POLİKİSTİK OVER SENDROMUNUN KADIN SAĞLIĞINA ETKİLERİ KONSENSUS SONUÇLARI:

POLİKİSTİK OVER SENDROMUNUN KADIN SAĞLIĞINA ETKİLERİ KONSENSUS SONUÇLARI

3. PKOS GÖRÜŞ BİRLİĞİ ÇALIŞMA GRUBU

PKOS yüksek yaygınlık oranı ile kadınlarda en sık görülen endokrin hastalığıdır. Bu heterojen durumun etiyolojisi halen aydınlatılmamış olup fenotipi çok farklılık gösterebilmektedir. Daha önce yapılan geniş katılımlı ESHRE/ASRM sponsorluğundaki PKOS çalışma gruplarında sırasıyla tanı (2004 yılında yayınlandı) ve infertilite tedavisi (2008 yılında yayınlandı) üzerine odaklanıldı. Şimdiki PKOS çalışma grubu görüş birliği raporu güncel bilgileri özetlemekte ve PKOS’nin kadın sağlığına etkileri yönündeki bilgi boşluklarını tariflemektedir. Konu ile ilgili başlıklar -Sistematik bir düzen içerisinde- şunları içermektedir; adölesan, hirsutizm ve akne, kontrasepsiyon, menstrüel siklus bozuklukları, yaşam kalitesi, etnik fenotip, hamilelik komplikasyonları, uzun dönem metabolik ve kardiyovasküler sağlık ve son olarak kanser riskidir. Son olarak, geniş kapsamlı bilgiler içeren genişletimiş bir baskıya online olarak ulaşılabilir. ( Fertil Steril 2012;97:28-38 Amerikan Üreme Sağlığı Derneği)

Polikistik Over Sendromu (PKOS), Amerikan Milli Sağlık Örgütünün kriterleri göz önünde bulundurulduğunda %6- 10 arasında, daha geniş Rotterdam kriterlerine göre bakıldığında

%15 gibi bir yaygınlığı bulunan, kadınlarda en sık görülen endokrin hastalıktır. Tipik olarak PKOS tanısı üreme çağının başlarında konulur. Klinik görünüm değişmekle beraber, sıklıkla oligo- ovulasyon ya da anovulasyon, hiperandojenizm ( klinik ya da biyokimyasal olarak) ve polikistik overler bulunmaktadır. Bu sendromun etiyolojisi aydınlatılmamış olup, fenotipteki çok değişkenliğin olması bu sendromun heterojen olarak kalmasına sebep olmaktadır.

Bundan önce ESHRE/ASRM sponsorluğundaki iki PKOS çalışma grubu organize edildi. Birincisi Rotterdam, Hollanda’da 2003 yılında gerçekleştirildi (1,2) ve tanı kriterleri üzerine odaklandı;

ikincisi Selanik, Yunanistan’da 2007 yılında gerçekleştirildi (3,4) ve infertilite tedavisi üzerine odaklanmıştı. Bu toplantıların sonuçları, sonradan birleştirilerek Human Reproduction ve Fertilite ve Sterilite ‘de yayınlandı. Bu yayınlar çok fazla atıf alarak bu alanda ilginin ne denli büyük olduğunu ve bu tip konsensus sonuçlarının önemini vurgulamaktadır.

Üçüncü PKOS görüş birliği çalışma grubu -bu yayının konusu- Amsterdam, Hollanda’da Ekim 2010’da gerçekleştirildi ve günümüz bilgilerini özetlemeyi ve PKOS’un kadın sağlığına etkileri yönünden bilgi boşluklarını doldurmayı amaçlamaktaydı. Üreme çağı ya da üreme çağı sonrasındaki sağlığa farklı etkileri şunları içermekteydi: adölesan, hirsutizm ve akne, kontrasepsiyon, menstrüel siklus bozuklukları, yaşam kalitesi, seksüel yaşam, etnik köken , hamilelik komplikasyonları, uzun dönem (metabolik) kardiyovasküler sağlık ve kanser riski (Şekil 1). Pek çok konunun karışıklığına bağlı olarak, bu çalışma her bir başlığı sabit bir formatta incelemektedir: kısa bir giriş, tamamlanmış ifadeler (eğer görüş birliği sağlanmışsa), fikir farklılıklarının özetlenmesi (eğer varsa), bilgi boşlukları ve gelecek araştırmalar için öneriler. Bu her bir alt başlık için tamamlanmış ifadeler ile ilgili olarak dergilerde yayınlanmış olmalıdır (Her bir paragraf için 5 referansı geçmeyecek). Bu makalenin Destek Materyaller bölümünden sağlanan tamamlayıcı bilgileri içeren genişletilmiş versiyonuna çevrimiçi olarak ulaşılabilir.

Literatürdeki kanıtların hiyerarşik sıralaması aşağıda belirtilmiştir:

Düzey A kanıt, en azından bir adet randomize kontrollü çalışma(RKÇ) içermeli, literatür yapısı iyi kalitede olmalı ve spesifik bir önermeyi sunmalı

Düzey B kanıt, iyi klinik kontrollü çalışmalar içermeli, fakat konu üzerinde RKÇ bulunmayacak

Düzey C kanıt, uzman komite raporlarından ve/veya güvenilen otörlerin klinik deneyimlerinden elde edilen kanıtlar olup, iyi kalitede klinik çalışmaların olmadığını işaret etmektedir.

İyi pratik noktalar (İPN) ayrıca belirtildi.

ADOLESANS

Adölesanlarda PKOS tanısını koymak için henüz bir görüş birliği elde edilememiştir. PKOS olsun veya olmasın akne adölesan çağda yaygındır fakat hirsutizm zamanla ortaya çıkar ve PKOS ile ilişkilidir. Hiperandrojenemi gençlik çağında PKOS tanısı için daha güvenilir bir markerdır(5). Bütün genç kadınlarda, hemen menarşı takip eden yıllar içinde mens düzensizliği sık gözlenir. Menarş sonrası ilk bir yıl içinde menstürel siklusların yaklaşık %85’i anovulatuardır, bu oran ilk 3 yıl sonunda hala %59 civarında olmaktadır(6). Bir çalışmada,

devam eden oligoamonerhea artmış androjen, USG’deki polikistik overler ya da artmış serum LH düzeyleri ile kestirilememiştir(7). Artmış beden kitle endeksi, devam eden anovulasyon için en önemli risk faktörüdür.

Menstürel düzensizlikleri bulunan adölesan kadınların sadece %40’ında USG’de polikistik overler görülmektedir(8). Bu durum şunu ortaya çıkarmaktadır, adölesanlarda PKOS tanısını koyabilmek için Rotterdam kriterlerinin üçünün de bulunması gerekmektedir(9).

Araştırmacılar, menarş sonrası en az 2 yıl süre ile oligomenore veya amenore bulunması(16 yaşında primer amenore), USG’de over boyutunun artmış olması (>10cm³ ), ve sadece androjen fazlalığının işaretlerinden ziyade hiperandrojeneminin bulunması gerektiğini savunmaktadırlar.

Sonuçlar (Kabul Edilenler):

- Adölesanlar için kullanılan PKOS tanı kriterleri ileri yaştaki üreme çağındaki kadınlardan farklıdır (Düzey B).

- Risk grupları (örn., obez, hirsüt , düzensiz mensler) belirlenmeli ve doktorlar PKOS overdiagnozu yapılabileceğinden haberdar olmalıdırlar(Düzey B).

- Adölesanlardaki her bir PKOS bulguları tedavi edilmelidir(örn., obezite, hirsutizm, düzensiz mensler) (Düzey B).

Bilgi Boşlukları/ Gelecek Araştırmalar için Öneriler

- Adölesanlarda uzun dönemli çalışmaların olmaması

- Erken adölesan dönemde PKOS tanısı koyabilmek için spesifik tanı kriterlerinin olmaması

- Adölesan dönemde birçok biyokimyasal göstergecin normal değerlerinin bulunmaması

- Erken adölesan dönemde PKOS için müdahale değerinin değerlendirilmesi

- Adölesan dönemde görülen semptomların şiddetinin ileride hastalığın durumuna etkisi konusunda kesinliğin bulunmaması

HİRSUTİZM/AKNE/ALOPESİ

Hirsutizm, etnik farklılıklar ya da obezite gibi sistemik faktörler göz önünde tutulduğunda dahi hiperandrojenizmin iyi bir göstergesidir. Hirsutizm PKOS’lu kadınların yaklaşık %70’inde

görülmektedir ve hiperandrojenemi PKOS şüphesi taşıyan bütün kadınlarda biyokimyasal olarak değerlendirilmelidir. Karşılaştırıldığı zaman akne ve alopesi hiperandrojenemi ile yakın ilişkili bulunmamış olup, bu nedenle hiperandrojeneminin kanıtı olarak değerlendirilmemelidir.

Hirsutizmin temel sorun olduğu PKOS’lu kadınlarda tedavi androjen üretiminin azaltılması, dolaşan serbest testesteronun (T) oranının azaltılması, androjenin kıl folliküllerindeki bioaktivitesinin kısıtlanması üzerine odaklanmalıdır. Akne vulgarisi olan PKOS’lu kadınlarda klinik yarar bir çok sistemik tedavi modalitelerinden elde edilmektedir.

Terminal kıl döngüsü yavaş gerçekleştiğinden dolayı, cevabın değerlendirilebilmesi için en azından 6 aylık bir tedavi süresi gereklidir.

Tedavinin ana unsuru ovaryan steroid üretiminin azaltılması ve seks hormonu bağlayan globulin (SHBG) seviyesinin agumentasyonu ile biyokullanılırlığının azaltılmasına dayanan oral kontraseptif haplarıdır (OKS). Sıklıkla OKS hapları kıl folliküllerindeki androjen aktivitesinin azaltılması için antiandrojen tedavilerle beraber yazılmaktadır. Antiandrojen tedaviler spironolakton (aldosteron-antagonisti diüretik), flutamid (androjen reseptör antagonisti) ve finasteride (5α redüktaz tip 2 inhibitörü) şeklindedir. Genel olarak OKS haplarının yanına antiandrojen tedavi eklemek tedavinin genel başarısını arttırdığı gösterilememiştir. Bu ajanların her biri hirsutizmi azaltmakta olup(tek tek karşılaştırılması olmamakla beraber) hepsi benzer etkinlik göstermektedir (10-12). Özellikle şunu belirtmek gerekir ki, antiandrojenler etkili kontraseptif yöntemler olmadan kullanılmamalıdır(ciddi fetal toksisite nedeniyle). Flutamid’in hepatotoksik özelliğinden dolayı daha kısıtlı bir değeri vardır. Ek olarak, OKS ilaçların bir komponenti olarak kullanılan dozlarda drospirenon bir antiandrojenik değildir. İnsulin duyarlaştırıcı ajanlar, (metformin, pioglitazone gibi) hirsutizm ve akne üzerine çok küçük etkileri vardır (13,14). Elektroliz veya lazer tedavileri gibi fiziksel yaklaşımlar istenmeyen kılların ortadan kaldırılmasında birçok hastalarda kullanılabilir.

Ciddi aknelerde isotretinoin yararlı olabilir fakat gözlenen cevaplar kişiden kişiye değişmektedir. Ayrıca bu ilaç hirsutizm için etkisiz olup bazen de olsa alopesiye neden olabilmektedir. Elektroliz veya lazer tedavileri gibi fiziksel yaklaşımlar istenmeyen kılların ortadan kaldırılmasında birçok hastalarda kullanılabilir. Eflornitin hidroklorid, ornitin dekarboksilaz inhibitörü, gibi topikal tedaviler hücre bölünmesini inhibe eder ve yüzdeki

istenmeyen kılların gelişiminin azaltılmasında etkilidir (15). Alopesi için efektif bir farmakolojik tedavi mevcut değildir.

Sonuçlar (Kabul Edilenler)

- Etnik farklılıkları göz önünde tutarak hirsutizm hiperandrojenizmin iyi bir göstergesidir (Düzey B).

- İzole akne ve alopesi hiperandrojenizm ile yeterince anlamlı ilişkide olmayıp, iyi bir gösterge değillerdir ( Düzey B).

- Hirsutizm biyokimyasal olarak değerlendirilmelidir.(Düzey B)

- Hirsutizm tedavisinin etkinliğini değerlendirmek için uzun medikal tedavi(>6 ay) gereklidir.( Düzey B)

- Hirsutizm tedavisinde kullanılan bir çok ilaç ABD Gıda ve İlaç Örgütü (FDA) tarafından bu endikasyon için onaylanmamıştır(İPN).

- Alopesi için bilinen efektif bir tedavi mevcut değildir( Düzey B).

- Antiandrojenler etkili kontraseptifler olmadan kullanılmamalıdır(Düzey B).

- Flutamid’in doz bağımlı hepatotoksisitesi olduğundan dolayı daha kısıtlı bir önemi vardır (Düzey B).

- OKS ilaçlarının içinde kullanıldığı dozunda drospirenon bir antiandrogen değildir( Düzey B).

Bilgi Boşlukları/Gelecek Araştırmalar İçin Öneriler

- Hirsutizm için en iyi tedavi yönteminin hangisi olduğu belli değildir.

- Tedavi ne kadar devam edecek belli değildir.

- Hirsutizmi klinik olarak en iyi nasıl değerlendirebiliriz belli değildir.

- Serum androjenlerinin ölçülmesinde hatalar olabilir ancak hiperandrojenizmin en iyi şekilde değerlendirilmesinde gereklidir.

MENSTÜREL DÜZENSİZLİKLER

PKOS’lu kadınlar üreme dönemlerinde siklus düzensizliklerine rağmen spontan olarak yumurtlayabilirler. Ancak bunun ne sıklıkla olduğu bilinmemektedir(16), fakat ovulasyonun siklusların %32’sine kadar çıktığı yayınlanmıştır. Oligomenore ya da amenoresi olan kadınların

%90’ında PKOS tanısı konulmakta olup, hasta olanların %95’inde de oligomenore veya amenore saptanmaktadır (17). PKOS tanısında kullanılan menstürel düzensizlik tanımı hastalığın yaygınlığını etkilemektedir(18).

Amenoreik PKOS’lu kadınlar, oligomenoreli ya da düzenli menstürel sikluslu kadınlarla karşılaştırıldığında en ciddi hiperandrojenizme sahip olup, en çok sayıda antral follikül sayılarına sahiptirler. PKOS’lu kadınlarda menstürel sikluslar menapoza yaklaştıkça daha düzenli hale gelmektedirler (19,20). Menstürel siklüs paterni ya da folliküler topluluğun büyüklüğünden ziyade obezite PKOS’lu kadınlarda ilerideki hiperinsulinemi, dislipidemi ve hipertansiyonun gelişiminde daha önemlidir (20).

Sonuçlar(Kabul Edilenler)

- Hem amenoreik hem de oligomenoreik kadınlar bazen yumurtlayabilir.(Düzey B) - PKOS’lu kadınlardaki menstürel sikluslar yaşamın ileriki dönemlerinde daha düzenli

hale gelir.(Düzey B)

- Düzensiz mensler artmış metabolik risk ile ilişkilidr. (Düzey B)

- Daha çok menstürel düzensizlik, daha ağır PKOS fenotipi ile ilişkilidir.(Düzey B) Fikir Uyuşmazlıkları

- Genç bir kadında düzenli menstürel siklusların oluşmasından önce geçen süre

- Düzensiz mensler (özellikle amenoreli kadınlarda) psikolojik morbiditenin ve/veya düşük yaşam kalitesinin kaynağı olup olmaması

Bilgi Boşlukları/ Gelecek Araştırmalar için Öneriler

- Menstürel düzensizliğin ciddiyeti, PKOS fenotipinin derecesi ile nasıl ilişkide olduğu kesin değildir.

- PKOS’ta menstürel düzensizliklerin doğal öyküsü veya progresyonu tam olarak anlaşılamamıştır.

- PKOS’luların daha uzun üreme dönemlerine sahip oldukları kesin değildir.

- Oligomenorik ya da amenorik kadınlar ne sıklıkla yumurtlar ?

KONTRASEPSİYON

PKOS’lu hamile kalmak istemeyen kadınlar kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmalıdır. Hiçbir kontraseptif yöntemi PKOS’lu kadınlarda kontrendike değildir. Fakat PKOS ile ilişkili bazı durumlar (örn obezite, insulin direnci) kombine OKS ilaçlarının kullanımı için rölatif bir kontraendikasyon oluşturur. Siklusların kontrolü PKOS’lu kadınlarda sıklıkla OKS ilaçları ile sağlanmaktadır.

Oral kontraseptifler LH sekresyonunu baskılar ve ovaryen androjen üretimini azaltırlar.

Östrojenic komponent seks hormonu bağlayan globulin (SHBG) seviyesini arttırır ve serbest dolaşan testesteron seviyesinde azalma sağlanır. Haplarda bulunan progestin androjen reseptör seviyesinde 5 α redüktaz ile yarışmaya girer. Oral kontraseptifler ayrıca adrenal androjen üretimini de azaltır, bunun hangi mekanizma ile olduğu henüz bilinmemekte olup adrenokortikotropik hormon (ACTH) seviyesinde azalma sağladığı için olduğu düşünülmektedir.

Literatürde iki OKS ilacının kombinasyonu ya da bir insulin duyarlaştırıcı ilaç ile kombinasyonunun metabolik etkilerini karşılaştıran çift kör birkaç çalışma bulunmaktadır (21). Bir Cochrane derlemesinde sınırlı kanıtlara dayanarak OKS kullanımının metabolik riski arttırmadığı belirtilmektedir (22). Birkaç küçük çalışmadan elde edilen bilgilere göre, insulin rezistansı PKOS doğal gidişatı sürecinde giderek kötüleşmektedir, fakat uzun dönem OKS kullanımı kardiyometabolik risk parametrelerini (insulin rezistansı, lipoprotein profili ve beden yağ dağılımı) değiştirmediği hatta iyileştirdiğini göstermektedir.

Sonuçlar (Kabul Edilenler)

- Genel olarak PKOS’lu kadınların çoğunda OKS ilaç kullanımının yararları risklerinden daha ağır basmaktadır(Düzey B).

- PKOS’lu kadınlarda OKS kullanımı normal kadınlara göre biraz daha fazla kontraendikasyon taşımaktadır (Düzey C).

- Diğer risk faktörlerinin olmadığı durumlarda PKOS’lu hastaların normal hastalara oranla OKS kullanımında daha fazla risk taşıdığını belirten bir kanıt bulunmamaktadır (Düzey C).

- Değişik progesteronların 20 ya da 30µg günlük östrojen ile kombinasyonunun etkinlikte ya da risk olarak bir fark yarattığına dair bir kanıt yoktur(Düzey B).

- İlerideki doğurganlık OKS ilaçlarından negatif olarak etkilenmemektedir.(Düzey C) - Kullanılan OKS tipinin hirsutizm kontrolündeki etkinliği üzerine kesin bir kanıt

bulunmamaktadır(Düzey C).

Bilgi Boşlukları/Gelecek Araştırmalar için Öneriler

- Farklı OKS stratejilerinin bire bir karşılaştırıldığı kör çalışmaların eksikliği.

- OKS tedavileri sonrası uzun süreli takipleri içeren çalışmaların eksikliği.

YAŞAM KALİTESİ

PKOS’lu hastalar psikolojik ve davranışsal hastalıklar açısından risk altında olup yaşam kaliteleri (QOL) düşmüştür (23-25). Bu alandaki çalışmalar bu konu hakkında sadece bir tane güvenilir anketin – PKOS’lu kadınlarda yaşam kalitesi (QOL) anketi (PKOSQ)- bulunmasından dolayı aksamaktadır (26). Genel ya da spesifik yaşam kalitesi çalışmalarının PKOS’lu kadınlarda derlemesi şunları ortaya koymaktadır (1) QOL kontrol grupları ile karşılaştırıldığında PKOS yaşam kalitesi üzerine anlamlı kötü bir etkiye sahiptir, (2) kilo ile ilgili durumlar yaşam kalitesi üzerine oldukça etkilidir, (3) PKOS için değerlendirme amacıyla spesifik bir yöntem kullanan az miktarda çalışmalar mevcuttur, (4) araştırılan tedavinin yararlarının değerlendirilmesinde yaşam kalitesi envanterlerini kullanan çok az çalışma vardır (24).

PKOSQ duygusal ve diğer bozuklukların (seksüel veya yeme bozuklukları) değerlendirilmesinde kullanamaz. Ancak diğer geçerli ölçümlerle karşılaştırıldığında PKOS’lu hastaların sağlıklı hastalara göre belirgin şekilde psikolojik sorunlar (depresyon, aksiyete gibi), yeme bozuklukları ve seksüel disfonksiyon gibi hastalıkların gelişmesi kanıtlar tutarsız olsa da daha sık görülmektedir (23). PKOS’lu hastaların uzun dönem prognozlarının belirlenmesi için

psikolojik taramadan geçmeleri önerilmiştir. Ancak hastalığın potansiyel özelliklerinden ona gelişen reaksiyonu ayırt etmeyi çözmek mümkün olmadığı sürece psikolojik taramaları önermek erken olacaktır.

Sonuçlar (Kabul Edilenler)

- PKOS’lu kadınlarda psikolojik bozuklukların arttığı hakkında kanıtlar bulunmaktadır (Düzey B).

- Psikolojik sorunlar ve ilgili komorbiditelerin prevalansının arttığına dair gösterilen kanıtlardan dolayı tüm PKOS’lu kadınlarda bu problemlerin de göz önünde bulundurulması gerekmektedir (Düzey C).

- Bu prevelans artışının hastalığın kendisine mi yoksa hastalığın diğer bileşenleri (obezite, hirsutism, adet düzensizlikleri, infertilite gibi) nedeniyle mi olduğu kesin değildir (Düzey C)

- Konsultasyon ve hastanın problemlerini algılamasına dayanarak uygun danışmanlık ve müdahele önerilebilir (Düzey C).

Bilgi Boşlukları/Gelecek Araştırmalar için Öneriler

 PKOS’da var olan psikopatoloji tarama araçlarının geçerliliğinin değerlendirilmesi

 Uygun araçların kullanılmasıyla psikolojik bozuklukların prevelansının belirlenmesi

 Uygun tarama testlerinin ve müdahalelerin geliştirilmesi

 Hastalığın, bileşenlerinin ya da sonuçlarının hangisinin psikolojik bozukluklara neden olduğunun belirlenmesi

GEBELİK

PKOS’lu kadınlar subfertil olabilirler. Bu, obezite ve / veya metabolik, inflamatuar ve endokrin bozuklukların ovulatuar fonksiyon, oosit kalitesi ve endometrial reseptivite üzerine etkileriyle açıklanabilir. Overyan hiperandrojenizm ve hiperinsülinemi, prematür granüloza hücre lüteinizasyonunu hızlandırır ve büyüme faktörlerinin parakrin disregülasyonu intrafolliküler çevreyi bozabilir ve oositlerin sitoplazmik ve/veya nükleer maturasyonuna zarar verebilir (27).

Bu özellikler genellenmeyebilir, PKOS’lu kadınlarda bireysel olarak oosit kalitesi, fertilizasyon ve implantasyon oranları normal olabilir (28).

Erken gebelikte, embryo in utero androjen fazlalığına maruz kalır. Özellikle kız çocuklarında uzun dönem etkilere yol açabilir. Fetal hiperandrojenizm özellikle üreme ve metabolizma ile ilgili genlerde epigenetik programlamayı etkileyebilir. PKOS’lu kadınlarda abortus riski ile ilgili veriler çelişkili olsa da diğer subfertil gruplarda olan abort oranlarıyla karşılaştırılabilir olduğu düşünülmektedir (29,30). PKOS’lu kadınlarda gebelik geliştiğinde gestasyonel diyabet (GDM) (% 40-50) ve GDM ile ilgili fetal makrozomi, gestasyonel hipertansif bozukluklar (preeaklampsi ve gebelik ilişkili hipertansiyon gibi) (%5) ve gestasyonel yaşa göre küçük bebek (SGA) (%10-15) insidansı daha yüksektir (31). Anovulatuar PKOS’lu kadınlarda metformin kullanımını ne fertilite üzerinde ne de canlı doğum hızlarında herhangi bir düzelme yapmamaktadır ve metforminin rutin kullanımı önerilmemektedir.

Sonuçlar (Kabul Edilenler)

- Gebelik isteyen PKOS’lu kadınlar gebelikle ilişkili hastalıklar açısından artmış riske sahiptir ve obezite ve/veya insulin direnci bu riski arttırmaktadır (Düzey B).

- Konsepsiyon öncesi sigaranın bırakılması, yaşam tarzı değişiklikleri, diyet ve uygun vitamin (folik asit) desteği gibi sağlıklı yaşam biçimi optimize edilmeli (GPP).

- Obeziteden bağımsız PKOS’lu kadınlarda doğal yoldan konsepsiyon oluşmuşmuşsa abort hızı artmamıştır. Ovulasyon indüksiyonu sonrası abortlar diğer infertil populasyonlardaki gibidir (Düzey A)

- PKOS’lu kadınlar GDM gelişmesi, gestasyonel hipertansiyon ve ilgili komplikasyon riski arttığı için gebeliklerinde sıkı takip edilmelidir (Düzey B)

- Klasik (NIH) kriterleri ile tanı konan hastalarda hiperandrojenik olmayan kadınlara göre gebelikle ilişkili riskler daha fazladır (Düzey B).

- PKOS’lu kadınlardan doğan bebeklerde morbidite ve mortalite riski fazla olabilir (Düzey B).

- Gebelik öncesi ya da süresince metformin kullanımının, canlı doğum hızı ya da gebelik komplikasyonlarını düzelttiği yönünde kanıt bulunmamaktadır (Düzey A).

Bilgi Boşlukları/Gelecek Araştırmalar için Öneriler

 PKOS’lu kadınlar için spesifik perikonsepsiyonel diyetlerin herhangi bir değeri var mı?

 PKOS’lu kadınların gebeliklerinde erken GDM taraması ya da ek doppler incelemeleri dahil antenatal takipler sıklaştırılmalı mı?

 PKOS’lu kadınlardan doğan bebeklerin uzun dönem prognozları nedir?

 GDM ve gestasyonel hipertansiyon geliştiren PKOS’lu kadınlarda uzun dönem prognoz gebe kalmayan PKOS’lu kadınlara nazaran nasıldır?

FENOTİPTE ETNİK FARKLILIKLAR

PKOS’un ekspresyonunda, obezite prevelans ve şiddeti, metabolik bozukluklar ve ilişkili durumlar açısından önemli bir etnik varyasyon bulunmaktadır. Yaşam kalitesini etkileyen psikososyal yönlerde ve sağlık arama davranışlarında farklılıklar bulunmaktadır (32). Örneğin Asyalı kadınlar genelde kısa boylu daha düşük BKI’ye sahip ve hafif hiperandrojenik fenotipe sahiptirler. Güney Asyalılarda özellikle yüksek metabolik sendrom (MetS) prevelansı ve santral obeziteli -BKI’nin yansıttığı metabolik riski arttıran- tip II diyabet (TIID) riski artmıştır (33). Akantozis nigrikans bu metabolik durumun yaygın bir klinik indikatörüdür.

Afrikalı Amerikan ve Hispanik kadınlar genelde obez ve metabolik bozukluklara, Afrikalı kadınlar özellikle hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıklara, Hispanik kadınlarsa MetS’ye ve TIID’ye yatkındırlar (34). Orta Doğu ve Akdenizli kadınlarda çarpıcı bir biçimde hirsutizm prevelansı yüksektir. Bununla beraber güney ve doğu Avrupalılarda Güney Asya ve hispaniklere göre anormal glukoz toleransı daha az yaygındır (33, 35). Coğrafik yerleşim, etnik köken ve kültürel/sosyal uygulamalar PKOS manifestasyonlarındaki değişikliklerde katkıda bulunmaktadır ve hasta değerlendirilirken göz önünde bulundurulmalıdır.

Sonuçlar (Kabul Edilenler)

- Etnik köken ve kültürel farklılıklar PKOS’un değişken manifestasyonlarına eşlik eder (Düzey B).

- Yüksek riskli etnik gruplarda, uygun metabolik taramaların antropometrik limitlerinin belirlenmesi için etnik eşik değerler gerekmektedir (Düzey B).

Bilgi Boşlukları/Gelecek Araştırmalar için Öneriler

Uzun dönem kardiyovasküler ve metabolik riskler açısından değişik etnik gruplarda göç ve ekonomik gelişmenin etkileri

Tüm ırklarda toplum tabanlı PKOS prevelansının saptanması.

Etnik manifestasyonlarının en iyi yönetiminde, genetik ve çevresel faktörler etnik çeşitliliği açıklamasında rol oynayabilir.

İnsulin hassaslaştırıcılarının farklı etnik gruplardaki etkileri.

OBEZİTE

Farklı ülkelerdeki PKOS populasyonlarında aşırı kilolu (BKİ 25-30 kg/m²) ve obez (BKİ >30 kg/m²) kadınlar prevalansında geniş bir variabilite mevcut. Aşırı kilolu ancak obez olmayan PKOS’lu kadınlar oranı İtalyada %10’dan Kuveyt’te %37 arasında değişmekte. Obezitede en yüksek prevalans PKOS’lu kadınların %61-76’sının obez kabul edilediği Amerika ve Australyada yapılan çalışmalarda bildirlimiştir.

PKOS’lu kadınlar ağırlık açısından eşleştikleri kontrollerele kıyaslandıklarında bedenlerinin üst bölgelerinde yağlanama dağılımına sahip olmaları daha olasıdır. Daha fazla abdominal veya viseral obezite, PKOS’nda üreme ve metabolik anormallikleri alevlendiren artmış insülin direnci ile ilişkilidir. Obezitenin PKOS’la ilişkili olduğu biliniyor ancak bu durumdaki sebep teşkil eden rolü halen tespit edilmemiştir. Çok az çalışma BKİ ve menstrüel düzensizlik arasındaki ilişkiyi bildirmekte. Yaşam tarzının düzenlenmesi hakkında az randomize kontrollü çalışma yapılmış, ancak bunlar önemli üreme ve metabolik yararlar sağlandığını öne sürmekteler.

Sonuçlar (Anlaşma)

Obezite prevalanası artmakta ve PKOS fenotipinde önem taşıyor (seviye B).

Bazı çalışmalar artmış BKİ’in artmış menstruasyon düzensizliği, hiperandrojenenmi ve hirsutizm prevalansıyla ilişikli olduğunu öne sürmekte, fakat bunun doğrulanması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var (seviye B).

Artmış BKİ ve viseral adipozite genel popülasyonla kıyasla daha fazla insülin direnci ile ilişkilidir, ancak menstrüel düzensizlik ve hirsutizm üzerindeki etkisi belisizdir.. (seviye B).

Yaşam tarzının değiştirilmesi kilo kaybına ve metabolik hastalık/sendromun belirticilerinin düzelmesine yol açmıştır (seviye A).

Bilgi Boşlukları/ Gelecekteki Araştırmalar İçin Önerilen Yönlendirmeler

Obezite ve BZOS evriminin anlaşılabilmesi için mekanizmaya yönelik çalışmalar gerekmektedir. PKOS obeziteye yol açıyor mu ve obezite latent PKOS’un maskesini mi kaldırıyor?

Özellikle PKOS’lu kadınlar için gerekli olan egzersiz türü ve süresi hakkında daha fala çalışma yapılması gerekmektedir.

Yaşam tarzı programlarına artmış katılımın ve uyumun belirleyicileri hakkında ve bu değişikliklerin (müdahalelerin) canlı doğum, perinatal morbidite ve diyabetin önlenmesi gibi primer sonuçlarına etkisi hakkında ileri araştırma gerekir.

PKOS’un tüm yönleri ile ilgili bariatrik cerrahinin rolleri ve böyle bir cerrahi sonrasında hamile kalan PKOS’lu kadınların çocukları (bariatrik cerrahinin rolleri) hakkında araştırma yapılması gerekir.

Kilo verilmesini maksimuma getirerek ve katılımcı kadınlar arasında vazgeçenleri en aza indirerek taşam tarzı üzerindeki değişimlerinin en iyi düzeye getirilmesi için araştırma gerekir.

İNSÜLİN DİRENCİ VE METABOLİK SENDROM (METS)

İnsülin direnci genel olarak obezlerde ve PKOS’lu kadınlarda prevalan bir bulgudur.

Hiperandrojenizmi ve kronik anovulasyonu içeren klasik NİH PKOS fenotipinde en fazla prevalan ve şiddetlidir. Rotterdam kriterlerine göre değerlendirilen düzenli adet gören PKOS’lu kadınlar metabolik olarak daha az anormaldirler. PKOS’ndaki insülin direncinin hücresel ve moleküler mekanizmaları obezite ve tip 2 diayabet gibi daha sık bulunan insülin dirençli durumlardan farklıdırlar.

İn vivo insulin etkisi çizgili kaslarda sinyal kusurlarına bağlı olarak ciddi anlamda azalmış, fakat karaciğer insulin direnci sadece obez PKOS’lu kadınlarda mevcut.

PKOS’lu ve obez olmanın insulinin etkisi üzerinde negatif sinerjik etkisi vardır.

Pankreatik b-hücre disfonksiyonu PKOS’te de bulunmakta, ancak bu disfonksiyon tip 2 diyabetli birinci derece yakını olan kadınlarda daha şiddetli olduğundan tip 2 diyabet risk faktörleri ile daha ilişkili olabilir.

Çok sayıda kanıt hiperinsülineminin PKOS’ndaki üreme bozukluğuna direkt katkısı olduğuna işaret eder.

Benzer yaş ve kilodaki normal üreme fonksiyonu olan kadınlara kıyasla klasik NİH PKOS’lu kadınlarda anlamlı artmış MetS oranları bulunmaktadır

Sonuçlar (Anlaşma)

PKOS ile ilişkili metabolik bozukluklar üreme çağındaki kadınlarda prediyabetin, diyabetin ve MetS’un başlıca habercileridir (seviye B).

MetS’lu ebeveynler PKOS’lu kadınların önemli bir klinik altgrubudur (seviye B).

Tüm PKOS fenotipleri aynı metabolik riske sahip değiller. Hiperandrojeneminin ve oligomenorenin birlikte olması en fazla risk altındaki grubu gösterir (seviye B).

PKOS’lu kadınların metabolik riske göre tabakalaştırılması halk sağlığı ve optimall uzun süreli çalışmaların tasarlanması için kritiktir. Bu metabolik riskli altgrup için özel bir isimin kullanılması bu amacın gerçekleştirilmesini büyük oranda kolaylaştıracaktır (GPP).

Bilgi Boşlukları/ Gelecekteki Araştırmalar İçin Önerilen Yönlendirmeler

PKOS’nda metabolik sonuçların ve kardyovasküler hastalık risklerinin belirlenmesi için uzun süreli prospektif çalışmaların yapılması.

Kadınlardaki MetS riski spektrumunda androjenlerin rölünün araştırılması.

MetS ve PKOS’ndaki insülin direncinin gelişmesinde, özellikle viseral adipoz depodaki, adiposit patofizyolojisinin öneminin daha ileri tanımlanması.

TİP 2 DİYABET (T2D)

İnsülin direnci PKOS’un belirgin bir özelliğidir. Şimdi, PKOS’un bozulmuş glukoz toleransı, GDM ve T2D açısından artmış riskle ilişkili olduğunu gösteren epidemiyolojik verilerden elde edilen ilgi uyandıran kanıtlar bulunmakta. Oral glukoz tolerans testi (OGTT) şeklindeki biyokimyasal tarama PKOS’lu obez kadınlarda ve/veya bel çevresinin ölçülmesi ile belirlenen artmış viseral adipozitesi olanlarda endikedir. Bozulmuş glukoz toleransı ve diyabet riski oligoovulasyon veya anovulasyon ile birlikte hiperandrojenizmi olan kadınlarda en fazladır ve bu risk obezite ile daha çok artmıştır.

T2D açısından yüksek risk altındaki kadınlara yaklaşım birinci seçenek tedavisi olarak diyet ve yaşam tarzının iyileştirilmesini içermeli.

Metformin ile tedavi kalori kısıtlanması ve yaşam tarzı değişikliğine yeterli cevap alınamayan bozulmuş glukoz toleransı olanlarda endikedir. Aşıkar diyabetli olanlarda metformin güvenli ve etkilidir, ancak üreme çağındaki kadınlarda tiazolidinediyonların ve glukagon benzeri peptid-1 analoglarının kullanılması hakkında çekinceler mevcut.

Sonuçlar (Anlaşma)

PKOS bozulmuş glukoz toleransı ve T2D gelişmesinde başlıca risk faktörüdür (seviye A).

Obezite (insülin direncini arttırarak) PKOS’nda bozulmuş glukoz toleransı ve T2D’in gelişmesinde alevlendirici bir faktördür (seviye A).

Popülasyondaki artmış obezite prevalansı PKOS’nda diyabette artış beklenmesi gerektiğini göstermekte (seviye B).

Bozulmuş glukoz toleransı ve T2D için tarama OGTT (75 gr 0. ve 2. saat değerleri) ile yapılmalı.

Çoğu vakada insülin seviyesine bakılmasının faydası yoktur (seviye C).

Tarama aşağıdaki durumlarda yapılmalıdır: anovulasyon ile birlikte olan hiperandrojenizm, akantozis nigrikans, obezite (BKİ >30 kg/m² veya Asya topluluklarında >25), T2D veya GDM aile öyküsü olan kadınlar (seviye C).

Diyet ve yaşam tarzı üremenin iyileştirilmesi ve diyabetin önlenmesi için ilk seçeneklerdir (seviye B).

Metformin bozulmuş glukoz toleransı ve T2D’te kullanılabilir (seviye A).

Tiazolidinediyonlar gibi insüline karşı duyarlılığı arttırıcı başka ajanların kullanılmasından kaçının.

Bilgi Boşlukları/ Gelecekteki Araştırmalar İçin Önerilen Yönlendirmeler

PKOS’nda diyabet riskine katkıda bulunan genetik faktörlerin belirlenmesi.

Bozulmuş glukoz toleransı ve T2D’in gelişmesinde obezitenin ve vücut yağı dağılımının PKOS ile etkileşiminin tanımlanmasının aydınlatılması.

GDM prevalansının PKOS’lu kadınların büyük bir topluluğunda (kesiminde) tanımlanması.

Bozulmuş glukoz toleransından T2D’e ilerleme üzerinde daha fazla eksensel(???) verilerin toplanması.

PKOS’nda T2D’in tedavisinde kullanılan yeni ilaçların (GLP-1 antagonistleri dâhil) etkinliği ve güvenilirliği hakkında verilerin toplanması.

Bariatrik cerrahinin etkinliği ve uzun süreli etkilerinin daha iyi belirlenmesi.

KARDİOVASKÜLER HASTALIK SONUÇLARI

PKOS’ lu hastalarda hayat boyu süren metabolik disfonksiyon yaşla birlikte, özellikle menapozdan sonra kardiovasküler hastalık riskini arttırır. Bu metabolik disfonksiyon, PKOS’ lu hastaların çoğunda görülen ve obeziteden bağımsız olan insülin direncine bağlıdır. Sonuç olarak, PKOS’ lu hastalarda IGT ve T2D prevalansı adelösan dönemde görülmeye başlar ve glisemik kontrol yaş ve kilo alımı ile daha da kötüleşerek, 40 yaş civarında ki PKOS’ lu kadınların % 40’ ında görülür (odds ratio yaklaşık 4:1). PKOS da, total ve abdominal yağ dokusu ile ilişkili insülin direnci olan kadınlarda vasküler disfonksiyon görülür. PKOS’ lu kadınlarda, normal kadınlara oranla daha sık subklinik vasküler disfonksiyon izlenir. Yaştan ve BMI’ den bağımsız olarak, kontrol grubuna oranla, PKOS’ lu kadınlarda karotis intima media kalınlaşması, koroner arter kalsifikasyonu ve daha nadir olarak aort kalsifikasyonunun şiddeti daha fazladır (NIH kriterlerine göre).

Bununla birlikte, Rotterdom ve/veya NIH kriterlerine dayanarak, PKOS’ lu hastalarda kardiovasküler hastalık morbidite ve mortalitesinin arttığına dair kanıtlar sonuçlandırılamamıştır (20.50-52). Menapozdan sonra, PKOS tanısı koymak mümkün değildir.

Bu yaş grubunda, dolaşımda ki düşük androjen seviyesini doğru ölçmede ki teknik uğraşlara karşın, hiperandojenemili postmenapozal kadınlar ve menstruel düzensiziliği olan premenapozal kadınlarda, kontrol grubuna oranla kardiovasküler olaylar daha sık görülür.

Overleri olan nondiyabetik postmenapozal kadınlar arasında, aterosklerotik kardiovasküler hastalık, postmenapozal biyokimyasal hiperandrojenizm, hirşutizm ve premenapozal menstuel düzensizlik gibi PKOS belirtileri ile ilişkilendirilmiştir (54).

SONUÇ

PKOS’ lu kadınlarda hayat boyu süren metabolik disfonksiyon, yaşla birlikte ve özellikle menapozdan sonra kardiovasküler hastalık riskini arttırır (level B)

Kardiovasküler hastalığın ilişkili tüm belirtileri PKOS’ da daha fazladır (yaş ve BMI ile uyumlu), fakat bu belirtilerin PKOS’ da kardiovasküler hastalık ile birlikteliği net değildir (level B)

PKOS’ da endotelyal disfonksiyon, abdominal obezite ve insülin direnci ile ilişkilidir (level B) Koroner arter kalsifikasyonu ve karotis intima media duvar kalınlığı da, kontrol grubuna oranla PKOS’ lu kadınlarda artmıştır (level B)

Overleri olan nondiyabetik postmenapozal kadınlarda aterosklerotik kardiovasküler hastalık, relatif androjen artışı ve düzensiz mens öyküsü gibi PKOS belirtileri ile ilişkilidir (level B) ANLAŞMAZLIKLAR

PKOS’ lu hastalarda kardiovasküler mortalitenin artması henüz kesin değildir.

VERİSEL EKSİKLİKLER/ ÖNERİLEN GELECEK ARAŞTIRMALAR

PKOS ile ilişkili vasküler hasarda etnik ve ırksal farklılıklar ile ilgili bilgiler eksiktir.

Kardiovasküler belirtiler ve kardiovasküler olay arasında ki bağlantı net değildir.

Kardiovasküler belirtilerin vasküler hasar ile ilişkisini araştıran uzun süreli çalışmalar gerekmektedir.

Çeşitli kardiovasküler fenotiplerin, kardiovasküler olaylar üzerine etkisini inceleyen uzun süreli çalışmalarda eksiklik vardır.

Seks steroidlerinin, bölgesel yağlanma üzerine ve total ve abdominal obezite üzerine etkisi net değildir.

PKOS’un fenotipik ekspresyonunun yaşam boyu değişkenliği ve kardiovasküler risk üzerine etkisi net değildir.

Hiperandrojeneminin aterosklerozis üzerine bağımsız etkisi net değildir.

PKOS’ lu kadınlarda, kardiovasküler hastalığı azaltmada ve önlemede ki ideal yaklaşım henüz belirlenmemiştir.

KANSER RİSKİ

Polikistik over Sendromu, normal üreme fizyolojisini etkileyen üreme bozukluğudur. Bu durum, direkt olarak veya metabolik değişimler sonucunda, endometrium, over ve/veya meme kanserinin artmış riski ile ilişkilidir. Üreme organlarının kanser gelişimi ve PKOS

arasında ki ilişki konusunda az sayıda literatür vardır. Bu ilişkinin büyüklüğü, PKOS’ u tanımlamada ki kısıtlamalar ve her kanser tipi üzerine az sayıda çalışma olması gibi faktörlerden etkilenir (50, 5, 55, 56).

SONUÇ

PKOS’ lu kadınlarda 2.7 kat artmış endometrial kanser riskini gösteren veriler mevcuttur (%95 güven Aralığı 1.0-7.3) çoğu endometrial kanser iyi diferansiye ve iyi prognozludur (level B).

PKOS’ lu kadınlarda artmış over kanseri riskini desteklemeyen sınırlı sayıda veri vardır (level B).

PKOS’ lu kadınlarda artmış meme kanseri riskini desteklemeyen sınırlı sayıda veri vardır (level B)

ANLAŞMAZLIKLAR

Endometrial kanser veya öncü endometrial değişiklikleri görüntülemede, Ultrason ve/veya endometrial biyopsi kullanımı ve zamanlamasında görüş birliği yoktur.

Endometrial kanser varlığı konusunda yapılacak girişim, hastanın yaşı, amanore süresinin uzunluğu, anormal uterin kanama varlığı ve görüntülemede endometrium kalınlığı ve görüntüsüne bağladır.

VERİSEL EKSİKLİKLER/ ÖNERİLEN GELECEK ARAŞTIRMALAR

PKOS ile vajinal, vulvar ve servikal kanser arasında ki ilişkiyi gösteren bilgiler yetersizdir.

PKOS’ a bağlı kanser riskini, nulliparite, infertilite ve infertilite tedavisi, anovülasyon ve obezite gibi risk faktörlerinden ayırmak zordur.

PKOS’ a bağlı endometrial kanser riskini, diğer risk faktörleri olan ve olmayan alt gruplar arasında hesaplamak güçtür.

PKOS ve over kanseri arasında ki ilişki konusunda güven yetersizdir.

PKOS’ lu hastalarda kanser çalışmaları, daha çok hastada ve PKOS tanısı olan hastaların fenotipik varyasyonları balirlenerek yapılmalı.

Karşılaştırmalı poülasyon çalışmaları geliştirilmeli.

MENOPOZ, GENEL SAĞLIK

PKOS’lu kadınların menopoza geçişi ve menopozdan sonra PKOS için spesifik bir fenotipin olup olmadığı henüz net değildir. Menopozdan önce PKOS’lu kadınlarda aynı yaş grubundaki kontrol grubundaki kadınlara göre daha fazla primer follikül olduğu kanıtlanmıştır.

Serum T düzeyleri kadınlar 3. dekattan 5. dekada doğru yaşlandıkça düşmektedir. Ayrıca PKOS’lu kadınlar yaşlandıkça menstrüal düzenlilikleri artmaktadır. Tüm bu faktörler yaş ilerledikçe, menopoz önesinde üreme fonksiyonunun gelişmesine katkıda bulunmaktadır.

Menopozal PKOS fenotipi henüz tanımlanmamıştır ve menopozdan sonra polikistik over kriterleri geçerli olmamaktadır.

PKOS’lu postmenopozal hastaların genel sağlık durumları ya da optimum tedavileri hakkında çok fazla bilgi bulunmamaktadır. Menopoza geçen PKOS’lu hastalarda obezite, diyabet ve kardiyovasküler hastalık oranının artabileceğinden şüphelenilmektedir. Çoğu çalışmada PKOS’lu kadınlarda normal ya da artmış kemik mineral yoğunluğu gösterilmiştir.

PKOS’lu postmenopozal kadınlarda hirsutizm ve/veya alopesi hikâyesi olup olmadığı bilinmemektedir. Varolan verilerden PKOS’lu kadınlarda mortalite hızlarının değişik olup olmadığını saptamak çok zor olmaktadır. Retrospektif verilere göre PKOS’lu kadınlarda genel populasyonla aynı hızda ve muhtemelen aynı yaşlarda (19, 57-61) mortalite görülmektedir.

Başka bir bilgi de bu hastaların inme ve kardiyovasküler hastalıklar yönünden artmış riske sahip olduklarını önermektedir.

Sonuçlar (Kabul Edilenler)

- Yaşlanma PKOS over boyutunun ve şeklinin normalleşmesi, serum T düzeylerinin azalması ve premenopozal oligo-ovulasyon gibi manifestasyonlarının çoğunu düzeltmektedir (Düzey B).

Bilgi Boşlukları/Gelecek Araştırmalar için Öneriler

- PKOS’lu kadınların uzun dönem fekunditesi ve menopozun kesin yaşı bilinmemektedir.

- PKOS’lu postmenopozal kadınların uzun dönem morbidite ve mortalite riskleri kesin değildir.

- PKOS’lu kadınların menopoz sonrası fenotipleri bilinmemektedir.

- Birçok klinik essey postmenopozal kadınlarda serum T düzeylerini belirlemede net değildir.

- Menopozal fenotip, kardiyovasküler olaylar, kanser ve morbite ve mortalite nedenlerinin irdelendiği uzun dönem çok merkezli kohort çalışmalrın yapılması gerekmektedir.

- Menopoz ve polkistik overlerde yaşla ilişkili genom analizlari yapılarak yeni gen ya da yolaklar araştırılmalıdır.

- Adölosanda Polikistik Over Sendromu

- Polikistik Over Sendromunu adölasanlarda nasıl teşhis edileceği konusunda görüş birliği yoktur. Kızların erişkinliğe geçerken birçok özellikleri gelişim gösterebilmektedir veya bunlar sadece geçici bulgular olabilir(1).PKOS teşhis etiketini adölasana erkenden yapıştırmak yanlış olabilir ve gereksiz tedavilere neden olur ve psikolojik stresi kötüleştirir özellikle adölosanda vücut imajı ve reproduktif durumlarla ilgili bozukluk ve tedavilerle ilişkilidir. Bu durum ayrıca PKOS’un teşhiste homojenite ve kesinlik gerektiren klinik ve temel çalışmalarını tehlikeye sokar.Bu problemlerden dolayı bazı araştırmacılar 18 yaşına kadar teşhis koymadan kaçınmaktadırlar(2), diğerleri ise teşhis için spesifik ve çok katı kriterler öne sürmüşlerdir(3).Bununla bereber PKOS’tan etkilenen kızlarda tedaviye adolasan yıllarda başlamak yararlı olabilir.Adolasanlarda ortaya çıkan unsurlar kritik olarak incelenip ve PKOS’un teşhisini kapsayacak şekilde düşünüldüğünde ,teşhise temel olacak olası kriterleri önerebiliriz.

- Hiperandrojenism

- Erişkin kadında diagnostik kriterler hirsutism, akne veya hiperandrojenismin belirteci androjenik alopesidir. Bununla beraber adolasanlarda akne oldukça sıktır ve birçok hastada geçicidir(4). Ayrıca adölosan androjenik alopesisi ile ilgili çok az data vardır.

Bu nedenle PKOS teşhisi için bu klinik markerların kriter olarak kullanılmasını desteklemiyoruz.

- Hirsutism hiperandrojeneminin daha iyi bir markerıdır ve bazı araştırmacılar progressive hirsutismin adolasan yıllarda PKOS ‘un önemli bir belirtisi olduğunu rapor etmişlerdir(5).Pubertede genelde ortaya çıkan ve PKOS teşhisi için klinik bulgu olan

hiperandrojenismin bulunmasına inanmak için tedbirli olmak lazımdır. Gerçekte hiperandrojenemi sabittir ve adölasanda önemli bir Semptom olarak karşılaşılabilir.

- Kronik Anovulasyon ve Menstrüel Düzensizlikler

- Genelde oligomenore veya sekonder amenore ile kendini gösteren kronik anovulasyon erişkinlerde PKOS tanısı için anahtar unsurdur. Bununla beraber kronik ovulasyon ve menstrüel düzensizlikler adölasanlarda çok sıktır ve adölasanların %40 ila %50’si anovulatuar sikluslara sahiptir(7,8). Artan jinekolojik yaşla beraber ovulatuar sikluslara ilerleme gösterirler, ovulatuar sikluslar menarş sonrası ilk yılda %23’ten

%35’e ,menarştan sonra beş yılda %63 ila %65 ‘e çıkar(7,8).

- Birçok adölosan kız yaşla beraber ovulatuar olur, ama oligomenore veya sekonder amenore olanların yarısı kalıcı ovulatuar sikluslardan etkilenmiştir(9).Bu kızları ovulatuar sikluslara ilerleyecek kızlardan ayırmak önemlidir. Bir çalışmada 15 yaşında ve tekrar 18 yaşında endokrin ve ovaryan morfolojik parametreleri değerlendirilen kızlarda, araştırmacılar kalıcı oigomenorenin artmış serum LH, artmış androjenler,veya ultrasonda polikistik overler ile ön görülemeyeceğini göstermişlerdir . Kalıcı oligomenore normal androjen seviyesi olan %43 hastada, normal LH seviyesi olan

%40 hastada ,ultasonda normal gözüken overleri olanların %44’ünde bulunmuştur.Aynı şekilde insülin resistansı ve VKİ persistan oligomenoreyi öngörememektedir, bununla beraber artmış VKİ anovulasyonun persistansı için majör risk faktörüdür.Oligomenorenin artmış androjenler ve polikistik overlerle birlikteliği oligomenorenin persistan olmasınını öngörmede yardımcı olabilir. Ayrıca artmış androjen testosterone (T) seviyeleri ve polikistik overler ama artmamış serum LH seviyeleri oligomenorenin persistans olmasını 18 yaşında ön görebilir.

- Ultrasonda Over Bulguları

- Adölosanlarda ultrason muayenesi vajinal yolun rezolusyonunun daha iyi olmasına rağmen vajinal yol yerine abdominal yoldan yapılır.Bu problem yaşla beraber over bulgularının değişimi ile daha da büyümektedir.Bazı kızlar gelişim dönemlerine göre polikistik over yerine multikistik overlere sahiptir.Multifoliküler ve polikistik overler için katı kriterler kullanarak ikisi karıştırılmamalıdır.Bununla beraber abdominal ultrasonun resolüsyonun azalmış olması nedeniyle yanlış yorum mümkündür.Menstrüel düzensizliği olan 73 adölosanla yapılan bir çalışmada polikistik overler %41’inde bulunmuş ve normal overler 36’ında ,multifoliküler overler %23

‘ünde bulunmuştur(11).Normal mensi olan adölasanlarda yüksek prevelansta karakteristik polikistik overler bulunmaktadır(12),bu da genel adölasan popülasyonunda sık görüldüğünü akla getirmektedir.PKOS teşhisi için over volümü üst sınırı tanımlamada önemli olan maximum over büyüklüğü menarştan 1.25 ila 3.8 yıl sonrasında oluşmaktadır(13).

- Adölasanlarda PKOS Teşhisi İçin Öneriler

- Çok az elde edilen dataya göre adölasanlrda PKOS teşhisinde kılavuzlar yeni öne sürülmüştür(1).Adolasan dönemde pozitif PKOS tanısı Rotterdam kriterlerinin tüm öğelerini (üçünden ikisini değil) kapsamalıdır.Hiperandrojenismi hiperandrojenemi ( hassas ölçümlerde artmış kan androjenleri)olarak tanımlamak ve klinik bulgulardan ilerleyici hirsutismus hariç acne ve alopesinin daha az önemsenmesi daha doğrudur.

Oligoamenore en az 2 yıl bulunmalı ve abdominal ultrasonda over volümü artmış olmalıdır(>10cm³).Böylece PKOS tanısı en az 2 yıl önce menarş başlamış kızlarda düşünülmelidir. Bu parametreleri kullanarak adölasanlarda PKOS tanısı hiperandrojenism,oligo-amenore,ve ultrasonda polikistik overler olanlarda onaylanmalıdır.Teşhis onaylanamıyorsa hastalar erişkin olana kadar izlenmeli ve teşhis semptomlar devam ederse tekrar değerlendirilmelidir.

- Adölasanlarda PKOS Yönetimi

- PKOS tanısı alanlarda ana klinik problem menstrüel siklusların kontrolü ve hirsutismus tedavisidir. Genel olarak,kombine OKS ‘ler –antiandrojen ihtiva etsin ya da etmesin- güvenli olarak kullanılabilir,ama bilinen kontraendikasyonlar göz önünde bulundurulmalıdır. Lipid profili tedaviden önce ve birkaç ay sonra değerlendirilmelidir.

- Vücut kilosuna özel önem verilmeli çünkü adölasanlarda obesite over fonksiyonunun gelişiminde önemli bir faktör olduğu öne sürülmüştür(14).Piskolojik ve diet tedavisi obese adolasanlarda kullanılmalı, bazı hastalarda özellikle glukoz intoleransı varsa metformin eklenebilir.Daha hafif fenotipteki birçok hasta hirsutismusun sadece semptomatik tedavisine ihtiyaç duyabilirler.Kardiovasküler ve metabolik risklerin hafif PKOS fenotiplerinde daha düşük olduğu gösterilmiştir.Daha fazla prospektif çalışmaya ihtiyaç vardır,bu çalışmalar sadece PKOS teşhisini koymak için doğru kriterler için değil aynı zamanda PKOS ‘un erişkin dönemdeki gelişimini önlemek veya tersine çevirmek için gereklidir.

- HİRSUTİSM/AKNE/ALOPESİ - Hirsutism

- Kadında hirsutism artmış yüz ve/veya vücut kılları ile kendini gösterir.Üç tip kıl vardır.Lanugo kılı fetuslarda büyür ve doğumdan sonra dökülür.Vellus kılı çocuklukta çıkan pigmente olmayan, yumuşak ve kısa kıldır.Terminal kıl hirsut kadında pigmente,kaba ve fazladır. Androjenler (T ve dihidrotestosteron) vellus kılı androjen duyarlı yerlerde terminal kıla dönüştürür.

- Farklı faktörler kıl büyümesini etkiler,bunlar etnik farklılıklar,sistemik faktörler,sex steroid yapımı ve hedef organ cevabıdır.Örneğin Asyalılarda Kafkaslılara göre daha az yoğun kıl vardır.Ayrıca hirsutismus American PKOS’lu kadınların %60-%80’inde Japon ların %20’sinde görülür.Bu farkların genetik olarak belirlenip belirlenmediği net değildir.Hipotiroidism ve büyüme hormon tedavileri gibi sistemik tedaviler hirsutismusa neden olabilir(15,16).Ayrıca mevsimsel durumlar da kıl büyümesini etkileyebilir,yazları kışa göre daha yüksek oranlarda olması gibi(17).

- PKOS’lu kadınlarda hirsutism artmış androjen yapımı,artmış dolaşan serbest T ,veya pilosabesöz ünitedeki daha fazla androjen aktivitesinin kombinasyonunun etkisi ile oluşur.Genel olarak androjen yapımının primer kaynağı overlerdir ,adrenal androjenler %30 vakada artar.Sıklıkla bu artmış androjen salınımı özellikle obes kadınlarda azalmış SHBG seviyelerine bağlı artmış serum serbest T seviyelerine bağlıdır.Son olarak derideki lokal faktörler androjenlerin etkisini 5a-redüktaz ve androjen reseptör aktivitesi aracılığı ile artırabilir.

- Kadındaki hirsutismin etyolojisinin yaklaşık %70’i PKOS’tur,ama diğer faktörler dışlanmalıdır.Hirsut kadının ayırıcı tanı listesinde hipertekosis, klasik olmayan adrenal hiperplazi ,Cushing Sendromu, tiroid disfonksiyonu ,ve ovaryan ve adrenal androjen –salgılayan tümörler yer alır. Hirsut kadında % 0.5’den daha az pevelans ile androjen –salgılayan tümörler nadirdir. Akromegali ve hiperprolaktinemili bireylerde artmış hirsutismus prevalansı rapor edilmiştir,bu bozukluklarda hirsutismin ilk presentasyon olması oldukça nadirdir.

- -

- Akne

- Akne en sık görülen cilt hastalığıdır ve USA’da yaklaşık 40 ila 50 milyon insanı etkiler(18).Bu durum, propionibacterium acnes bakterisinin kolonizasyonuna izin veren desquamo folliküler epitelial hücreleri ile birlikte sebum birikmesi sonucu meydana gelen komedonların oluşumundan kaynaklanır(19).Komedonların iltihaplanmasının ilerlemesi papül, püstül ve nodüllere neden olur. Androjenler akne oluşumuna sebum yapımını pilosebaceous ünitede artırarak neden olur.Aknesi olan PKOS ‘lu birçok kadının fasial lezyonları vardır,%50’ye kadar boyunda ,göğüste ve üst sırtta lezyonlar bulunur(20).

- Eski çalışmalar androjen seviyelerinin akneli kadınlarda arttığını göstermiştir,adrenal androjen dihidroepianrosterone sülfat dışında aknenin şiddeti ile hiçbir hormonun pozitif ilişkisi yoktur(21).Bazı çalışmalarda SHBG ile ters ilişki bulunmuştur.Yaklaşık

%50 akneli normal kadında hiperandrojenismin klinik veya biyokimyasal bulgusu yoktur. Bunun zıttı olarak da PKOS’lu hirsut kadında akne yoktur.Bu durum lokal androjen bioaktivitesi ile ilişkili olabilir.Derideki androjen seviyelerinin dolaşımdakinden akne mediatörlüğünde daha önemli olduğu(1) ve androjen reseptörlerinin androjenlere farklı sensitivite gösterebildiği(2) öne sürülmüştür.

- Alopesi

- Terminal kılların vücudun bazı veya tüm alanlarından kaybıdır, fakat genelde kafa derisi anlaşılır.Bu durum kadında kelliğin sık nedenidir ve yavaş ilerlemeye meyillidir.Saç kayıp paterni tepededir,frontal saç çizgisi korunur veya bitemporal açıklık şeklinde kelliktir(22,23).Alopesinin ilk bulgusu genişleyen saç ayırma çizgisi olabilir.Genelde oligomenoreli hastada alopesi yoksa hiperandrojeneminin kötü bir göstergesidir(24).Bununla beraber polikistik overler normal kıl gelişimi olan hasta yerine alopesili kadında olma eğilimindedir(25).Androjenik alopesinin mekanizması tam anlaşılamamıştır.Aromatase aktivitesinin azaldığı ve androjen reseptörlerinin kel kafa derisinde kel olmayana göre daha fazla eksprese edildiği gösterilmiştir(26). İlginç bir şekilde alopesinin bulunmadığı oksiput bölgesinde 5a-reduktaz ve 17b- hyroksisteroid dehidrogenaz (17b-HSD) aktivitesinin arttığına dair sonuçlar bulunmaktadır(26).

- Pilosebasöz Ünite

- Pilosebasöz ünite androjen stimulasyonunun hedef organıdır ve cevap lokal enzimler ve androjen resptörlerinden etkilenmektedir. Kıl folikülü dış kök kılıfı,dermal papiia ve

sebasöz bezden oluşmaktadır.Androjen reseptörleri primer olarak dermal papillada yerleşir biraz da dış kökte eksprese edilir.Testosteronun DHT’ye dönüşümü başlıca 5a- reduktase ile belirlenir,tip I ve tip 2 olarak iki isoformu vardır.Tip I sebasöz bezlerde ve pubic deride,tip 2 başlıca kıl folikülünde bulunur(27).her iki tipi dış kök kılıfında ve dermal papillada az eksprese olarak bulunur.ayrıca tip I sebasöz bezin distal bölümünde eksprese olur,tip 2 primer olarak sebasöz bezin proximal duktusunda yerleşir.Hirsutismus derecesi akne şiddeti ile uyumlu olmadığı zaman ısoenzimin artmış aktivitesi diğeri ile karşılaştırıldığında hiperandrojenik kadında farklı klinik durumlara neden olmaktadır.

- Hirsutismus Tedavisi ve Akne

- PKOS’lu kadında hirsutismus majör problem ise tedavi androjen yapımını azaltmaya, serbest dolaşan T’nu azaltmaya ,androjen aktivitesini kıl folikülünde kısıtlamaya yönelik olmalıdır.PKOS’lu akne vulgarisli kadında klinik yarar bu tedavi modalitelerinin herhangi biriyle sağlanabilir.Hirsutismusun medikal tedavisi yeni terminal kıl büyümesini önlediği veya yavaşlattığı için ve bulunan kılları etkilemediği için hirsut kadın belirgin iyileşme ummadan terminal kılların dökülmesini beklemelidir.Genel olarak hirsutismusun düzelebilmesi için en az 6 ay tedavi süresi beklenmelidir

- .PKOS’lu kadında ana tedavi modalitesi ovaryan steroid yapımını OKS içindeki gibi estrojen ve progestin kullanarak baskılamaktır. Bir androjen olan spironolakton tek başına veya OKS ile beraber kullanılarak androjen etkisini kıl folikülünde bloke eder.Flutamide androjen reseptör antagonisti, finasterid 5a-reduktaz tip 2 inhibitörü ayrıca antiandrojenlerdir.İnsulin duyarlaştırıcılar metformin ve pioglitazonun hirsutismus ve akne üzerine minimal etkileri vardır.Farklı kombinasyonlardaki ilaçlar OKS’ler ve antiandrojenler yazılan dozların ve yan etkilerin azaltılması ve kosmetik sonuçların iyileştirilmesi için önerilmektedir. PKOS’lu ciddi akne vakalarında bireysel cevaplar aynı olmasa da isoretretinoinin yararı büyük olabilir.Topikal tedavide eflornitin hidroklorid istenmeyen yüz kıllarının azalmasında efektif olmuştur.Eflornitin ornithin dekarboksilazın irreversible inhibitörüdür,hücre bölünmesi için gerekli polyaminlerin sentezi için gerekli enzimdir.Depilatuar ajanlar çoğu thioglikolat içerir,kimyasal zincirleri kesip kılı eritir.bu kimyasalların yan etkileri eflornitine benzerdir.

- MENSTRÜEL DÜZENSİZLİKLER

- PKOS’un klinik ekspresyonu farklılık gösterir ama çoğunlukla oligo veya anovulasyon ,hiperandrojenism (klinik veya biyokimyasal)ve polikistik overler ile birliktedir(28,29).Obesite ve insülin resistansı sıktır(30) ama teşhis için gerekli değildir.

- Amenore genelde mens aralarının 199 günden fazla olması olarak tanımlanırken ,oligomenoreik hastalarda siklus araları 35-199 gün arasında değişir.Bununla beraber PKOS’lu oligomenoreik hastalar, daha az sıklıkta amenoreik hastalar nadiren spontan yumurtlarlar.Stein ve Leventhal yazılarında büyük polikistik overleri olan bazı hastalarda ovulasyon bulgularını belirtmişlerdir.Oligoamenoreik ve amenoreik kadında spontan ovulasyon oranları ile ilgili bilgiler azdır (31).RCT ‘lerin plasebo kolunda PKOS’lu kadın siklusların %32’sinde yumurtlar,böylece bu total oranı geçer(32).Oligoamenore/amenore olan kadınlarda ,PKOS’un teşhis edilme oranı %90 dır(33)

- Hayat Boyu Menstrüel Siklus

- Menstrüel siklus uzunluğu hesabı yapılırken oligo-ovulasyon ve anovulasyonun adolesanlarda sık olduğu akılda tutulmalıdır. Menarj sonrası ilk bir yılda mestrual sikluslar oldukça uzun ve çok düzensizdir. Düzenli olarak mestruasyonun izlenmesi yavaş bir olaydır..Menarj sonrası ilk bir yılda menstrual siklusların %85’ inin anovulatuar karakterde olduğu gösterilmiştir.Menarj sonrası üçüncü yılda ise bu oran hala %59 dur(34).Gittikçe artan oranda adelosanın major endokrin problemi olarak da bilinen PKOS bu nedenle de önemlidir(35).

- Ayrıca yaş artışı ile birlikte menapozal döneme yaklaştıkça PKOSu olan kadınlarda menstrual sikluslar daha düzenli hale gelir(31,36,37).Yaştan bağımsız olarak PKOSlu hastalarda yaşlanmayla küçük boyutlu folikül sayısı, yüksek FSH seviyesi ,FSH bağımlı inhibin-B yükselişinin azalması overin yaşlandığı fenomenini destekler(38).Son olarak yüksek AMH seviyelerine sahip PKOS’lu hastalarda(39) zaman içinde istikrarlı bir azalma izlenir(40), AMH ile antral folikül sayısında güçlü ilişki(41) ve siklus düzensizlikleri yaşın ilerlemesi ile düzelir(38).PKOS’lu hastalarda reprodüktif yaşamın daha uzun olduğu öne sürülmüştür(39,42).

PKOS’ta Mestrual Siklus Düzensizliğinin İnsidansı

PKOS’lu adelosanlarda mestrual siklus düzensizlikleri oldukça değişkendir.%43

oligomenore ile ; %28’nin %7’si primer amenore , %21 sekonder amenore ile kendini gösterir. %21’ de düzenli sikluslar izlenirken %7’ si 21 günden kısa süreli menstrual

sikluslar gösterir (35). Erişkin PKOSlu hastaların ise %95 ‘ine kadar ya oligomenore yada amenore izlenebilir (%33). Oligomenore ve amenore , PKOS tanısında kullanılan tanıma bağlı olarak,% 45 ile% 95 arasında değişen oranlarda kadınlarda rastlanmıştır (43). NHI kriterlerini kullanılırsa PKOS’lu kadınların %100’ü düzensiz menstrual sikluslara sahipken , Rotterdam konsensusundaki tanımı kullanılırsa vakaların %30 u düzenli menstrual sikluslarına sahip olması gerekir (30,44,45).

- Menstrual Siklus Düzensizlikleri ve Diğer PKOS Karakteristikleri

- Oligomenore , amenore veya düzenli adet gören PKOS’lu hastaların endokrin profili birçok çalışmada değerlendirildi. Benzer yönde yapılan tüm çalışmalar düzensiz menstrual siklusa sahip kadınların daha dengesiz endokrin profile sahip olduğunu göstermiştir .Ayrıca amenoresi ve PKOS ‘u olan bu kadınlar daha hiperandrojenik,daha yüksek LH ve kortizol düzeylerine sahip, daha hiperinsülinemik bir grup oluşturur (46,47). Yaklaşık 2000 PKOS’lu kadın hastanın katılımı ile yapılmış analizde oligomenoreli hastaya göre amenoreli hastanın daha hiperandrojenik olduğu gözlendi ve bu hastalarda istatiksel olarak daha yüksek seviyede T, androstenedion , DHEA ve DHEAS izlenirken daha düşük seviyede SHGB düzeyleri izlendi. Amenoreli kadınlar oligomenoreli ve düzenli menstrual siklusu olan PKOS’lu kadınlara göre serumda daha yüksek AMH kontrasyonu sahip ve yüksek antral folikül sayısına sahiptir (31). Son yapılan çalışmalara adet siklusları düzenli ve düzensiz olan PKOS’lu kadınlarda folikül sayısının benzer olduğu görülmüş (48). Bu nedenle amenoreli ve PKOS’lu kadınlarda en önemli belirleyici faktörün fenotip olduğu görülür. Gerçekten ,amenoreli kadınlarda oligomenoreli kadınlara göre ovulatuar siklusların sıklığı istatiksel olarak belirgin şekilde düşüktür (49). Benzer şekilde yüksek sosyoekonomik düzeye sahip kişilerde ovulatuar fenotip prevelansı yüksektir . Ovulatuar durum farklılıkları serum insülin düzeyi ,yağ kitle ve dağılımında farklılık lara bbağlanmıştır(50).

Menstrüel Siklus Düzensizlikleri ve Fertilite/Fekundite

Oligomenore veya amenore ve/veya hirsutismus kendisi tarifleyen kadınlar bu semptomları olmayan genel populasyona göre benzer gebelik ve düşük oranlarına sahiptir. Fakat semptomatik kadınlarda infertilite problemleri daha sık izlenir. Obezite ,oligomenore veya amenore de düşük fekundabilite ile ilişkilidir (51). Benzer şekilde amenore ve oligomenore birinci basamak ovulasyon indüksiyon tedavisinin başarısını

öngörür. BMI, ortalama over hacmi, serbest androjen indeksi ile birlikte menstrual düzensizliğin derecesi anovulatuar infertiliteye sahip kadınlardaki ovulasyon oranını öngörür.Dahası ,böyle kadınlarda amenore ile beraber yaş sayesinde canlı doğum oranını öngörülebilir (52). 2. Basamak tedavi de ise menstrual siklus canlı doğum oranını

belirleyen en önemli unsurdur(53). Amenoreli kadınlarada oligomenoreli kadınlara göre klomifen sitrat ile belirgin bir şekilde daha az ovulasyon sağlanmıştır. 2. Basamak tedavide oligomenoreli kadınlarda amenoreli kadınlara göre gebe kalma ve canlı doğum yapma oranı azalmıştır(49).

Menstrüel Siklus ve Hayat Kalitesi

PKOS’lu kadın hastalarda psikolojik durumu anlatan çeşitli çalışmalar vardır . Bu

çalışmalar PKOSlu olgularda akne hirsutizm ,düzensiz menstrual siklus ,amenore ,obezite ve subfertilite problemleri gibi semptomların psikolojik sorunların en önemli kaynağı olduğu ve bunların yaşam kalitesini negatif yönde etkilediğini göstermiştir (54). PKOS’lu olgularda fiziksel görünümdeki değişiklikler (özellikle obezite ve hirsutizm )yaşam kalitesini düşürür ve cinsel tatmini azaltır. Biyokimyasal ,endokrin,metabolik parametrelerin yanı sıra menstrual düzensizliklerin de rolleri daha az önemli

gözükmektedir(55). Hollanda’ da ülke çapında yapılmış kontrol kohort bir çalışmada amenoresi olan PKOS’lu kadınlarda öz güvende azalma, negatif fiziksel görünümden korkma ve erken sexarş izlenmiş. Bu sonuçlara göre tarihi Hollanda kontrol kohort çalışma ile karşılaştırıldığında daha genç kadında sexarşın erken olduğu , daha ileri yaştaki PKOS’lu hastada ise sexarş gecikmiş göründüğü ileri sürülmektedir (56).

Menstrüel Siklus ve Uzun Dönem Sağlık Riskleri

Klinik parametreler ovulasyon problemleri ve hirsutizm PKOS’u tanımlama için anahtar rol oynasa da metabolik sorunları gösteren klinik bulguların derecesi ile korelasyon yetersizliği mevcuttur.Bu şaşırtıcıdır çünkü oligoovulasyon /anovulasyon gibi kaba

parametreler siklus düzensizliğinin derecesini objektif ve tekrarlanabilir şekilde gösteren kolayca ulaşılabilir parametrelerdir (47). Gerçekten oligomenoreik ve amenoreik

kadınlarda yapılan bazı çalışmalar belirgin bir şekilde yükselmiş insülin direnci

göstermişti, bunlar obez kadınlardır ve karbonhidrat metabolizması daha da bozulmulştur.

Dahası amenoreik hastaların metabolik profili daha kötüdür(47). Düzensiz menstruasyon ve hirsutizm kombinasyonu , metabolik sendrom düşünüldüğünde onun kadar kötü bir sonuç oluşturur ve her iki faktör PKOSla ilişkili metabolik ve kardiovaskuler risk faktörlerini tespit etmede yardımcı olabilmektedir (57,58).

Dahası obez ve aşırı kilolu kontrol grubunda da endokrin ve metabolik profildeki değişiklikler rapor edildi. PKOSla ilişkili oligomenore veya amenore ve hirsutizm

semptomların varlığında bu değişiklikler daha da arttı (46). Hollanda da yapılan PKOS’lu hastaları içeren büyük kohort çalışmasında yaşlanan PKOS’lu kadınlarda menstrual siklus

paterni ve folikül kohort büyüklüğünden ziyade, obezite hiperinsülinemi ,dislipidemi ve hipertansiyonu belirler (59).

Uzun süre karşılanmamış östrojene maruz kalmaya bağlı endometrium cancer ve PKOS ilişkisi son yıllarda tespit edildi(60). PKOS’lu kadınlar da menstrual sikluslar arası endometrial kalınlık ve hiperplazi ile iyi kolerasyon gösterir(61). Aynı yaş kontrol grubu ile karşılaştırıldığında PKOSlu kadınlarda proliferatif endometrium belirgin olarak daha sık izlendi.

KONTRASEPSİYON

Kombine OKS gebelik istemeyen PKOSlu hastaların kronik tedavisi için temel ilaçtır(62).

PKOS’lu üreme çağındaki kadınlarda birden çok amaç hedeflenerek

kullanılır.Hiperandrojenik cilt bulgularını iyileştirir, düzenli menstrual sikluslar oluşturur ve böylece endometrial kanser riskini azaltır, güvenli ve etkili bir kontrasepsiyon sağlar, Oral kontraseptifler LH salınımını azaltır, bu sayede over kaynaklı androjen üretiminde azalmaya yol açar. Östrojenik kısım SHBG seviyesini yükseltir, bu da serbest T seviyesinin düşüşü ile sonuçlanır. Hap içindeki progestin 5 - alfa reduktaz ve androjen reseptorü ile yarışır böylece androjen etkisini antogonize eder. Ayrıca OKS’ler mekanizması henüz net bilinmeyen şekilde muhtemelen ACTH seviyelerini düşürerek adrenal androjen üretimini azaltır.

Hemen hemen bütün OKS’ler östrojen fraksiyonunda etinil östradiol içerir fakat androjenik potensiyeline göre progestinler değişiklik gösterir. Noretindron, norgestrel ve levonorgestrel andojenik etkisi ile bilinirken desogestrel, norgestimate , ve gestoden daha az androjeniktir. Antiandrojenik aktivitesi olan progestin içeren haplar çeşitli düzeyde androjenik etkisi olan progestin içeren 2. ve 3. Kuşak OKS’lere göre PKOS için daha uygun bir tedavi seçeneğidir. Antiandrojenik progestin içeren OKS arasında PKOS’lu olgularda etinil östradiol ve siproteron asetat kombinasyonun kullanıldığı birçok çalışma vardır, ama etinil östradiol ile drospirenon ve klormadion asetat kombinasyonunun kullanıldığı bir kaç çalışma vardır. PKOS’lu hastalarda etinil östradiol ve dienogest kombinasyonunun kullanıldığı çalışma ise hala yapılmamıştır.

Tüm bunları ele alırsak OKS uzun dönem PKOS tedavisi için etkili bir ajandır. Fakat ilaçların uzun dönem kardiovaskuler hastalıklara ve glukoz intolaransına etkisi açısından güvenirliği konusunda endişeler mevcut bulunmaktadır.

OKS KULLANIMI VE PKOS’LU HASTALARDA KARDİOVASKULAR HASTALIKLAR

Sağlıklı bir kadında düşük doz OKS kullanımı , bıraktığında bu mevcut risk devam etmediği halde, KVH riskini artırabilir (63,64). KVH riski yaşın ilerlemesi ,sigara ve

hipertansiyon ile ilişkilidir (63). Buna göre sigara içmeyen genç hastalarda OKS kullanımı