJ, Nam-Cha T, Fernandez–Herrara J, Diez AG: PUVA lentigines confined to mycosis fungoides lesions. JEADV 2007;2:1005-6.
21. Abdel Naser MB, Wollina U, Okby ME, Shiemy SE: Psoralen plus ultraviolet A irradiation –induced lentigines arising in vitiligo: Involvement of vitiliginous and normal appearing skin. Clin Dermatol 2004;29:380-2.
22. Mimouni D, David M, Feinmesser M, Coire CI, Hodak E: Vitiligo-like leukoderma during photochemotherapy for mycosis fun-goides. Br J Dermatol 2001;145:1008-14.
23. Bhatnagar A, Kanwar AJ, Parsad D, Narang D, De D: Confetti-like hipopigmentation:a rare complication of common photothera-petic modality. JEADV 2007;21:1276-7.
24. Park JH, Lee MH: Case of leukoderma punctata after topical PUVA treatment. Int J Dermatol 2004;43:138-9.
25. Dogra S, Jain RJ, Parsad D, Handa S: Leukoderma punctatum fol-lowing systemic PUVA therapy. J Int Dermatol 2002;41:922-3. 26. Friedland R, David M, Feinmesser M, Fenig-nakar S, Hodak E:
Idiopathic guttate hypomelanosis-like lesions in patients with mycosis fungoides adverse effect of phototherapy. JEADV 2010;24:1026-30.
27. Kulaç M, Karaca fi, Tokyol Ç: Vitiligo like leukoderma during pho-tokemotherapy. T Klinikleri J Dermatol 2007;17:133-7.
28. Kaya TI, Yaz›c› AC, Tursen U, ‹kizo¤lu G: Idopathic guttate hypomelanosis: Idiophatic or ultraviolet induced . Photodermatol, Photoimmunol, Photomed 2005;215:270-1. 29. Hassab-El-Naby HMM, Almi HSA, AlSabah HA, Kajeji MM: PUVA
keratosis in vitiligo. JEADV 2006;20:1013-4.
30. Turner RJ, Sviland I, Charlton F, FarrM: PUVA–related punctata keratoses of the hands and feet. J Am Acad Dermatol 2000;42:476-9.
31. Katz KA, Marcil I, Stern RS: Incidence and risk factors associated with a second squamous cell carsinoma or basal cell carsinoma in psoralen ultraviolet A light treated psoriasis patients. J Invest Dermatol 2002;118:1038-43.
32. Park HS, Chun DK: Squamous cell carsinoma in vitiligo lesion after long term PUVA therapy. JEADV 2003;17:578-80.
33. Murase JE, Lee EE, Koo J: Effect of ethnicity on the risk of devel-oping nonmelanoma skin cancer following long –term PUVA therapy. Int J Dermatol 2005;44:1016-21.
34. Wolf P, Seidi H, Back B, Binder B et al. Increased prevalance of Human papilloma v›rus in hairs plucked from patients with psori-asis treated with psoralen UV-A. Arch Dermatol 2004;140:317-24. 35. Zumbotel U, Schwarze HP, Favre M, Taieb A, Delaunay M: Widespread cutaneous carsinomas associated with Human Papillomaviruses 5, 14 and 20 after introduction of methotrexate in two long term PUVA treated patients. Dermatology 2001;202:127-30.
36. Patel RV, Clark LN, lebwohl M, Weinberg JM: Treament for psori-asis and the risk of malignancy. J Am Acad Dermatol 2009;60:1001-17.
37. Hobbs J, Lebwohl M, Lim HW: Improving the safety profile of long term PUVA therapy. J Am Acad Dermatol 1999;41:496-7.
38. Stern RS, Leibman EJ, Vakeva L: Oral psoralen and ultraviolet A light (PUVA) treatment of psoriasis and persistent risk of non-melanoma skin cancer. J Natl Cancer Inst 1998;90:1278-84. 39. Stern RS, Lunder EJ: Risk of squamous cell carsinoma and
methoxsalen (psoralen) and UV-A radiation (PUVA). Arch Dermatol 1998;134:1582-5.
40. Nijsten TEC, Stern RS. The increased risk of skin cancer is persistent after discontinuation of psoralen + ultraviolet A: A cohort study. J Invest Dermatol 2003;121:252-8.
41. Stern RS, Bagheri S, Nichols K, PUVA Follow Up Study: The persis-tent risk of genital tumors among men treated with psoralen plus ultraviolet A (PUVA) for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002;47:33-9.
42. Lindelöf B, Sigurgeirson B, Tegner E et al: PUVA and cancer risk: The Swedish foolow-up study. Br J Dermatol 1999;141:108-12. 43. Stern RS, Khahn NT, Vakeva LH: Malign melanoma in patients
treated for psoriasis with methoxsalen (psoralen) and ultraviolet A radiation(PUVA). N Engl J Med 1997;336:1041-5.
44. Stern RS: the PUVA the follow-up study: The risk of melanoma in association with log term exposure to PUVA. J Am Acad Dermatol 2001;44:755-61.
45. Weisher M, Blum A, Eberhard F, Röcken M, Berneburg M: No evi-dence for increased skin cancer risk in psoriasis patients treated with broadband or narrowband UVB photherapy: A first retro-spective study. Acta Derm Venereol 2004;4:370-4.
46. Man I. K, Crombie IK, Dawe RS. Ibbitson SH and Ferguson J: The photocarsinogenic risk of narrowband UVB (TTL-01) photothera-py: early follow-up data. Br J Dermatol 152:4:755-7.
47. Lim JL, Stern RS: High levels of ultraviolet B exposure increase the risk of nonmelanoma skin cancer in psoralen and ultraviolet A treated patient. J Invest Dermatol 2005;124:505-13.
48. Lee E, Koo J, Berger T: UVB Phototherapy and skin cancer risk. a rewiev of the literature. Int J Dermatol 2005;44:355-60.
49. Hearn RMR, Kerr AC, Rahim KF, Ferguson C, Dawe RS: Incidence of skin cancers in 3867 patients treated with narrow-band ultra-violet B phototherapy. Br J Dermatol 2008;159:931-5.
50. Marcil I, Stern RS: Squamous–cell cancer of the skin in patient given PUVA an cyclosporin: nested cohort crossover study. Lancet 2001;358:1042-5.
51. Stern RS: Lymphoma risk in psoriasis: results of the PUVA follow-up study. Arch Dermatol 2006;142:1132-5.
52. Lunder EJ, Stern RS: Merkel cell carsinomas in patients treated with methoxsalen and ultraviolet A radiation. N Eng J Med 1998;22:1247-8.
53. Gach JE, Madrigal AM, Hutton JL, Charles-Holmes R: Retrospective analysis of the occurence of internal malignancy in patients treated with PUVA between 1986 and 1999 in South Warwickshire. Clin Exp Dermatol 2004;29:154-5.
54. Nijsten TEC, Stern RS: Oral retinoid use reduced cutaneous squa-mous cell carsinoma risk in patient with psoriasis treat with psor-laen-UVA: A nested cohort study. J Am Acad Dermatol 2003;49:644-50.
55. Morison WL, Baughman RD, Day RM et al: Consessus Workshop onthe toxic effects of long term PUVA therapy. Arch Dermatol 1998;234:595-8.
